17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于留體激素藥物中間體的制備工藝技術(shù)，具體涉及到一種前列腺肥大治療藥物非那甾胺中間體17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非那留胺是目前治療老年男性前列腺肥大與前列腺增生的一線臨床用藥，同時也用于治療早期前列腺癌。由于非那留胺能選擇性抑制人體內(nèi)5α -還原酶的活性，從而阻斷體內(nèi)的睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，使增生的前列腺因得不到雙氫睪酮而萎縮，因此此藥副作用小，療效確切，市場潛力巨大。非那留胺的生產(chǎn)是以中間體17 β-雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸為原料，經(jīng)開環(huán)、閉環(huán)、加氫、酰胺化、脫氫五步反應制得。
17 β -雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經(jīng)保護，氧化，裂解，消除，獲得關(guān)鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮(簡稱雙烯)為原料，經(jīng)催化加氫、溴仿反應、水解、奧氏氧化四步反應制得，其合成路線見附圖1。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯加氫、溴仿反應等工藝，產(chǎn)生廢水較多，不易處理，易污染環(huán)境；生產(chǎn)中采用的奧氏氧化工藝，需用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大；采用活性鎳或鈀碳催化加氫，存在安全隱患。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物因人工、化肥等種植成本日益上升，導致皂素、雙烯的生產(chǎn)成本成倍增長，致使17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的生產(chǎn)成本與市場價格大幅增長，業(yè)已對全球非那甾胺藥物市場產(chǎn)生了重大影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是避免上述傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝廢水多，能耗高，不易處理，易污染環(huán)境、有安全隱患、生產(chǎn)成本高等諸多不足，提供一種新的17β-雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸的制備方法，大幅降低生產(chǎn)成本，減少水耗、能耗，使生產(chǎn)過程安全環(huán)保。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案是:17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制備方法，以4_雄烯二酮(即4AD)為原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再經(jīng)還原與酸水解，氧化得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，具體操作步驟是:
1)合成醚化物，將4-雄烯二酮與原甲酸三乙酯在低碳醇有機溶劑中，酸催化反應得醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5- 二烯-17-酮；
2)合成硝基物，將上述所得醚化物在有機溶劑中與硝基甲烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-雄留-3，5，17 (20)-三烯；
3)還原與酸水解，將上述所得硝基物在低碳醇有機溶劑中，用鋅粉還原，再酸水解得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛；
4)氧化，將17β -雄留-4-烯-3-酮-17-甲醛在有機溶劑中，用雙氧水氧化得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸；
上述有機溶劑包括:乙醇、硝基甲烷、甲苯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、叔丁醇； 上述酸催化劑包括:鹽酸、甲苯磺酸、乙二胺、硫酸、磷酸、醋酸、草酸。
[0005]第一步、合成醚化物，是將4AD在有機溶劑中與原甲酸三乙酯在酸催化下，于20?50°C攪拌反應12?16小時，反應完后，加入0.02g弱堿中至pH 7?7.5，加入3ml吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，冷卻，攪拌結(jié)晶2?3小時，抽濾，乙醇洗滌，洗液和濾液合并；濾餅70°C以下烘干，得醚化物3-乙氧基-雄留-3，5 二烯-17-酮，其HPLC含量98.5?99.5%，重量收率100?102% ；
上述有機溶劑包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，優(yōu)選乙醇，安全環(huán)保，方便回收；所用的酸催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸，或醋酸、對甲苯磺酸、草酸，優(yōu)選對甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱堿為碳酸鈉或吡啶，反應溫度20?50°C，優(yōu)選20?30°C ;反應物的重量配比是，4AD:原甲酸三乙酯:酸=1:0.5?1.0: 0.01?0.05，優(yōu)選1:0.8:0.02 ;反應物與溶劑間的配比是:4AD:有機溶劑=lg::6?8ml，優(yōu)選lg::6?8ml。
[0006]第二步、合成硝基物，將上述醚化物溶解于有機溶劑中，加入硝基甲烷，在二乙胺類堿催化下，升溫至60?100°C反應6?8小時，反應完后，回收有機溶劑，然后以酒精、活性炭脫色重結(jié)晶，得硝基物3乙氧基-20-硝基-孕留3，5，17 (20)-三烯，HPLC含量99.0%以上，重量收率100?105% ；
上述有機溶劑，包括甲苯、苯、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)，硝基甲烷，優(yōu)選硝基甲烷；堿催化劑包括乙二胺及各種N-取代的乙二胺，優(yōu)選乙二胺；反應溫度為80?90°C;反應物間的重量配比是:醚化物:硝基甲烷:堿=1:0.5?0.8: 0.05?0.15，優(yōu)選1:0.6:0.1 ;反應物與溶劑間的配比是:醚化物:有機溶劑=lg:4?8ml，優(yōu)選是lg:6ml。
[0007]第三步、還原與水解，將上述硝化物溶入有機溶劑中，加入鋅粉，攪拌，保溫于60?80°C下慢慢滴加酸，反應3?6小時，反應完后，回收有機溶劑，降溫水析，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛。HPLC 含量 96.0-98.5，重量收率 75.5-78.5% ；
上述有機溶劑，包括C4以下一元脂肪酸(甲酸、醋酸)，C4以下低碳醇(甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇)，優(yōu)選醋酸或乙醇；所述酸包括鹽酸、硫酸、磷酸，醋酸、三氟乙酸、草酸，優(yōu)選鹽酸；反應溫度60?80°C，優(yōu)選60?65°C ;反應物間的重量配比是，硝基物:鋅:酸=1:
0.5?1.0:0.6?1.2，優(yōu)選1:0.6:0.8 ;反應物與溶劑間的配比是，硝基物:有機溶劑=lg:4~6ml，優(yōu)選是 lg:5ml。
第四步、氧化反應，是將上述17 β -雄留-4-烯-3-酮-17-甲醛溶入有機溶劑中，加入雙氧水與少量酸催化劑，攪拌，保溫于10?40°C下反應3?6小時，反應完后，回收有機溶劑，降溫水析，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品，粗品經(jīng)C4以下低碳醇重結(jié)晶，得17 β-雄留-4-烯-3-酮-17-甲酸。熔點244-246°C，HPLC含量99.0%以上，本步重量收率90-92%，四步重量總收率70-72% ；
上述有機溶劑，包括甲苯、氯仿、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲亞砜、乙酸乙酯、C4以下低碳醇(甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇)；優(yōu)選甲苯、甲醇、乙酸乙酯；所述酸催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸，醋酸、三氟乙酸、草酸，優(yōu)選鹽酸；反應溫度10?40°C，優(yōu)選25?30°C;反應物間的重量配比是:甲醛物:雙氧水:酸=1:0.2?0.5:0.005?0.01，優(yōu)選1:0.35:0.008 ;反應物與溶劑間的配比是，甲醛物:有機溶劑=lg:4~6ml，優(yōu)選lg:5ml ;
粗品重結(jié)晶所用溶劑為C4以下低碳醇，優(yōu)選甲醇，既經(jīng)濟，又效果好。重結(jié)晶的物料配比是，粗品:溶劑=1:4—8,最好是1:5。
[0008]本發(fā)明的有益效果是:以4AD為原料制備17β-雄甾_4_烯_3_酮_17_羧酸，相對以薯蕷皂素作原料的傳統(tǒng)方法，原料來源廣泛，工藝經(jīng)濟環(huán)保，減少水耗、能耗，生產(chǎn)成本大幅下降。本發(fā)明方法與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法相比，工藝條件溫和，工藝操作簡便，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好。以目前原材料價格計算，原料成本降低30-40%;工藝中使用的溶劑，可回收循環(huán)套用，既經(jīng)濟，又環(huán)保，十分利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0009]圖1是傳統(tǒng)生產(chǎn)17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工藝路線圖；
圖2是本發(fā)明生產(chǎn)17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工藝路線圖。
【具體實施方式】
[0010]為了更詳細地說明本發(fā)明的要點與精神，下面舉三個實施例予以說明:
實施例一
Α、醚化物的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g對甲苯磺酸，保溫于20?25°C攪拌反應12?16小時，TLC檢測反應終點，反應完后，加入3ml吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然后將體系冷卻到-5?0°C，攪拌結(jié)晶2?3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70°C以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%ο
[0011]Β、硝基物的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基甲烷、5ml乙二胺，保溫于85-90°C攪拌反應6?8小時，TLC檢測反應終點，反應完后，減壓濃縮，回收硝基甲烷套用。在上述殘夜中加入800ml酒精，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流脫色1?1.5小時，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85%酒精，然后加入500ml純凈水，繼續(xù)蒸出約150ml含乙醇50-60%的溶劑，再將體系降溫至5?10°C，攪拌析晶2?3小時，過濾，濾餅用少量50%的乙醇溶液洗滌，70°C以下烘干，得硝基物104.6g，HPLC含量99.2%，重量總收率104.6%。
[0012]C、170-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常溫攪拌下加入60g鋅粉，慢慢升溫至60?65°C，滴加30%鹽酸溶液240ml，約1.5?2小時滴完，滴完后，保溫反應4?5小時，反應完后，減壓蒸餾，回收約90?95%的乙醇，然后加入600 ml自來水，降溫至10?15°C，攪拌析晶2-3小時，過濾，水洗至中性，濾餅70V以下烘干，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛 78.5g0 HPLC 含量 97.5%，收率 78.5%。
[0013]?、17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g上述甲醛物、500ml甲醇，常溫攪拌下加入35g雙氧水，0.8g鹽酸，保溫反應4?5小時，反應完后，減壓蒸饋，回收約90-95%的甲醇，然后加入600 ml自來水，降溫至10?15°C，攪拌析晶2?3小時，過濾，水洗至中性，濾餅70°C以下烘干，得17β_雄留-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品。將上述粗品溶入600ml甲醇中，升溫回流2-3小時，常壓濃縮回收約70%的甲醇，然后降溫至-5?0°C，冷凍析晶2?3小時，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，70°C以下烘干，得17 β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸91.5g，熔點244.5?245.5°C，HPLC含量99.5%，收率91.5%。母液回收溶劑和粗品套用。
[0014]實施例二 A、醚化物的制備
在一個1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、600ml 二氯甲烷、80ml原甲酸三乙酯、2g對甲苯磺酸，保溫于20?25°C攪拌反應12?16小時，TLC檢測反應終點，反應完后，加入3ml吡啶，攪拌20?25分鐘中和酸，減壓濃縮，回收二氯甲烷，降溫，加入100ml乙醇，然后將體系冷卻到_5?0°C，攪拌結(jié)晶2?3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70°C以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.