一種瑞戈非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑瑞戈非尼的合成方法， 更具體地說(shuō)涉及通過(guò)引入4-(3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)、4-(3_氟-4-硝 基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6)和4- (3-氟-4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺（7)作為中間體的瑞戈非尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（reg〇rafenib，l)是由拜耳公司研發(fā)，第一個(gè)被證實(shí)可用于治療轉(zhuǎn)移性 直腸癌（mCRC)的小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，2012年9月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA) 批準(zhǔn)上市，商品名為Stivarga。它能有效阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成、調(diào)控腫 瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。藥物結(jié)構(gòu)與索拉非尼僅有微小差異，但其對(duì)VEGFR-2、 TOGFR-β、FGFR-1和c-Kit的抑制作用更強(qiáng)，還能抑制Tie-2,具有更廣泛的抗血管生成作 用。目前已完成了瑞戈非尼針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸間質(zhì)瘤兩項(xiàng)大型隨機(jī)國(guó)際性多中心 III期臨床試驗(yàn)，其單藥或與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合治療其他惡性腫瘤的臨床研究目前正在積極 開(kāi)展中。結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 目前，有關(guān)瑞戈非尼制備方法的參考文獻(xiàn)包括：專利W02005009961、 TO2008089388、W02011130728、W02012012404。這些文獻(xiàn)中提供的瑞戈非尼的制備方法，是 以吡啶-2-甲酸為起始原料，經(jīng)氯代、氨解、成醚和加成反應(yīng)制得瑞戈非尼。
[0005]
[0006] 在氨解反應(yīng)中，這些文獻(xiàn)通過(guò)以下步驟制備中間體4的鹽酸鹽：將中間體4的棕色 油狀物溶于有機(jī)溶劑，后通過(guò)滴加濃鹽酸成鹽。該方法收率低，且化合物性狀不佳，因此，本 發(fā)明對(duì)中間體4的成鹽方法進(jìn)行了改進(jìn)。
[0007] 在該路線成醚反應(yīng)中，按照上述文獻(xiàn)具體報(bào)道的方法，雖然反應(yīng)只有一步，但反應(yīng) 需要在氮?dú)鈬?yán)格保護(hù)和以DMA做溶劑下進(jìn)行，副反應(yīng)很多，極易產(chǎn)生與氨基對(duì)接和酚被氧 化的副產(chǎn)物，后處理繁雜，產(chǎn)物純化較難，需要柱色譜分離提純，收率不高，不適用于工業(yè)化 生產(chǎn)。鑒于此，本發(fā)明設(shè)計(jì)了新的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是針對(duì)以上存在的問(wèn)題與不足，提供一種制備瑞戈非尼的有效方 法，通過(guò)引入新化合物5和6作為中間體，提供一種反應(yīng)條件更溫和、后處理更簡(jiǎn)單、反應(yīng)收 率和純度更高、成本更低和方法更合理的瑞戈非尼的制備方法。
[0009] 由于化合物4-(3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)和4-(3-氟-4-氨基 苯氧基）-N_甲基吡啶-2-甲酰胺（6)是首次合成并用于瑞戈非尼的制備，因此，本發(fā)明包 括化合物5和6的合成及其在制備瑞戈非尼中的應(yīng)用。
[0010]
[0011] 本發(fā)明的合成路線是：
[0012]
[0013] 本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：
[0014] 1)氯代反應(yīng)：將吡啶-2-甲酸（2)及NaBr加入氯苯中，攪拌下緩慢滴加二氯亞 砜，升溫至85~130°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冷至室溫，減壓濃縮，得含有少量固體的黃色油狀物 (3)，后向其加入甲苯，直接用于下步反應(yīng)。
[0015] 2)氨解反應(yīng)：將甲胺水溶液冷至-10~0°C，攪拌下緩慢加入3的甲苯溶液，控 制溫度不高于50°C，加畢，室溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，分出水層用甲苯萃取，減壓濃縮有機(jī)相，向 其中加入氯化氫的有機(jī)溶劑溶液，抽濾，將濾餅溶于水，用堿水調(diào)pH至中性，抽濾，干燥，得 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4)。
[0016] 其中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙醚、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙 醇或甲醇中的一種或幾種。
[0017] 優(yōu)選有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
[0018] 其中，在氨解反應(yīng)中，所述堿水為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的水溶液或氨水。
[0019] 優(yōu)選堿水為氫氧化鈉水溶液。
[0020] 3)成醚反應(yīng)：將3-氟苯酚和堿加入有機(jī)溶劑中，攪拌30min，后加入4-氯-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺（4)，升溫至70~180°C反應(yīng)，制得4- (3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺（5)。
[0021] 其中，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、01^、0嫩、01^0、匪?、苯、甲苯和氯苯中的一種或一 種以上的混合溶劑。
[0022] 優(yōu)選有機(jī)溶劑為DMF。
[0023] 其中，所述堿選自氫鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸銫、甲醇鈉、甲醇鉀或乙醇鈉中的一種。
[0024] 優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。
[0025] 4)硝化反應(yīng)：將中間體5溶于濃硫酸中，后緩慢滴入濃硝酸-濃硫酸的混酸，控制 溫度低于50°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將其倒入水中，有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽 水洗、干燥、抽濾、減壓濃縮，得黃色油狀物(6)，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
[0026] 其中，所述濃硝酸-濃硫酸混酸的體積比為1:10~10:1，優(yōu)選體積比為1:3 ;所述 溫度低于50°C，優(yōu)選溫度為-10~0°C。
[0027] 其中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯苯、乙醚、氯仿、四氯化 碳和環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合溶劑。
[0028] 優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚中的一種或一種以上的混合溶劑。
[0029] 5)還原反應(yīng)：將鐵粉、氯化銨、濃鹽酸加入有機(jī)溶劑-水的混合溶劑中，加熱回流 30min，后滴入上步反應(yīng)油狀物，反應(yīng)完畢，趁熱抽濾，減壓濃縮濾液，加有機(jī)溶劑溶解殘余 物，酸水洗滌，水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，干燥、抽濾、蒸干，得4- (3-氟-4-氨基苯 氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（7)。
[0030] 其中，所述混合溶劑體系有乙醇-水、甲醇-水、四氫呋喃-水、丙酮-水、甲 苯-水，所述體積比為1:5~5:1。
[0031] 優(yōu)選的混合溶劑是乙醇-水，優(yōu)選體積比為4:3。
[0032] 其中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯苯、乙醚、氯仿、四氯化 碳和環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合溶劑。
[0033] 優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚中的一種或一種以上的混合溶劑。
[0034] 其中，所選酸水為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、醋酸、硫酸銨或氯化銨中的一種或 一種以上的混合溶劑；酸水pH 2~6。優(yōu)選酸水為10%的鹽酸。
[0035] 6)羰基化反應(yīng)：將固體光氣溶于有機(jī)溶劑，冷至-10~0°C，分批加入4-氯-3-三 氟甲基苯胺（9)，回流反應(yīng)lh，減壓蒸餾，收集120°C /0.1 MPa的餾分4-氯-3-三氟甲基苯 異氰酸酯（8)。
[0036] 7)加成反應(yīng)：將中間體7與4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯⑶溶于有機(jī)溶劑，室 溫反應(yīng)30min，抽濾，洗滌濾餅，干燥，得目標(biāo)化合物4- (4- (3- (4-氯-3-三氟甲基苯基）脲 基）-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（1);
[0037] 本發(fā)明通過(guò)引入中間體5和6制備瑞戈非尼，顯著減少了副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品純度 和收率，達(dá)到了降低生產(chǎn)成本和縮短反應(yīng)周期的目的，尤其簡(jiǎn)化了后處理，這在工業(yè)化生產(chǎn) 中很重要。
[0038] 在上述內(nèi)容的基礎(chǔ)上，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明 上述基本技術(shù)思想前提下，還可以作出多種形式的修改、替換或變更。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 通過(guò)以下【具體實(shí)施方式】的描述，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)于 本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的方法描述； 凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0040] 1、4_氯-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽（3)的合成
[0041]
[0042] 將 30.0g(244mmol)吡啶-2-甲酸（2)及 4.0g(39mmol)NaBr 加入 40mL 氯苯中，攪 拌下緩慢滴加70mL二氯亞砜，加畢，升溫至85°C，反應(yīng)23h。冷至室溫，減壓濃縮，得含有少 量固體的黃色油狀物。后向其加入120mL甲苯，直接用于下步反應(yīng)。
[0043] 2、4_氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4)的合成
[0044]
[0045] 將97mL 40% (826mmol)甲胺水浴液加入75mL水中，冷全(TC，攪拌下緩慢加入上 述3的甲苯溶液，控制反應(yīng)溫度低于50°C，加畢，室溫反應(yīng)7h，分出水層用甲苯萃取，合并 有機(jī)相，減壓濃縮，向殘余物加入150mL氯化氫的二氧六環(huán)溶液，室溫?cái)嚢鑜h，抽濾。將濾餅 溶于150mL水中，用20% NaOH水溶液調(diào)pH至中性，抽濾，干燥，得黃色粉末（4)。兩步反應(yīng) 總收率88. 3%，純度99. 5% (文獻(xiàn)值：兩步反應(yīng)總收率67%，純度約96%)。MS m/z :171. 1，172. 1，173. 1 [M+H]+，193. 1 [M+Na] +·蟲(chóng) NMR (400MHz，DMS0-d6) δ : 8· 87 (s，1H)，8· 63 (d，J = 5. 3Hz, 1H), 8. 03 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 77 (dd, J = 2. 1, 5. 3Hz, 1H), 2. 84 (d, J = 4. 8Hz, 3H).
[0046] 3、4_ (3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)的合成
[0047]
[0048] 將 8. 5g(76mmol)3-氟苯酚和 7. 8g(141mmol)氫氧化鉀加入 100mL DMF 中，室 溫?cái)嚢?0min，后加入10. 0g(59mmol)中間體4,升溫至100°C反應(yīng)。反應(yīng)完畢，冷卻至 室溫，將其傾入800mL水中，攪拌析晶，抽濾，干燥，得類白色晶體（5)。收率81. 3 %， 純度 99.2 %，mp 197 ~198 t\MS 111/^:247.20^+10+,269.00^+^^,285.00^+1(^1 HMffi(600MHz，DMS0)S:8.7