一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種 3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，隨著人們生活水平的日益提高，工業(yè)現(xiàn)代化進(jìn)程加速，化學(xué)品在食 品、化妝品和材料等領(lǐng)域的廣泛使用，以及環(huán)境污染的加劇，胃癌、肺癌、白血病和乳腺 癌等惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前，臨床中使用的抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰 胺（Cyclophosphamide)、順鉬（Cisplatin)、去氧氟尿苷（Doxifluridine)和甲氨蝶呤 (methotrexate)等都存在毒性大和缺乏廣譜抗腫瘤作用等缺點(diǎn)。
[0003] 近年來(lái)，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物的研發(fā)和焦點(diǎn)正 從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。如 作用于表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶（tyrosine kinase)的藥物伊馬替尼（Imatinib)、吉非替 尼（Gefitinib)、厄洛替尼（Erlotinib)和蘇拉替尼（Sorafenib)等。但上述藥物仍然存在 抗瘤譜窄，毒性大、有效率低等缺點(diǎn)，因此，研究開(kāi)發(fā)廣譜低毒的抗腫瘤藥物已滿(mǎn)足臨床需 求具有重要的意義。
[0004] 抗腫瘤藥吉莫斯特（Gimeracil)化學(xué)名5-氯-4-羥基-2(1H)_ P比啶酮，為二氫 嘧啶脫氫酶抑制劑，是抗胃癌藥cefeC〇ne(Sl)的3種組分（呋氟脲嘧啶、吉莫斯特和氧 嗪酸）之一，在治療胃癌等腫瘤等方面發(fā)揮著重要的作用。（孫瑤，馮保同，張士義，付 永興，王瑩.替吉奧膠囊對(duì)食管癌適形放療增敏作用的臨床床觀察，中華腫瘤防治雜 志，2012, 19 (18): 1410-1412;樊衛(wèi)飛，王峻，孟麗娟，劉福銀，蒲驍麟，楊民.替吉奧聯(lián) 合奧沙利鉑對(duì)比替吉奧聯(lián)合順鉑方案一線治療老年晚期胃癌的臨床研究，臨床腫瘤學(xué)雜 志，2103, 18(1) :50-53)。其中，吉莫斯特結(jié)構(gòu)中含有4-羥基-2-吡啶酮的結(jié)構(gòu)。
[0005]
[0006] 近年來(lái)，關(guān)于4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物的抗腫瘤活性研究一直為研究熱點(diǎn)。 2000年Cocco等報(bào)道了 4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物對(duì)直腸結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌和腎 癌等60種細(xì)胞株顯示抑制活性，具有抗腫瘤作用（Cocco，M.T. ;Congiu，C. ;0nnis，V.. Synthesis and antitumour activity of 4-hydroxy-2-pyridone derivatives,Eur. J. Med. Chem.，2000, 35 (5) : 545-552) 2008 年 Obika 等報(bào)道了 4-羥基-2-吡啶酮核苷類(lèi)化 合物顯亦抗腫瘤活性（Robins，Morris J. ;Yang，Hong ;Miranda，Karl ;Peterson，Matt A.; De Clercq, Erik ；Balzarini, Jan. Synthesis and Biological Evaluation of 3,3_Difl uoropyridine-2,4(1H，3H)-dione and 3_Deaza_3-fluorouracil Base and Nucleoside Derivatives, J. Med. Chem. , 2009, 52 (9) : 3018-3027. Obika, Satoshi ；Inohara, Hiroyasu ； Hari,Yoshiyuki ；Imanishi,Takeshi.Recognition of T ?A interruption by 2'，4'-BNAs bearing heteroaromatic nucleobases through parallel motif triplex formation，Bioorg. Med. Chem，2008, 16 (6) : 2945-2954.)
[0007] 2004年Fuerstner等也相繼報(bào)道4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)天然生物堿具有顯著 的抗月中瘤}舌 f生? （Fuerstner，Alois ;Feyen，F(xiàn)abian ;Prinz，Heino ;Waldmann，Herbert. Synthesis and evaluation of the antitumor agent TMC-69-6H and a focused library of analogs. Tetrahedron, 2004, 60(43):9543-9558. Ding, Feiqing ；Leow,Min Li ；Ma, Jimei William,Ronny ；Liao,Hongze ；Liu,Xue-ffei. Collective synthesis of 4-hydroxy-2-pyridone alkaloids and their antiproliferation activities. Chemistry-An Asian Journal,2014,9(9):2548-2554.)
[0008] 本發(fā)明合成了 3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物，體外對(duì)發(fā)現(xiàn)對(duì)人宮頸癌HeLa 細(xì)胞和肝癌SMMC7721等具有抑制作用，顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物及 其制備和應(yīng)用，本發(fā)明制備的化合物具有較好的抗腫瘤活性，制備方法簡(jiǎn)單，可用于制備預(yù) 防或治療腫瘤等疾病的藥物。
[0010] 本發(fā)明的一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
其中^為甲基或4-取代的苯甲基；R2為氫、氯或溴。所述4-位取 代的苯甲基中的取代基為氫、氯、溴、甲氧基或硝基。
[0012] 所述3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物具體為1-對(duì)甲氧基芐基-3-氰基-4-羥 基-2-吡啶酮。
[0013]本發(fā)明的一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物的制備方法，包括：
[0014] 將3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮類(lèi)化合物、堿溶于溶劑中，于90~100°C攪拌反 應(yīng)1~48h，反應(yīng)結(jié)束后加入水，滴加酸至pH為4~5,攪拌5~20min，分離提純，即得3-氰 基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物。
[0015] 所述堿為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺（DABC0)中的一種或幾種。
[0016] 所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基膦酰胺中的一種或幾 種。
[0017] 所述3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮類(lèi)化合物與堿的摩爾比為1:1~5。
[0018] 所述分離提純?yōu)椋河盟嵴{(diào)pH至3-4、析出白色固體，抽濾、水洗，用乙醇重結(jié)晶。
[0019] 所述酸調(diào)pH至4~5中酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸；其中無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、磷酸中的 一種；有機(jī)酸為甲酸或乙酸。
[0020] 本發(fā)明的一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物的應(yīng)用，所述化合物在制備預(yù) 防或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0021 ] 本發(fā)明的一種3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物的應(yīng)用，所述化合物在制備預(yù) 防和治療宮頸癌和肝癌的藥物中的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明得到的化合物3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物研究發(fā)現(xiàn)，該化合物在 體外對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞和肝癌SMMC7721細(xì)胞等具有抗腫瘤活性。
[0023] 化合物的主要合成路線如下：化合物3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮（1)與碘甲烷 進(jìn)行甲基化、溴代而后在DABC0作用下生成化合物N-甲基-3-氰基-4-羥基-5-溴-2-吡 啶酮（4)，或者3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮（1)與對(duì)位取代的溴芐反應(yīng)生成化合物（6)， 最后在DABC0作用下生成化合物N-4-取代芐基-3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮（6)，總收率 達(dá)40%以上。
[0026] 有益效果
[0027] (1)本發(fā)明的化合物的制備方法簡(jiǎn)單，收率高，可規(guī)?；a(chǎn)；
[0028] (2)本發(fā)明制備的3-氰基-4-羥基-2-吡啶酮類(lèi)化合物可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療 腫瘤藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定 的范圍。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 5-溴-3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮的制備
[0032]
[0033] 在25mL圓底燒瓶中依次加入3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮0. 30g(2. Ommol)， 0. 39g(2. 2mmol)N-溴代丁二酰亞胺（NBS)，42yL三氟乙酸和5mL乙腈，在常溫下攪拌6 小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完成后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶劑旋干，加入10mL水，攪拌，過(guò)濾，將 濾餅烘干，得白色固體〇. 36g，產(chǎn)率為79. 3%。直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，m.p. :212~214°C. IR(KBr) v cm1:3439, 2921，2855, 2221，1642, 1470, 1229,977,872,774 JHNMR(400MHz，DMS0 -d6) : S 4. 32 (s，3H，0CH3)，8. 04 (s，1H，Ar-H)，12. 42 (s，1H，Ar-H) ? 13C NMR(400MHz，DMS0-d6) :8 61. 28, 88. 83, 92. 87, 115. 30, 141. 55, 162. 12, 169. 18.
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮的制備
[0036]
[0037] 取3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶酮0? 40g(2. 7mmol)和30mL THF置于 100mL圓底燒瓶中，冰浴下分批加入0? 12g (3. Ommo