索拉非尼在制備藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及索拉非尼的一種新用途，具體涉及索拉非尼在抑制哺乳動物肝實質(zhì)細胞的細胞凋亡中的應(yīng)用，更具體涉及索拉非尼在抑制TGF-β介導(dǎo)的肝細胞凋亡中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供索拉非尼或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制哺乳動物肝實質(zhì)細胞的細胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】索拉非尼在制備藥物中的應(yīng)用
[0001]本申請是申請?zhí)?01010288646.6，申請日2010年9月20日，名為“索拉非尼在治療纖維化病中的應(yīng)用”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及索拉非尼(sorafenib)的一種新用途，具體涉及索拉非尼在治療TGF- β介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用，更具體涉及索拉非尼在治療纖維化病中的應(yīng)用，更具體涉及索拉非尼在治療肝纖維化或肺纖維化中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及索拉非尼在抑制哺乳動物肝實質(zhì)細胞的細胞凋亡中的應(yīng)用，更具體涉及索拉非尼在抑制TGF-β介導(dǎo)的肝細胞凋亡中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供索拉非尼或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制哺乳動物肝實質(zhì)細胞的細胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]中國是“肝病大國”，多種肝病的發(fā)病率一直居高不下。肝纖維化作為多種慢性肝病病理發(fā)生過程的重要特征(Friedman，2003)，一直是肝病研究和治療領(lǐng)域所關(guān)注的重要課題之一。肝纖維化是指肝細胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟內(nèi)細胞外基質(zhì)(特別是膠原)異常增加并堆積的病理過程。細胞外基質(zhì)的堆積構(gòu)成纖維疤痕，破壞肝臟的結(jié)構(gòu)，并發(fā)新生肝實質(zhì)細胞的結(jié)節(jié)，導(dǎo)致肝臟功能和新陳代謝被破壞，最終出現(xiàn)肝硬化和肝癌等(Gines等，2004)。肝纖維化成因復(fù)雜，TGF-β是目前已知最重要的一類促肝纖維化因子，具有活化肝星狀細胞，促進肝臟膠原基因表達，促進細胞外基質(zhì)合成等作用(Gressner等，2002)。TGF-β蛋白家族包括TGF-13 1、TGF-13 2和TGF-0 3等成員，它們具有相近的功能。其中TGF-β I是最重要的成員，它是一個含有112個氨氨基酸、分子量為25kD的糖蛋白，并且在物種間高度保守，例如人和大鼠、小鼠的TGF- β I序列有99 %以上相同。人TGF- β UTGF- β 2和TGF- β 3的基因分別定位于染色體19q3、lq41和14q24，均含有7個外顯子，其核苷酸序列高度同源，所編碼的前體分子C端者有9個保守的Cys，提示TGF-β 1、TGF-0 2和TGF-0 3基因可能來自一個共同的祖先基因。另外，TGF-β也是這三種蛋白的總稱。鑒于TGF-β I蛋白在TGF-β家族中的重要的代表性地位和TGF-β家族成員的高度同源性，許多研究者采用TGF-β I來研究TGF-β蛋白家族的特性，有些公司的產(chǎn)品說明書中甚至將TGF-β I蛋白直接寫作TGF-β (參見，例如，拜維申公司(Biovision)的萬維網(wǎng)站對 TGF-β I 的介紹，http://www.biovision, com/tgf-betal-human-recombinant-1765.html)。
[0004]細胞對于TGF-β刺激下所產(chǎn)生的反應(yīng)取決于細胞類型和刺激時所處的微環(huán)境。例如TGF-β能導(dǎo)致表皮細胞生長終止并誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，TGF-β也可以誘導(dǎo)細胞的上皮一間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。肝臟內(nèi)80%的細胞是肝實質(zhì)細胞，受到損傷和炎癥時，肝實質(zhì)細胞通過自分泌和旁分泌作用產(chǎn)生TGF-β。體內(nèi)體外實驗已經(jīng)證明TGF-β能刺激肝實質(zhì)細胞發(fā)生ΕΜΤ，進而形成活化的肌成纖維細胞，增加膠原等胞外基質(zhì)的合成，從而促進纖維化疾病發(fā)生(Zeisberg 等，2007 ;Henderson 和 Forbes, 2008)。[0005]盡管近年來在肝纖維化的治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了諸多進展，但是許多治療方案仍然無法獲得令人滿意的療效。在世界范圍，尤其是中國，肝纖維化的治療仍然是臨床上亟待解決的課題之一。因此，本領(lǐng)域非常需要一種改進的治療方案和/或藥物來治療肝纖維化。
[0006]目前，本領(lǐng)域中用于抑制TGF- β，從而抑制EMT和肝纖維化的治療選擇非常有限。因此，本發(fā)明人對目前已在臨床應(yīng)用的幾十種小分子藥物進行篩選。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)抗癌藥物索拉非尼能明顯抑制TGF-β信號，進而抑制TGF-β誘導(dǎo)的肝實質(zhì)細胞的EMT進程，從而治療肝纖維化。
[0007]索拉非尼是具有下式結(jié)構(gòu)的4[4-[[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.索拉非尼或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制哺乳動物肝實質(zhì)細胞的細胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細胞凋亡是由TGF-β介導(dǎo)的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述哺乳動物是小鼠。
4.如權(quán)利要求 1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝實質(zhì)細胞是小鼠AML12細胞。
【文檔編號】A61K31/44GK103977000SQ201410227984
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2010年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2010年9月20日
【發(fā)明者】丁小燕, 劉平, 陳躍磊, 劉成海, 徐沁, 孫明瑜, 楊科 申請人:中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院, 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院