一種醫(yī)藥中間體吡唑并吡啶化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種稠合雜環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種醫(yī)藥中間體吡唑 并吡啶化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物化學(xué)領(lǐng)域，吡咯并吡啶類化合物是一種重要的雜芳雙環(huán)化合物，其作為結(jié) 構(gòu)單元而常出現(xiàn)在各類藥物活性分子之中，例如：5HT3_拮抗劑、P38激酶抑制劑、多巴胺 D3/D4激動(dòng)劑等等。因此，研發(fā)吡咯并吡啶類化合物的高效合成方法成為廣大科研人員的研 究熱點(diǎn)。
[0003] 近幾年來(lái)，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種有關(guān)吡咯并吡啶類化合物的合成方法，例 如：
[0004] JamesJ.Mousseau等（"Synthesisof2-SubstitutedPyrazolo[1，5_a] pyridinesthroughCascadeDirectAlkenylation/-CyclizationReactions'，，Organic Letters, 2010, 12, 516-519)報(bào)道了一種2-取代的吡咯并[1，5-a]吡啶類化合物的合成方 法，其反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] DingShengtao等(^Copper-catalyzeddirectoxidativeannulationof N-iminopyridiniumylideswithterminalalkynesusing02asoxidant"，Chem. Commun.，2013, 49, 4250-4252)報(bào)道了一種在空氣氛圍下，N-氨基吡啶葉立德與端基炔類 化合物的脫氫環(huán)化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了吡唑并吡啶化合物的多種合成方法，盡管如此，現(xiàn)有 技術(shù)的各類方法卻存在些許的欠缺，如底物使用范圍不夠?qū)?、產(chǎn)物收率不夠高、反應(yīng)時(shí)間過 長(zhǎng)等等。
[0009] 為了改善這些問題，本發(fā)明提出了一種可用作醫(yī)藥中間體的吡唑并吡啶化合物的 合成方法，其通過多種試劑和助劑的組合而有效改善了物料的反應(yīng)性能，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的高 收率獲得，且開拓了新的反應(yīng)路徑，表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求吡唑并吡啶化合物的新型合成方法，本發(fā) 明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示吡唑并吡啶化合物 的合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機(jī)溶劑中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、 氮源化合物、催化劑和助劑，然后升溫至50-80°C并攪拌反應(yīng)5-8小時(shí)，經(jīng)后處理而得到所 述式（III)化合物，
[0012]
[0013] 其中，&-1?2各自獨(dú)立地選自H、CfC6烷基、C「(：6烷氧基、C「(：6烷硫基或鹵素。
[0014] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的c 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷硫基的含義是指具有上述含義的c 烷基與硫原子相連后得到的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氮源化合物為硝酸銨、硝酸鈰銨、氯化銨或硫酸 銨中的任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為二茂鐵、乙?；F、乙酰丙酮鐵 (Fe(acac)3)或環(huán)辛四稀三羰基鐵中的任意一種，最優(yōu)選為乙酰基二茂鐵。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為Et2SiH2 (二乙基硅烷）與三乙基氧鑰四 氟硼酸鹽的混合物，其中Et2SiIV^三乙基氧鑰四氟硼酸鹽的摩爾比為1:0. 4-0. 6,優(yōu)選為 1:0. 5〇
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為1:2的DMF(N，N-二甲基甲 酰胺）與聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。
[0021] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-2,例如可為 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與氮源化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 2,例如可為 1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9、1:2. 1 或 1:2. 2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 08-0. 14,例如可為 1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12 或 1:0. 14。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 18， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的Et2SiH2 (二乙基硅烷）與三乙基氧鑰四 氟硼酸鹽的總摩爾用量的比為1:0. 1-0. 18,例如可為1:0. 1、1:0. 14或1:0. 18。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，自然冷 卻至室溫，然后加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并 有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以等體積比 的乙酸乙酯與氯仿混合液為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料或試劑均可通過現(xiàn)有技術(shù)制備得到 和/或購(gòu)買使用。
[0028] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的吡唑并吡啶化合物的合成方 法，該方法通過采用合適氮源化合物、催化劑、助劑和有機(jī)溶劑組成的反應(yīng)體系，從而可以 高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和 工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0030] 實(shí)施例1
[0031]
[0032] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的DMF與PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、lOOmmol上式（II)化合物、150mmol氮源化合物硝酸鋪銨、8mmol催化劑乙?；F和10. 2mmol助劑（為6. 8mmol 3. 4mmol三乙基氧鑰四氟硼 酸鹽的混合物），然后升溫至50°C并攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0033] 反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，然后加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，充分振蕩，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，殘留物過300-400 目硅膠柱色譜，以等體積比的乙酸乙酯與氯仿混合液為洗脫液，從而得到上式（III)化合 物（t-Bu為叔丁基），產(chǎn)率為96. 3 %。
[0034] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.54(d,J= 7.0Hz,lH),8.41(d,J= 9. 0Hz, 1H) , 7. 78 (d,J= 8. 5Hz, 2H) , 7. 64 (t,J= 7. 5Hz, 2H) , 7. 53 (d,J= 8. 5Hz, 2H)，7. 15 (t,J= 7. 0Hz, 1H), 1. 38 (s, 9H)。
[0035] 實(shí)施例2
[0036]
[0037] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的DMF與PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、175mmol氮源化合物硝酸鋪銨、llmmol 催化劑乙?；F和15mmol助劑（為lOmmol￡1:25;1112與5mmol三乙基氧鐵四氟硼酸鹽 的混合物），然后升溫至70°C并攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0038] 反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，然后加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，充分振蕩，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，殘留物過300-400 目硅膠柱色譜，以等體積比的乙酸乙酯與氯仿混合液為洗脫液，從而得到上式（III)化合 物，產(chǎn)率為96. 6%。
[0039] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.56(d,J= 6.5Hz,lH),8.42(d,J= 9.0Hz, 1H), 7. 83 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 64(t,J=7. 5Hz, 1H), 7. 17(t,J=7. 0Hz, 1H), 7. 03(d J=8. 5Hz, 2H)，3. 88(s,3H)。
[0040] 實(shí)施例3 [0041 ]
[0042] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的DMF與PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、220mmol氮源化合物硝酸鋪銨、14mmol 催化劑乙酰基二茂鐵和