一種治療白血病的藥物達沙替尼化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療白血病的藥物達沙替尼化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 達沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑，用于成人慢性髓性白血?。–ML)，還可用于治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白 血病等疾病。其化學名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2_羥乙基）-1_哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于達沙替尼可以有多種不同的晶態(tài)，這些不同的晶態(tài)被成為同質(zhì)多晶，而化合 物的穩(wěn)定性會隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的達沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。
[0004] 對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學和物理特性，包括熔 點、化學穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達沙替尼溶解性差，所以其制劑生物利用度較低，藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達沙替尼的藥學價值，雖然各種晶型已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu) 異，性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的達沙替尼化合物晶體。因為獲得純度優(yōu)良、具有很確定晶 形且重現(xiàn)性極好的化合物是重要的，其結(jié)果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價值的特性，并且足 夠穩(wěn)定以使得它可以長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。
[0005] 本發(fā)明人從達沙替尼固體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種達沙替尼晶體化合物，經(jīng)過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體水溶性好，不易吸濕，水分 及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來了方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種達沙替尼化合物。
[0007] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了達沙替尼化合物的制備方法。
[0008] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種治療白血病的藥物達沙替尼化合物，所述的達沙替尼化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 藥物多晶型現(xiàn)象是現(xiàn)在藥物研究中普遍存在的問題。藥物的多晶型現(xiàn)象會影響其 理化性質(zhì)，進而可能影響到藥物的臨床療效?，F(xiàn)有技術(shù)中的達沙替尼溶解性差，所以其制劑 生物利用度較低。本發(fā)明人通過大量的試驗得到了一種水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì)含 量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來方便的達沙替尼化合物。
[0010] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種達沙替尼化合物的制備方法，該方法包括如下步驟： 將達沙替尼溶解于二甲亞砜、2-甲基吡啶的混合溶劑中；先以35-40ml/min的速度加 入丙酮、四氯化碳與石油醚的混合溶劑A，邊加邊攪拌，控制溫度45-50°C，養(yǎng)晶2-3小時；然 后再以45-50ml/min的速度加入丙酮與乙醇的混合溶劑B，養(yǎng)晶1-2小時后，降溫，然后保持 攪拌速度50-60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時；過濾，干燥得到達沙替尼晶體化合物。
[0011] 作為優(yōu)選，所述二甲亞砜、2-甲基吡啶的混合溶劑的體積為達沙替尼重量的6-7 倍，二甲亞砜與2-甲基吡啶的體積比為5:3. 5,溫度為45-50°C。
[0012] 作為優(yōu)選，所述先以35-40ml/min的速度加入丙酮、四氯化碳與石油醚的混合溶 劑A的體積總量為達沙替尼重量的8-9倍，丙酮、四氯化碳與石油醚的體積比為4:2:1。
[0013] 作為優(yōu)選，所述再以45-50ml/min的速度加入丙酮與乙醇的混合溶劑B的體積總 量為達沙替尼重量的5-7倍，丙酮與乙醇的體積比為1:1。
[0014] 作為優(yōu)選，所述降溫為以15-20°C/小時的速度降溫至-5-0°C。
[0015] 作為優(yōu)選，所述干燥為45-50°C、減壓干燥。
[0016] 本發(fā)明人在對其進行了大量的研究后，得到了上述制備方法，制備出了一種不同 于現(xiàn)有技術(shù)的達沙替尼晶體化合物，經(jīng)過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體水溶性好，不易吸 濕，水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來了方便。
【附圖說明】
[0017] 圖1為實施例1制備的達沙替尼化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末 衍射圖。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0019] 實施例1:達沙替尼化合物的制備 將達沙替尼溶解于45°C體積為達沙替尼重量的6倍的二甲亞砜、2-甲基吡啶的混合溶 劑中，二甲亞砜與2-甲基吡啶的體積比為5:3. 5 ;先以35ml/min的速度加入體積總量為達 沙替尼重量的8倍的丙酮、四氯化碳與石油醚的混合溶劑A，丙酮、四氯化碳與石油醚的體 積比為4:2: 1，邊加邊攪拌，控制溫度45°C，養(yǎng)晶2小時；然后再以45ml/min的速度加入體 積總量為達沙替尼重量的5倍的丙酮與乙醇的混合溶劑B，丙酮與乙醇的體積比為1:1，養(yǎng) 晶1小時后，以15°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度50轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、 養(yǎng)晶2小時；過濾，45°C、減壓干燥得到達沙替尼晶體化合物。
[0020] 對所制備的達沙替尼化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如 圖1所示。
[0021] 實施例2:達沙替尼化合物的制備 將達沙替尼溶解于47. 5°C體積為達沙替尼重量的6. 5倍的二甲亞砜、2-甲基吡啶的混 合溶劑中，二甲亞砜與2-甲基吡啶的體積比為5:3. 5 ;先以37. 5ml/min的速度加入體積總 量為達沙替尼重量的8. 5倍的丙酮、四氯化碳與石油醚的混合溶劑A，丙酮、四氯化碳與石 油醚的體積比為4:2:1，邊加邊攪拌，控制溫度47. 5°C，養(yǎng)晶2. 5小時；然后再以47. 5ml/ min的速度加入體積總量為達沙替尼重量的6倍的丙酮與乙醇的混合溶劑B，丙酮與乙醇的 體積比為1: 1，養(yǎng)晶1. 5小時后，以17. 5°C/小時的速度降溫至-2. 5°C，然后保持攪拌速度 55轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2. 5小時；過濾，47. 5°C、減壓干燥得到達沙替尼晶體化合物。
[0022] 對所制備的達沙替尼化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與 實施例1相似。
[0023] 實施例3:達沙替尼化合物的制備 將達沙替尼溶解于50°C體積為達沙替尼重量的7倍的二甲亞