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交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法

文檔序號:9365834閱讀:1740來源:國知局
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,CASN〇:74811-65-7是常用的藥用輔料之一,適用多種片劑 和膠囊,是超級崩解劑之一。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為白色至乳白色、細分散、幾乎無味、無臭 的吸濕性粉,不溶于水,不溶于普通溶劑,具有很強的疏水性,高吸水性,遇水膨脹。交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉能夠使藥片迅速崩解,增加藥物的溶出提高藥物的生物利用度。
[0003] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉傳統(tǒng)的合成工藝通常是將天然原料纖維素先交聯(lián),再與氯乙 酸甲酯反應(yīng)。經(jīng)過離心,洗滌,干燥粉碎后就做成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。傳統(tǒng)的合成工藝較 復(fù)雜,要求高,既要在無水條件下,還要加交聯(lián)劑。
[0004] 中國專利申請CN201010240193公開一種溶劑法由羧甲基纖維素鈉制備藥用輔 料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的方法,其特征是方法步驟為:a、室溫下,將取代度為0. 8~0. 9 的羧甲基纖維素鈉加到溶劑和水的混合液中,溶劑與水的體積比為10 : 1,攪拌升溫至 40°C_50°C;b、用質(zhì)量分數(shù)為15% -30%硫酸將上述溶液pH調(diào)至2-4,進行交聯(lián)反應(yīng),交聯(lián)分 兩個階段:第一階段,在40°C-50°C反應(yīng)0. 5-2.Oh;第二階段,在65°C_75°C反應(yīng)2. 0-4.Oh; c、過濾,得濾餅依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水各洗一次,再用質(zhì)量分數(shù)為60%乙醇洗 兩次,于70°C-90°C下干燥,粉碎,過200目篩,得到藥用輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明 的優(yōu)點是:在硫酸水溶液催化下于含水有機溶劑中進行自交聯(lián)反應(yīng),反應(yīng)條件溫和,交聯(lián)程 度易于控制。
[0005] 中國專利申請CN201210045152公開交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法,它包括以 下步驟:在羧甲基纖維素鈉溶液中加入無機酸催化劑使反應(yīng)體系變成酸性,反應(yīng)后加入交 聯(lián)劑,排氧充氮,先預(yù)聚然后聚合,得到交聯(lián)羧甲基纖維素溶液,接著滴加堿化的乙醇-水 溶液,得到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉溶液,然后干燥得到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉末。本發(fā)明使用 二氧化硅納米復(fù)合材料二氧化硅-丙烯酸羥丙酯為交聯(lián)劑,使用羧甲基纖維素鈉為原料, 在堿性條件下發(fā)生交聯(lián),制得交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,本發(fā)明制備的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉具 有透光度高、粘度高,溶脹度高等特點,具有極大的工業(yè)應(yīng)用價值。
[0006] 雖然中國專利申請CN201010240193的工藝可以在硫酸水溶液催化下于含水有機 溶劑中進行自交聯(lián)反應(yīng),但存在以下缺陷:1、需要采用二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲 基亞砜等沸點高、極性大、毒性也較大的溶劑;2、產(chǎn)率低;3、其所得產(chǎn)品的水中可溶物含量 尚。
[0007] 因此,當前交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備難點在于如何在降低產(chǎn)品水中可溶物的同 時提尚廣品的廣率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足,本發(fā)明一方面提供一種既不要加交聯(lián)劑,也可在適當含 水的條件下進行反應(yīng),操作簡單,收率高,穩(wěn)定可靠的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法;本 發(fā)明另一方面提供一種制得的產(chǎn)品的水中可溶物極低,而且通過控制羧甲基纖維素鈉的不 同黏度范圍,可以分別制備適用于難溶性藥物和易溶性藥物的兩種特性的交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉的制備方法。
[0009] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法,其包括以下步驟:
[0010] 步驟1)將羧甲基纖維素鈉投入到乙醇中得到混懸液;
[0011] 步驟2)配置硫酸乙醇溶液;
[0012] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中,然后加熱 混合物、攪拌;
[0013] 步驟4)離心過濾步驟3)得到的混合物,洗滌濾餅;
[0014] 步驟5)將堿溶液加入到步驟4)得到的濾餅中,然后在捏合混煉機中混合,混合后 投入到乙醇中攪拌,離心濾干、干燥、粉碎、過篩。
[0015] 在步驟1)中,所述羧甲基纖維素鈉的粘度可為2000~2400mpa.s或者3000~ 3600mpa.s(1 %B),所述羧甲基纖維素鈉的pH值可為6. 6~6. 9 ;所述羧甲基纖維素鈉的粘 度優(yōu)選3600mpa.s,pH值優(yōu)選6. 8。
[0016] 在步驟1)中,所述羧甲基纖維素鈉與乙醇的用量比(g/mL)可為1 : 8~1 : 12, 優(yōu)選1 :10。
[0017] 在步驟2)中,所述配置硫酸乙醇溶液是指98wt%的硫酸與乙醇按體積比1:15混 合而制得溶液;
[0018] 在步驟3)中,所述加熱混合物是指將混合物加熱至63~71攝氏度,攪拌6~9 小時;
[0019] 在步驟4)中,所述洗滌濾餅的方法如下:加入濾餅重量10~12倍的純化水,攪拌 洗滌10分鐘后離心過濾、再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干;
[0020] 在步驟5)中,所述無機堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等中的至少一種;所述 無機堿水溶液的濃度可為15wt%~25wt% ;
[0021] 在步驟5)中,將堿溶液加入到步驟4)得到的濾餅中,投入到捏合混煉機中、混合 20分鐘取出,投入到乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘,離心濾干、100攝氏度真空干燥4~6小時、 粉碎、過200目篩。
[0022] 在一些實施例中,所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法,其包括以下步驟:
[0023] 步驟1)將粘度為3600mpa.s,pH值為6. 8的羧甲基纖維素鈉Ig投入到乙醇IOmL 中得到混懸液;
[0024] 步驟2)將濃度為98wt%的硫酸ImL加入到15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液;
[0025] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中,然后加 熱,持續(xù)攪拌30分鐘,混合物升溫到65攝氏度,并在65攝氏度下攪拌8小時;
[0026] 步驟4)離心過濾后步驟3)得到的混合物,往濾餅中加入12mL的水、攪拌后再離 心過濾,再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干;
[0027] 步驟5)將濃度為15wt%的碳酸鈉溶液ImL加入步驟4)得到的濾干物中,投入到 捏合混煉機中、混合20分鐘取出,投入到15mL乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘,離心濾干、100攝氏 度真空干燥5小時、粉碎、過200目篩。
[0028] 在另一個實施例中,所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法,其包括以下步驟:
[0029] 步驟1)將Ig粘度為2400mpa.s,pH值為6. 6的羧甲基纖維素鈉投入到IOmL乙醇 中得到混懸液;
[0030] 步驟2)將ImL濃度為98wt%的硫酸加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液;
[0031] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中,然后加 熱,持續(xù)攪拌60分鐘的混懸液升溫到70攝氏度,并保持在70攝氏度7小時;
[0032] 步驟4)將步驟3)所得的混合物離心過濾后,往濾餅中加入IOmL的水、攪拌后再 離心過濾,再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干;
[0033] 步驟5)將ImL濃度為25wt%的碳酸氫鈉溶液加入步驟4)得到的濾干物中,投入 到捏合混煉機中、混合20分鐘取出,投入到15mL乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘,離心濾干、100度 真空干燥5小時、粉碎、過200目篩。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下突出的優(yōu)點:
[0035] 本發(fā)明既不用加交聯(lián)劑,也可在適當含水的條件下進行反應(yīng),操作簡單,收率高 (高于90 % ),工藝穩(wěn)定可靠;產(chǎn)品水中可溶物極低(低于3 % ),遠低于藥典限度標準 (10% );另外通過控制羧甲基纖維素鈉的不同黏度范圍,可以制得不同沉降體積比的交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉,可以分別適用于難溶性藥物和易溶性藥物的特性超級崩解劑。
【具體實施方式】
[0036] 檢測方法:
[0037] 體積平均粒徑:
[0038] 儀器:馬爾文激光粒度儀,型號:Mastersizer 2000,測定法:濕法,進樣器: Scirocco2000,攪拌器速度:2000rpm,分散介質(zhì):純化水,遮光度:8% -20%。
[0039]黏度(cp):
[0040] 儀器:Brookfield旋轉(zhuǎn)粘度計,型號:DV-II,濃度:2% (純化水),轉(zhuǎn)子:1號,轉(zhuǎn) 速:20rpm〇
[0041] 實施例1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備
[0042] 1、將粘度為3600mpa.s,pH值為6. 8的羧甲基纖維素鈉(Ig)投入到乙醇(IOmL) 中得到混懸液;
[0043] 2、將濃度為98wt%的硫酸(ImL)加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液;
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