交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，CASN〇:74811-65-7是常用的藥用輔料之一，適用多種片劑 和膠囊，是超級崩解劑之一。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為白色至乳白色、細分散、幾乎無味、無臭 的吸濕性粉，不溶于水，不溶于普通溶劑，具有很強的疏水性，高吸水性，遇水膨脹。交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉能夠使藥片迅速崩解，增加藥物的溶出提高藥物的生物利用度。
[0003] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉傳統(tǒng)的合成工藝通常是將天然原料纖維素先交聯(lián)，再與氯乙 酸甲酯反應(yīng)。經(jīng)過離心，洗滌，干燥粉碎后就做成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。傳統(tǒng)的合成工藝較 復(fù)雜，要求高，既要在無水條件下，還要加交聯(lián)劑。
[0004] 中國專利申請CN201010240193公開一種溶劑法由羧甲基纖維素鈉制備藥用輔 料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的方法，其特征是方法步驟為：a、室溫下，將取代度為0. 8~0. 9 的羧甲基纖維素鈉加到溶劑和水的混合液中，溶劑與水的體積比為10 : 1，攪拌升溫至 40°C_50°C;b、用質(zhì)量分數(shù)為15% -30%硫酸將上述溶液pH調(diào)至2-4,進行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)分 兩個階段：第一階段，在40°C-50°C反應(yīng)0. 5-2.Oh;第二階段，在65°C_75°C反應(yīng)2. 0-4.Oh; c、過濾，得濾餅依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水各洗一次，再用質(zhì)量分數(shù)為60%乙醇洗 兩次，于70°C-90°C下干燥，粉碎，過200目篩，得到藥用輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明 的優(yōu)點是：在硫酸水溶液催化下于含水有機溶劑中進行自交聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，交聯(lián)程 度易于控制。
[0005] 中國專利申請CN201210045152公開交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法，它包括以 下步驟：在羧甲基纖維素鈉溶液中加入無機酸催化劑使反應(yīng)體系變成酸性，反應(yīng)后加入交 聯(lián)劑，排氧充氮，先預(yù)聚然后聚合，得到交聯(lián)羧甲基纖維素溶液，接著滴加堿化的乙醇-水 溶液，得到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉溶液，然后干燥得到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉末。本發(fā)明使用 二氧化硅納米復(fù)合材料二氧化硅-丙烯酸羥丙酯為交聯(lián)劑，使用羧甲基纖維素鈉為原料， 在堿性條件下發(fā)生交聯(lián)，制得交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，本發(fā)明制備的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉具 有透光度高、粘度高，溶脹度高等特點，具有極大的工業(yè)應(yīng)用價值。
[0006] 雖然中國專利申請CN201010240193的工藝可以在硫酸水溶液催化下于含水有機 溶劑中進行自交聯(lián)反應(yīng)，但存在以下缺陷：1、需要采用二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亞砜等沸點高、極性大、毒性也較大的溶劑；2、產(chǎn)率低；3、其所得產(chǎn)品的水中可溶物含量 尚。
[0007] 因此，當前交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備難點在于如何在降低產(chǎn)品水中可溶物的同 時提尚廣品的廣率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明一方面提供一種既不要加交聯(lián)劑，也可在適當含 水的條件下進行反應(yīng)，操作簡單，收率高，穩(wěn)定可靠的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法；本 發(fā)明另一方面提供一種制得的產(chǎn)品的水中可溶物極低，而且通過控制羧甲基纖維素鈉的不 同黏度范圍，可以分別制備適用于難溶性藥物和易溶性藥物的兩種特性的交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉的制備方法。
[0009] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法，其包括以下步驟：
[0010] 步驟1)將羧甲基纖維素鈉投入到乙醇中得到混懸液；
[0011] 步驟2)配置硫酸乙醇溶液；
[0012] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中，然后加熱 混合物、攪拌；
[0013] 步驟4)離心過濾步驟3)得到的混合物，洗滌濾餅；
[0014] 步驟5)將堿溶液加入到步驟4)得到的濾餅中，然后在捏合混煉機中混合，混合后 投入到乙醇中攪拌，離心濾干、干燥、粉碎、過篩。
[0015] 在步驟1)中，所述羧甲基纖維素鈉的粘度可為2000~2400mpa.s或者3000~ 3600mpa.s(1 %B)，所述羧甲基纖維素鈉的pH值可為6. 6~6. 9 ;所述羧甲基纖維素鈉的粘 度優(yōu)選3600mpa.s，pH值優(yōu)選6. 8。
[0016] 在步驟1)中，所述羧甲基纖維素鈉與乙醇的用量比（g/mL)可為1 : 8~1 : 12， 優(yōu)選1 :10。
[0017] 在步驟2)中，所述配置硫酸乙醇溶液是指98wt%的硫酸與乙醇按體積比1:15混 合而制得溶液；
[0018] 在步驟3)中，所述加熱混合物是指將混合物加熱至63~71攝氏度，攪拌6~9 小時；
[0019] 在步驟4)中，所述洗滌濾餅的方法如下：加入濾餅重量10~12倍的純化水，攪拌 洗滌10分鐘后離心過濾、再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干；
[0020] 在步驟5)中，所述無機堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等中的至少一種；所述 無機堿水溶液的濃度可為15wt%~25wt% ;
[0021] 在步驟5)中，將堿溶液加入到步驟4)得到的濾餅中，投入到捏合混煉機中、混合 20分鐘取出，投入到乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘，離心濾干、100攝氏度真空干燥4~6小時、 粉碎、過200目篩。
[0022] 在一些實施例中，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法，其包括以下步驟：
[0023] 步驟1)將粘度為3600mpa.s，pH值為6. 8的羧甲基纖維素鈉Ig投入到乙醇IOmL 中得到混懸液；
[0024] 步驟2)將濃度為98wt%的硫酸ImL加入到15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；
[0025] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中，然后加 熱，持續(xù)攪拌30分鐘，混合物升溫到65攝氏度，并在65攝氏度下攪拌8小時；
[0026] 步驟4)離心過濾后步驟3)得到的混合物，往濾餅中加入12mL的水、攪拌后再離 心過濾，再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干；
[0027] 步驟5)將濃度為15wt%的碳酸鈉溶液ImL加入步驟4)得到的濾干物中，投入到 捏合混煉機中、混合20分鐘取出，投入到15mL乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘，離心濾干、100攝氏 度真空干燥5小時、粉碎、過200目篩。
[0028] 在另一個實施例中，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備方法，其包括以下步驟：
[0029] 步驟1)將Ig粘度為2400mpa.s，pH值為6. 6的羧甲基纖維素鈉投入到IOmL乙醇 中得到混懸液；
[0030] 步驟2)將ImL濃度為98wt%的硫酸加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；
[0031] 步驟3)將步驟2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步驟1)制得的混懸液中，然后加 熱，持續(xù)攪拌60分鐘的混懸液升溫到70攝氏度，并保持在70攝氏度7小時；
[0032] 步驟4)將步驟3)所得的混合物離心過濾后，往濾餅中加入IOmL的水、攪拌后再 離心過濾，再加乙醇攪拌洗滌10分鐘、離心濾干；
[0033] 步驟5)將ImL濃度為25wt%的碳酸氫鈉溶液加入步驟4)得到的濾干物中，投入 到捏合混煉機中、混合20分鐘取出，投入到15mL乙醇中攪拌反應(yīng)10分鐘，離心濾干、100度 真空干燥5小時、粉碎、過200目篩。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下突出的優(yōu)點：
[0035] 本發(fā)明既不用加交聯(lián)劑，也可在適當含水的條件下進行反應(yīng)，操作簡單，收率高 (高于90 % )，工藝穩(wěn)定可靠；產(chǎn)品水中可溶物極低（低于3 % )，遠低于藥典限度標準 (10% );另外通過控制羧甲基纖維素鈉的不同黏度范圍，可以制得不同沉降體積比的交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉，可以分別適用于難溶性藥物和易溶性藥物的特性超級崩解劑。
【具體實施方式】
[0036] 檢測方法：
[0037] 體積平均粒徑：
[0038] 儀器：馬爾文激光粒度儀，型號：Mastersizer 2000,測定法：濕法，進樣器： Scirocco2000,攪拌器速度：2000rpm，分散介質(zhì)：純化水，遮光度：8% -20%。
[0039]黏度（cp):
[0040] 儀器：Brookfield旋轉(zhuǎn)粘度計，型號：DV-II，濃度：2% (純化水），轉(zhuǎn)子：1號，轉(zhuǎn) 速：20rpm〇
[0041] 實施例1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制備
[0042] 1、將粘度為3600mpa.s，pH值為6. 8的羧甲基纖維素鈉（Ig)投入到乙醇（IOmL) 中得到混懸液；
[0043] 2、將濃度為98wt%的硫酸（ImL)加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；