新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、活性成分在所述羥烷基甲基醋酸 琥珀酸纖維素中的固體分散體，以及包含所述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素的液體組合 物、涂布的劑型和膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、它們的使用和制備方法通常為本領(lǐng)域公知的。各 種已知的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素可用作藥物劑型的腸溶性聚合物，例如羥丙基甲基 醋酸琥珀酸纖維素（HPMCAS)。腸溶性聚合物為在胃的酸性環(huán)境中耐溶解的那些。涂布有這 種聚合物的劑型保護(hù)藥物免于在酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物對(duì)胃的刺激。
[0003] 美國(guó)專利4, 365, 060公開了腸溶性膠囊，據(jù)說具有優(yōu)良的腸溶解性特性。腸溶性 膠囊用被酸性琥珀酰基和脂族一價(jià)?；セ睦w維素醚的酯成型。推薦用于酯化的纖維素 醚的分子量為約5000-200, 000,以得到足夠的塑性。
[0004] Wu 等人（Wu S. H. W.，Wyatt D. M.和 Adams M. W. 1997 ;Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固體劑型的腸包衣的纖維素聚合物的化學(xué)性和應(yīng)用）；McGinity J.W.(編輯）， Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (藥物劑型的含水涂層），Marcel Dekker，紐約，第385-418頁）公開了市售可得的不同級(jí)別的HPMCAS的分子量。HPMCAS級(jí) 別AS-L的化為93, 000, MnS 46, 000 (均通過由聚環(huán)氧乙烷校準(zhǔn)的凝膠滲透色譜法測(cè)量）并 且 Mw/MnS 2. 0 ;HPMCAS 級(jí)別 AS-M 的 1為 80, 000，MnS 44, 000 并且 Mw/MnS L 8 ;和 HPMCAS 級(jí)別AS-H的心為55, 000, MnS 33, 000并且Mw/MnS 1. 7。以商品名"AQ0AT"得知的目前 購自 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd. (Tokyo,日本）的 HPMCAS 級(jí)別 AS-L、HPMCAS 級(jí)別 AS-M 和HPMCAS級(jí)別AS-H具有較高的重均分子量Mw，但是在丙酮溶液中具有高濁度。在丙酮溶 液中的高濁度指示在有機(jī)溶劑中未溶解顆粒的含量高。當(dāng)羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素經(jīng) 歷噴霧干燥時(shí)，這是不期望的，因?yàn)橛糜趪婌F干燥的裝置（例如噴霧噴嘴）的堵塞傾向增 加。此外，當(dāng)酯化的纖維素醚用于透明的膜或涂層時(shí)，在有機(jī)溶劑中高含量的未溶解顆粒也 是不期望的。
[0005] 美國(guó)專利4, 226, 981公開了一種用于通過如下步驟制備纖維素醚的混合酯例如 羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素（HPMCAS)的方法，在堿性羧酸酯作為酯化催化劑和乙酸作 為反應(yīng)介質(zhì)存在下，通過用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。將作為基礎(chǔ)材料的 纖維素醚與約100-2, 000重量份的羧酸作為反應(yīng)介質(zhì)和約20-200重量份的堿性羧酸酯作 為催化劑一起引入到反應(yīng)容器中，均以每100重量份的纖維素醚計(jì)，接著進(jìn)一步引入預(yù)定 量的琥珀酸酐和脂族單羧酸的酸酐，將所得到的混合物在60-110°C加熱2-25小時(shí)的時(shí)間 段。在工作實(shí)施例中，每50g羥丙基甲基纖維素使用250g乙酸和50g乙酸鈉。加入15-60g 琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，將反應(yīng)混合物攪拌下在85°C加熱3小時(shí)。
[0006] 歐洲專利申請(qǐng)EP 0 219 426公開了一種用于生產(chǎn)纖維素醚的腸溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中在（C)堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下，使（a)具有羥基丙氧基作為成醚 基團(tuán)的纖維素醚（其2%重量水溶液在20°C的粘度為至少5厘泊）與（b)二羧酸酸酐或其 與脂族單羧酸的酸酐的混合物反應(yīng)。EP 0219 426顯示由粘度為至少6厘泊的纖維素醚生 產(chǎn)的酸性二羧酸酯在對(duì)模仿的胃液具有抗性的片劑上提供腸溶性膜-涂層材料。當(dāng)由粘度 僅為3厘泊的纖維素醚生產(chǎn)對(duì)比酸性二羧酸酯時(shí)，顯著量的片劑在模仿的胃液中崩解。當(dāng) 施用用于生產(chǎn)該酸性二羧酸醋的可比方法和配制參數(shù)（recipe parameter)時(shí)，由較高粘度 的纖維素醚生產(chǎn)的酸性二羧酸酯比由較低粘度的纖維素醚生產(chǎn)的那些具有更高的分子量。
[0007] 大量的目前已知的藥物在水中具有低溶解度，因此需要復(fù)雜的技術(shù)來制備劑型。 一種已知的方法包括在任選與水共混的有機(jī)溶劑中溶解這樣的藥物以及藥學(xué)上可接受的 水溶性聚合物，和噴霧干燥該溶液。另一種方法稱為熔體擠出法，其中將藥物與藥學(xué)上可接 受的水溶性聚合物共混為粉末共混物，將粉末共混物加熱，以軟化的或部分或完全熔融狀 態(tài)充分混合，和移至模頭，將熔體成型為線料、膜、粒料、片劑或膠囊。藥學(xué)上可接受的水溶 性聚合物的目的是降低藥物的結(jié)晶度，從而使得溶解藥物所需的活化能最小化，以及建立 藥物分子周圍的親水條件，從而改進(jìn)藥物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在攝入后 個(gè)體的體內(nèi)吸收。
[0008] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/115330公開了具有特定的取代水平的組合的羥丙基甲 基醋酸琥珀酸纖維素（HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的琥珀?；娜〈龋―OSs)為至 少0. 02,乙?；娜〈龋―0SA。）為至少0. 65,并且DOSa。和DOS 8的總和為至少0. 85。WO 2005/115330公開了提高的乙酸酯取代使得活性劑在噴霧干燥的溶液中的溶解度增加，而 提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
[0009] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2011/159626公開了一種活性成分和HPMCAS，其甲氧基 的取代度（DSm)彡1. 45,并且乙酰基取代度（DSA。）和琥珀酰基取代度（DSs)之和 (DSAc+DSs)多 1. 25。
[0010] 然而，鑒于藥物的多樣性，不言而喻，具有高乙?；顽牾；〈鹊挠邢薹N 類的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素不能滿足所有需求。Edgar等人，Cellulose (纖維素） (2007)，14:49-64 在"Cellulose esters in drug delivery (藥物遞送中的醋纖維素）"中 在他們的調(diào)查文章的結(jié)論中陳述："纖維素酯的基本性質(zhì)非常適于改進(jìn)藥物遞送?！陙?在充分研宄的纖維素酯中已取得大的進(jìn)展來改進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)。存在更多改進(jìn)空間，特別 是當(dāng)關(guān)于藥物應(yīng)用時(shí)通過結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系的深入研宄。在該努力中完全成功需要相當(dāng)高的眼 光，因?yàn)樾碌乃幬镔x形劑的當(dāng)前市場(chǎng)前景困難、漫長(zhǎng)、充滿不確定性并且昂貴"。
[0011] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素。本發(fā)明的一 個(gè)優(yōu)選的目的是提供新的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素，其在可比的1和可比的取代度 下，比起已知的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素，在丙酮溶液中具有較低的濁度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一方面為羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素，其具有a) 4. 0-小于10. 0重 量％的琥珀酰基，b) 80, 000道爾頓-350, 000道爾頓的重均分子量Mw，c)其1. 5重量％的 丙酮溶液呈現(xiàn)最多41NTU的濁度，和d)最多4. OmPa. s的粘度，以2. 0重量％該酯化纖維素 醚在0. 43重量％ NaOH水溶液中的溶液在20°C測(cè)量。
[0013] 本發(fā)明的另一方面為羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素，其具有a) 10. 0-20. 0重量％ 的琥珀?；琤) 80, 000道爾頓-350, 000道爾頓的重均分子量Mw，c)其1. 5重量％的丙酮 溶液呈現(xiàn)最多37NTU的濁度，和d)最多4. OmPa. s的粘度，以2. 0重量％該酯化纖維素醚在 〇. 43重量％ NaOH水溶液中的溶液在20°C測(cè)量。
[0014] 本發(fā)明的另一方面為一種組合物，所述組合物包含液體稀釋劑和至少一種上述羥 烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素。
[0015] 本發(fā)明的又一方面為一種固體分散體，所述分散體在至少一種上述羥烷基甲基醋 酸琥珀酸纖維素中包含至少一種活性成分。
[0016] 本發(fā)明的又一方面為一種用于生產(chǎn)固體分散體的方法，所述方法包括以下步驟： 將a)至少一種上述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、b) -種或多種活性成分和c) 一種或多 種任選的添加劑共混，和使所述共混物經(jīng)歷擠出。
[0017] 本發(fā)明的又一方面為一種用于生產(chǎn)固體分散體的方法，所述方法包括以下步驟： 將a)至少一種上述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素、b) -種或多種活性成分、c) 一種或多種 任選的添加劑，和d)液體稀釋劑共混來制備液體組合物，和除去所述液體稀釋劑。
[0018] 本發(fā)明的又一方面為一種劑型，所述劑型涂布有上述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維 素。
[0019] 本發(fā)明的又一方面為一種膠囊殼，所述殼包含上述羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維 素。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素具有纖維素骨架，該骨架具有β -1，4糖苷結(jié)合的 D-吡喃葡糖重復(fù)單元，在本發(fā)明的上下文中指定為脫水葡萄糖單元。脫水葡萄糖單元的至 少一部分羥基被甲氧基和羥基烷氧基的組合取代。羥基烷氧基通常為羥基甲氧基、羥基乙 氧基和/或羥基丙氧基。優(yōu)選羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。通常在羥烷基甲基醋酸琥珀 酸纖維素中存在一種或兩種類型的羥基烷氧基。優(yōu)選存在單一種類的羥基烷氧基，更優(yōu)選 羥基丙氧基。
[0021] 脫水葡萄糖單元的羥基被羥基烷氧基取代的程度用羥基烷氧基的摩爾取代 MS (羥基烷氧基）表述。MS (羥基烷氧基）為在酯化的纖維素醚中對(duì)于每個(gè)脫水葡萄糖單 元，羥基烷氧基的平均摩爾數(shù)。應(yīng)理解的是，在羥基烷基化反應(yīng)期間，與纖維素骨架結(jié)合的 羥基烷氧基的羥基可被甲基化劑和/或羥基烷基化劑進(jìn)一步醚化。對(duì)于脫水葡萄糖單元的 相同的碳原子位置，多個(gè)隨后的羥基烷基化醚化反應(yīng)得到側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基通過 醚鍵彼此共價(jià)結(jié)合，每一個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素骨架的羥基烷氧基取代基。
[0022] 在MS (羥基烷氧基）的情境下，術(shù)語"羥基烷氧基"因此必須解釋為指作為羥基烷 氧基取代基的組成單元的羥基烷氧基，其包含單一羥基烷氧基或如上所述的鏈側(cè)，其中兩 個(gè)或更多個(gè)羥基烷氧基單元通過醚鍵彼此共價(jià)結(jié)合。在該定義內(nèi)，羥基烷氧基取代基的末 端羥基是否被進(jìn)一步甲基化不重要；對(duì)于MS(羥基烷氧基）的測(cè)定，包括甲基化的和非甲基 化的羥基烷氧基取代基二者。本發(fā)明的羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素通常羥基烷氧基的摩 爾取代為〇. 05-1. 00,優(yōu)選為0. 08-0. 90,更優(yōu)選為0. 12-0. 70,最優(yōu)選為0. 15-0. 60,特別是 0. 20~0, 50〇
[0023] 對(duì)于每個(gè)脫水葡萄糖單元，被甲氧基取代的羥基的平均數(shù)指定為甲氧基的取代 度DS(甲氧基）。在以上給出的DS的定義中，在本發(fā)明內(nèi)，術(shù)語"被甲氧基取代的羥基"解 釋為不僅包括與纖維素骨架的碳原子直接結(jié)合的甲基化的羥基，而且包括與纖維素骨架結(jié) 合的羥基烷氧基取代基的甲基化的羥基。本發(fā)明的酯化的纖維素醚優(yōu)選DS(甲氧基）為 1. 0-2. 5,更優(yōu)選為1. 1-2. 4,最優(yōu)選為1. 2-2. 2,特別是1. 6-2. 05。
[0024] 優(yōu)選具有以上提及的優(yōu)選范圍的MS (羥基丙氧基）和DS (甲氧基）的羥丙基甲基 醋酸琥珀酸纖維素（HPMCAS)。最優(yōu)選，本發(fā)明的羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素具有20-26 重量％的甲氧基和5-10重量％的羥基丙氧基，基于羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素的總重 量，即，包括其取代基。
[0025] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素具有4.0-小于10.0 重量％，優(yōu)選4. 0-8. 0重量％的琥珀?；诹u烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素的總重量， 即，包括其取代基。在本發(fā)明的該實(shí)施方式中，羥烷基甲基醋酸琥珀酸纖維素優(yōu)選具有 10. 0-14. 0