阿奇霉素的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及阿奇霉素的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素為第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥，其化學(xué)名稱(chēng)為：（2R，3S，4R，5R，8R，10R， 11尺，123，133，141?)-13-[(2,6-二脫氧-3-(：-甲基-3-0-甲基-€[-1-核-已吡喃糖基） 氧] _2-乙基-3,4,IO-二羥基-3, 5,6,8,10,12,14h甲基 _11_[[3,4,6-二脫氧( 一. 甲氨基）_ 0 -D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮，在甲醇、乙醇、 丙酮中易溶，在酸性水中易溶解，在中性及堿性水中幾乎不溶，具有耐酸性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、生 物利用度高、穩(wěn)定性和組織滲透性好、副作用小等特點(diǎn)。
[0003]阿奇霉素通過(guò)阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而殺滅細(xì)菌。對(duì)革蘭氏陽(yáng) 性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)呼吸道感 染療效顯著。阿奇霉素生物利用度高、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性強(qiáng)、療效顯著、安全性及 耐受性好。人體藥動(dòng)學(xué)表明，阿奇霉素生物半衰期非常長(zhǎng)，具有很好的臨床使用價(jià)值，適用 于敏感細(xì)菌所引起的感染，包括下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、急性中耳炎、鼻竇炎、咽 炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。
[0004] 阿奇霉素的主要合成方法為：以紅霉素為原料，肟化后將紅霉素肟（Erythromycin Oxime)經(jīng)貝克曼重排（BeckmannRearrangement)后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N-甲基化等 反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中，制得含氮的15元環(huán)紅霉素衍生物阿奇霉素。雖然 我國(guó)已能生產(chǎn)阿奇霉素，但技術(shù)水平和產(chǎn)品的質(zhì)量與歐美國(guó)家有很大的差距。
[0005] 阿奇霉素制劑有片劑與注射劑，制劑尤其是注射劑的外觀、穩(wěn)定性及產(chǎn)品的純度 受阿奇霉素精制方法影響較大。國(guó)產(chǎn)各類(lèi)注射用阿奇霉素原料（鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇 霉素、乳糖酸阿奇霉素、馬來(lái)酸阿奇霉素、阿奇霉素磷酸二氫鈉、阿奇霉素檸檬酸二氫鈉） 及其注射劑（包括粉針劑、水針劑）中，雜質(zhì)總量一般在〇. 9 %~4. 0 %，少有阿奇霉素制劑 的雜質(zhì)總量能滿(mǎn)足USP30版（2007年增補(bǔ)版）的要求（彡2. 0% )。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在檢測(cè)的90 批樣品中約96 %的阿奇霉素輸液中的雜質(zhì)總量已超過(guò)5. 0 %，個(gè)別樣品雜質(zhì)總量高達(dá)46 %; 除此之外，各個(gè)生產(chǎn)廠家的阿奇霉素所含雜質(zhì)譜不同，涉及到的雜質(zhì)種類(lèi)多達(dá)27種之多。 鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素及用磷酸為助溶劑的阿奇霉素注射劑中的總雜質(zhì)含量均超過(guò) 3. 0%，部分樣品甚至高達(dá)10%~20%。國(guó)產(chǎn)阿奇霉素原料中常見(jiàn)的最大雜質(zhì)為氮雜紅霉 素A、去甲基阿奇霉素或阿奇霉素雜質(zhì)B、阿奇霉素德糖胺等。
[0006]阿奇霉素的精制方法國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。US0082527報(bào)道的用甲醇和水或丙酮和水 常規(guī)方法精制，所得產(chǎn)品雜質(zhì)較多，不適用于注射劑。為了控制阿奇霉素的產(chǎn)品質(zhì)量，阿奇 霉素的精制方法的研究仍然具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇霉素的精制方法。本方法安全環(huán)保，收 率高、質(zhì)量好、成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。所得阿奇霉素成品的雜質(zhì)少，且總量低，質(zhì)量高 于國(guó)家質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，氮雜紅霉素A、阿奇霉素雜質(zhì)B、阿奇霉素德糖胺雜質(zhì)大幅減少。
[0008] 目前常規(guī)的阿奇霉素制備方法如下：
[0009] 以硫氰酸紅霉素為原料，經(jīng)過(guò)肟化反應(yīng)、結(jié)晶、重排、酸化、結(jié)晶、氫化、結(jié)晶、甲化 和結(jié)晶等步驟獲得阿奇霉素粗品；粗品中雜質(zhì)種類(lèi)主要包含氮雜紅霉素A、去甲基阿奇霉 素或阿奇霉素雜質(zhì)B、阿奇霉素德糖胺，其結(jié)構(gòu)關(guān)系如下：
[0010]
[0011] 本發(fā)明的具體實(shí)現(xiàn)方法如下：
[0012] 將阿奇霉素粗品用乙醇加熱溶解后用純化水進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶之后通過(guò)離心獲得阿 奇霉素半成品；將阿奇霉素半成品先用丙酮溶解，然后過(guò)濾，在濾液中加入純化水進(jìn)行結(jié) 晶，結(jié)晶之后通過(guò)離心、純化水洗滌、干燥獲得阿奇霉素成品，得到總雜質(zhì)大于5%的阿奇霉 素粗品；
[0013] 上述精制方法中，用乙醇加熱溶解時(shí)溫度控制在40~50°C。
[0014] 作為優(yōu)選，用乙醇加熱溶解時(shí)溫度控制在45°C。
[0015] 更優(yōu)選地，用乙醇加熱溶解時(shí)溫度控制在48°C。
[0016] 本發(fā)明所述精制方法中，所述純化水結(jié)晶溫度為5_15°C。
[0017] 作為優(yōu)選，所述純化水結(jié)晶溫度為8°C;
[0018] 更優(yōu)選地，所述純化水結(jié)晶溫度為10°C。
[0019] 上述精制方法中，阿奇霉素成品的水分含量控制在3.0%~4. 5%，其中干燥的條 件為 72. 0 ~89. (TC，0? 050 ~0? 105Mpa。
[0020] 作為優(yōu)選，所述干燥的條件為80. (TC，0? 080Mpa。
[0021] 更優(yōu)選地，所述干燥的條件為85. (TC，0?lOOMpa。
[0022] 本發(fā)明所述的阿奇霉素精制方法所得阿奇霉素成品的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)，精制前后阿奇霉素的雜質(zhì)含量發(fā)生明顯改變，考慮是因?yàn)椋喊⑵婷顾卮制方?jīng)乙醇 40-50 °C熱溶后，經(jīng)緩慢加入純化水，處于過(guò)飽和狀態(tài)的阿奇霉素從乙醇和水的混合溶液中 析出，在乙醇中溶解性相對(duì)較好的雜質(zhì)-氮雜紅霉素A、阿奇霉素雜質(zhì)B，保留在了母液中， 起到了非常好的純化效果。所得該半成品，經(jīng)丙酮溶解過(guò)濾，使得難溶解的阿奇霉素德糖胺 含量在純品中的含量明顯降低。再經(jīng)丙酮水重結(jié)晶進(jìn)一步降低了氮雜紅霉素A、阿奇霉素雜 質(zhì)B、阿奇霉素德糖胺三種主要雜質(zhì)的含量，使最終產(chǎn)品的總雜質(zhì)含量小于1%。從粗品到 成品的兩次析晶以及一步過(guò)濾使產(chǎn)品純度大大提高，有效地控制了產(chǎn)品質(zhì)量，起到了非常 好的純化效果。
[0023] 本發(fā)明的阿奇霉素的精制方法，根據(jù)其精制原理，同時(shí)也適用于如鹽酸阿奇霉素、 硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、馬來(lái)酸阿奇霉素、阿奇霉素磷酸二氫鈉、阿奇霉素檸檬酸 二氫鈉等大分子有機(jī)藥物及化合物的純化。
[0024] 本發(fā)明制得的阿奇霉素穩(wěn)定性外觀好，純度好，精制方法簡(jiǎn)便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明所述精制方法大幅減少了阿奇霉素的雜質(zhì)：氮雜紅霉素A、阿奇霉素雜質(zhì)B、阿奇霉 素德糖胺，減少了臨床副反應(yīng)，有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明提供了一種阿奇霉素的精制方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適 當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō) 是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn) 行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用 進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0026] 本發(fā)明采用的試劑皆為普通市售品，皆可于市場(chǎng)購(gòu)得。
[0027] 本工藝安全環(huán)保，收率高、質(zhì)量好、易操作、成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體體現(xiàn) 在以下幾方面：
[0028] 1、工藝安全環(huán)保；
[0029] 2、收率高；
[0030] 3、質(zhì)量好；
[0031] 4、易操作、成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì) 本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0033] 實(shí)施例1 :阿奇霉素的制備
[0034]肟化：取硫氰酸紅霉素進(jìn)行肟化反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中控制反應(yīng)液溫度在25~62°C反 應(yīng)39h±30min，不斷檢測(cè)溫度，反應(yīng)終點(diǎn)檢測(cè)硫氰酸紅霉素的含量小于等于8%，反應(yīng)中間 體的任一雜質(zhì)小于等于8%、干燥失重則要小于等于27%，并將得到的粗品在0°C以下進(jìn)行 結(jié)晶處理。
[0035] 重排：將得到的粗品進(jìn)行重排反應(yīng)，重排反應(yīng)過(guò)程中