專利名稱：一種阿奇霉素的制備方法及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種阿奇霉素的制備方法及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，對(duì)多種微生物(比如嗜血桿菌、鏈 球菌、支原體、金黃色葡萄球菌、鳥(niǎo)型結(jié)核桿菌等)都有抗菌效果。文獻(xiàn)報(bào)道的阿奇霉素的 制備方法通常是以紅霉素A為原料經(jīng)半合成得到，主要包括以下步驟紅霉素A與鹽酸羥胺 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為紅霉素A9-肟；紅霉素A9-肟經(jīng)貝克曼重排轉(zhuǎn)化為紅霉素A6，9-亞胺醚；紅霉素 A6， 9-亞胺醚還原為9-脫氧-9a-氮雜_9a_順式紅霉素A，再進(jìn)一步經(jīng)甲基化、水解得到阿 奇霉素。 W094/26758報(bào)道了紅霉素A9-肟的制備方法，通過(guò)紅霉素A在甲醇中與鹽酸羥胺 作用生成紅霉素A9-肟，該反應(yīng)收率可以達(dá)到95 % 。但原料紅霉素A不穩(wěn)定，儲(chǔ)存和運(yùn)輸都 不方便。W02007029266以硫氫酸紅霉素A為原料進(jìn)行合成，但在反應(yīng)前需先進(jìn)行游離得到 紅霉素A，再進(jìn)行肟化反應(yīng)，操作繁瑣。CN101077882也以硫氰酸紅霉素A為原料，但其使用 氨水作為中和鹽酸羥胺的堿，導(dǎo)致收率偏低。 紅霉素A9-月虧的Beckmann重排反應(yīng)可在催化劑對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的作用 下進(jìn)行，得到紅霉素A6， 9-亞胺醚。W000/27856報(bào)道了紅霉素A9-肟在對(duì)甲苯磺酰氯催化 下的Beckma皿重排，反應(yīng)在二氯甲烷和水的混合物中進(jìn)行，收率92% 。該方法通常得到兩 個(gè)異構(gòu)體，此兩個(gè)異構(gòu)體在還原后都能得到同一產(chǎn)物。但其中一個(gè)異構(gòu)體可以經(jīng)硼氫化鉀 還原，而另一個(gè)異構(gòu)體不能經(jīng)硼氫化鉀還原，因而在下一步還原反應(yīng)中只能采用加氫還原， 導(dǎo)致成本增加。 紅霉素A6， 9-亞胺醚還原為二氫高紅霉素，即9-脫氧_9a-氮雜_9a_順式紅霉素 A主要有兩種方法通過(guò)在甲醇中用硼氫化鈉還原；或者用貴金屬催化劑在酸性條件下進(jìn) 行催化氫化。文獻(xiàn)(J. Chme. Soc. Perkin Trans. 1， 1986， 1881)和US4328334報(bào)道了在甲醇 中用硼氫化鈉還原紅霉素A6，9-亞胺醚。該方法硼氫化鈉的用量大，通常是紅霉素A的摩 爾當(dāng)量的六倍以上，而且收率不超過(guò)70%。 文獻(xiàn)Tetrahedron lett. 1994， 35， 3025和W0199426758報(bào)道了用鉬/碳，銠/碳 為催化劑在3到10個(gè)大氣壓下以乙酸-水，乙酸-甲醇或者甲醇為溶劑還原將紅霉素A6， 9-亞胺醚還原為9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素A的過(guò)程。W02007029266A2特別報(bào)道 了在較低溫度較低壓力下通過(guò)50%的鉑/碳為催化劑4小時(shí)反應(yīng)，將紅霉素A6，9-亞胺醚 還原為9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素A的過(guò)程，其收率很高為90%，但其用到貴金屬 成本很高。 二氫高紅霉素(9-脫氧_9a-氮雜_9a_順式紅霉素A)還原甲基化得到阿奇霉素。 這個(gè)過(guò)程在US4517359和J. Chem. Res. 1998,32中都有報(bào)道。這些報(bào)道包括用甲醛和乙酸， 甲醛和甲酸在四氯化碳或氯仿中進(jìn)行最基本的Escheweiler-Clarke反應(yīng)。
上述方法存在收率不高、還原要用貴金屬做催化劑，或者還原劑硼氫化鈉用量太
5多導(dǎo)致成本過(guò)高，從而使阿奇霉素價(jià)格昂貴，普通患者難以承受。因此，亟待開(kāi)發(fā)一種還原 反應(yīng)使用常規(guī)催化劑、產(chǎn)率較高的阿奇霉素的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)制備阿奇霉素存在收率不高、還原要用貴 金屬做催化劑，或者還原劑硼氫化鈉用量太多導(dǎo)致成本過(guò)高，從而使阿奇霉素價(jià)格昂貴的 缺陷，提供了一種阿奇霉素的制備方法及其中間體的制備方法。該方法的還原劑用量適中 且收率高，顯著降低制備阿奇霉素的成本。 本發(fā)明的阿奇霉素的制備方法，其包括如下步驟在酸性水溶液中，硼氫化鉀的作 用下，將如式II所示的紅霉素A6， 9-亞胺醚進(jìn)行還原反應(yīng)，之后進(jìn)行甲基化反應(yīng)，再在水與
鹵代烷烴的混和溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得如式I所示的阿奇霉素。
， H;C、
恥、、
II ， I 其中，所述的還原反應(yīng)的方法和條件特別優(yōu)選如下所述的酸性水溶液的pH值較 佳的為1 6 ;所述的酸性水溶液使用的酸為本領(lǐng)域常規(guī)使用的無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸，所述 的無(wú)機(jī)酸較佳的為硫酸和/或鹽酸，所述的有機(jī)酸較佳的為甲磺酸和/或?qū)妆交撬?；所?的硼氫化鉀的用量較佳的為紅霉素A6，9-亞胺醚質(zhì)量的5% 20% ;所述的酸性水溶液溶 劑的用量以反應(yīng)物質(zhì)量與溶劑體積的比值計(jì)，較佳的為1 : 2 1 : IO;所述的還原反應(yīng) 的溫度較佳的為1°C 2(TC，更佳的為l(TC ;所述的還原反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完 全為止，一般為4 10小時(shí)，更佳的為6小時(shí)。所述的還原反應(yīng)，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)改善 反應(yīng)條件，最終通過(guò)在酸性水溶液進(jìn)行反應(yīng)，并與還原劑硼氫化鉀的配合使用使得本步驟 涉及的還原劑用量顯著減少，同時(shí)產(chǎn)率得到較大提高。 其中，所述的甲基化反應(yīng)的方法和條件為本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明特別 優(yōu)選下述方法和條件所述的甲基化反應(yīng)的方法為通過(guò)甲酸甲醛法進(jìn)行甲基化反應(yīng)。其 中，所述的甲基化反應(yīng)的溶劑較佳的為鹵代烷烴，所述的鹵代烷烴較佳的為三氯甲烷、二氯 甲烷和1，2-二氯乙烷中的一種或多種；所述的甲基化反應(yīng)的溶劑的用量較佳的為主原料 質(zhì)量的6倍左右；所述的甲基化反應(yīng)中的甲酸與甲醛用量摩爾比較佳的為1 : 1 1 : 3;
所述的甲基化反應(yīng)中的甲酸與加入紅霉素A6，9-亞胺醚的用量摩爾比較佳的為1 : l 3 : 1 ;所述的甲基化反應(yīng)的溫度較佳的為40°C 70°C ，更佳的為45 65°C ;所述的甲基 化反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為12 30小時(shí)，更佳的為16 18小時(shí)。
其中，所述的水解反應(yīng)本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件所述的水解反應(yīng)的溶劑
6為鹵代烷烴和水的混合物，所述的鹵代烷烴較佳的為三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷
中的一種或多種，所述的鹵代烷烴與水的體積比較佳的為i : i i : 5;所述的水解反
應(yīng)的溶劑的用量較佳的為主原料質(zhì)量的5 10倍；所述的水解反應(yīng)的pH值范圍較佳的為
1 3 ;所述的水解反應(yīng)調(diào)節(jié)使用的酸為本領(lǐng)域常規(guī)使用的無(wú)機(jī)酸，較佳的為硫酸和/或鹽
酸；所述的水解反應(yīng)的溫度較佳的為0°C 3(TC，更佳的為5 25t:;所述的水解反應(yīng)的時(shí)
間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為0. 5 3小時(shí)，更佳的為1 2小時(shí)。 其中，所述的本發(fā)明的阿奇霉素的制備方法，經(jīng)發(fā)明人的大量實(shí)驗(yàn)研究改進(jìn)反應(yīng)
條件，使從還原、甲基化至水解反應(yīng)，每步反應(yīng)之后只進(jìn)行簡(jiǎn)單常規(guī)處理，并未將產(chǎn)品提取
分離就直接進(jìn)入下一步操作反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了操作的繁瑣程度，節(jié)省了勞動(dòng)資源。 其中，所述的水解反應(yīng)之后較佳的還進(jìn)行本領(lǐng)域常規(guī)的結(jié)晶方法獲得阿奇霉素的
結(jié)晶水合物產(chǎn)品，較佳的為在低級(jí)醇和水的混合液中結(jié)晶獲得阿奇霉素二水合物；所述的
低級(jí)醇較佳的為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的低級(jí)醇與水的用量體積
比較佳的為l : 1 5 : 1。其中，所述的還原反應(yīng)、甲基化反應(yīng)以及水解反應(yīng)分別完成后，
一般可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)后處理方式處理。 其中，本發(fā)明的紅霉素A6，9醚經(jīng)還原反應(yīng)、甲基化反應(yīng)和水解反應(yīng)制得阿奇霉 素，經(jīng)后處理得到的阿奇霉素二水合物的收率為80%左右。 本發(fā)明中，所述的如式II所示的紅霉素A6，9-亞胺醚可由下列方法制得在水和
鹵代烷烴的混和溶劑中，催化劑以及堿劑作用下，將如式III所示的紅霉素A9-肟進(jìn)行貝克
曼重排反應(yīng)，即可。
其中，所述的貝克曼重排反應(yīng)的溶劑為水和鹵代烷烴的混和溶劑，所述的鹵代烷 烴較佳的為三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一種或多種，所述的鹵代烷烴與水的
體積比較佳的為i : i i : 5;所述的催化劑較佳的為本領(lǐng)域常規(guī)使用的催化劑，較佳的
為酰氯，更佳的為甲磺酰氯和/或二氯亞砜；所述的催化劑的用量較佳的為紅霉素A9-肟 摩爾數(shù)的O. 1 0. 5倍；所述的堿劑較佳的為碳酸氫鈉，所述的堿劑的用量較佳的為紅霉素 A9-肟摩爾數(shù)的2 4倍；所述的貝克曼重排反應(yīng)的溶劑的用量較佳的為反應(yīng)物摩爾數(shù)的 2 5倍；所述的貝克曼重排反應(yīng)的溫度較佳的為0°C 3(TC，更佳的為10 15t:;所述的 貝克曼重排反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為3 6小時(shí)，更佳的為4小時(shí)。 所述的貝克曼重排反應(yīng)，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)改善反應(yīng)條件，最終采用在水與鹵代烷烴的混和溶劑中，通過(guò)與催化劑配合作用，使得本步驟合成的紅霉素A6， 9-亞胺醚是單一異構(gòu) 體，該異構(gòu)體可以通過(guò)硼氫化鉀還原進(jìn)而制得阿奇霉素，避免了現(xiàn)有技術(shù)合成的紅霉素A6， 9_亞胺醚含有兩個(gè)異構(gòu)體而只能采用加氫還原制備阿奇霉素由此造成成本增加的缺陷，同 時(shí)本步驟制得產(chǎn)品的產(chǎn)率也得到較大提高。 其中，所述的貝克曼重排反應(yīng)完成后， 一般可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)后處理方式處理。
其中，本發(fā)明的紅霉素A9-肟經(jīng)貝克曼重排反應(yīng)制得紅霉素A6， 9醚的收率一般為 92% 94%。 本發(fā)明中，所述的如式III所示的紅霉素A9-肟可由下列方法制得在胺-醋酸體
系緩沖液存在下，將如式VI所示的硫氰酸紅霉素A進(jìn)行肟化反應(yīng)，即可。 其中，所述的胺-醋酸體系緩沖液中的胺較佳的為三乙胺、二乙胺和氨水中的一
種或多種；所述的胺與醋酸的摩爾比值較佳的為o. i : 1 5 : i;所述的肟化反應(yīng)的體系
的PH值在胺-醋酸體系緩沖液調(diào)控下，使反應(yīng)更為充分原料不易分解，較佳的為5 8 ;所 述的肟化反應(yīng)的肟化試劑較佳的為鹽酸羥胺和/或硫酸羥胺；所述的肟化反應(yīng)時(shí)在反應(yīng)體 系較佳的加入胺中和肟化試劑鹽酸羥胺和/或硫酸羥胺，所述的胺較佳的為三乙胺、二乙 胺和氨水中的一種或多種；所述的肟化反應(yīng)的肟化試劑的用量較佳的為原料硫氰酸紅霉素 A用量質(zhì)量的4 6倍；所述的肟化反應(yīng)的溶劑較佳的為低級(jí)醇類，更佳的為甲醇、乙醇、丙 醇和異丙醇中的一種或多種；所述的肟化反應(yīng)的溶劑的用量較佳的為反應(yīng)物質(zhì)量的1 3 倍；所述的肟化反應(yīng)的溫度較佳的為40°C 7(TC，更佳的為40 6(TC;所述的肟化反應(yīng)的 時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為18 24小時(shí)，更佳的為18小時(shí)。本步驟中，發(fā)明 人通過(guò)改善反應(yīng)條件，在胺_醋酸體系緩沖液存在下，硫氰酸紅霉素A可在溶液中直接游離 出紅霉素A進(jìn)行肟化反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便且提高反應(yīng)產(chǎn)率；同時(shí)緩沖溶液使pH值在保持一定的 范圍內(nèi)，使反應(yīng)原料穩(wěn)定不易分解，反應(yīng)更為充分。 其中，所述的肟化反應(yīng)分別完成后，一般可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)后處理方式處理。
其中，本發(fā)明的硫氫酸紅霉素A經(jīng)肟化反應(yīng)得到紅霉素A9-肟的收率一般為 95% 98%。 在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明中上述的各技術(shù)特征的優(yōu)選條件可以任意組 合得到較佳的技術(shù)方案用于制備阿奇霉素。 本發(fā)明還涉及一種紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備方法，在水和鹵代烷烴的混和溶劑
本發(fā)明還涉及一種紅霉素A9_肟的制備方法，在胺_醋酸體系緩沖液存在下，將如 式VI所示的硫氰酸紅霉素A進(jìn)行肟化反應(yīng)，即可；所述的肟化反應(yīng)的條件如前所述。
除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明提供了一種阿奇霉素的制備方法及其中間體 的制備方法，該方法由紅霉素A6，9-亞胺醚經(jīng)還原反應(yīng)進(jìn)而制得阿奇霉素，其還原劑用量 適中且收率高，顯著降低制備阿奇霉素的成本。該中間體紅霉素A6，9-亞胺醚以及紅霉素 A9-肟的制備方法優(yōu)化簡(jiǎn)便了反應(yīng)操作，進(jìn)一步降低成本。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。 實(shí)施例1紅霉素A9-肟的制備 將鹽酸羥胺40g，甲醇120g加入到500ml的反應(yīng)瓶中，滴加三乙胺40g(約40分 鐘)升溫至4(TC攪拌三小時(shí)，加入三乙胺與醋酸摩爾比為1 : 2的緩沖溶液控制pH值在 5-8，加入硫氰酸紅霉素100g(硫氰酸紅霉素A含量為80% )，反應(yīng)5小時(shí)，升溫回流反應(yīng)18 小時(shí)，降溫到20°C，于30分鐘內(nèi)滴水100-200ml，攪拌30分鐘過(guò)濾得肟鹽，水洗。加入二氯甲烷、水，用10X的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到9-ll，靜置分層。上層水層用二氯甲烷再萃 一次，合并二氯甲烷層。加入水，蒸去二氯甲烷，冰浴降溫，過(guò)濾水洗，烘干得到78g產(chǎn)品，產(chǎn) 率為94% ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為92 % ，水分小于2 % 。
實(shí)施例2紅霉素A9-肟的制備 將鹽酸羥胺40g，，甲醇120g加入到500ml的反應(yīng)瓶中，滴加二乙胺40g(約40分 鐘)升溫至4(TC攪拌三小時(shí)，加入二乙胺與醋酸摩爾比為l : 2的緩沖溶液控制pH值在 5-8，加入硫氫酸紅霉素100g(硫氰酸紅霉素A含量80X )，反應(yīng)五小時(shí)，升溫回流反應(yīng)18 小時(shí)，降溫到20°C ，于30分鐘內(nèi)滴水100-200ml，攪拌30分鐘過(guò)濾得肟鹽，水洗。加入二氯 甲烷、水，用10X的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到9-ll，靜置分層。上層水層用二氯甲烷再萃 一次，合并二氯甲烷層。加入水，蒸去二氯甲烷，冰浴降溫，過(guò)濾水洗，烘干得到73g產(chǎn)品，產(chǎn) 率為91 % ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為91 % ，水分小于2% 。
實(shí)施例3紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備 將80g紅霉素A9-肟，30g堿劑碳酸氫鈉加入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入水，二氯甲 烷各100mL，降溫25°C以下，滴加甲磺酰氯50g，半小時(shí)內(nèi)滴加完，保溫反應(yīng)，靜置分層，用水 萃取有機(jī)層2次，合并水層，用10X的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到11以上攪拌一小時(shí)，冰浴降 溫，抽濾，水洗得產(chǎn)品，烘干，約74. 4g，產(chǎn)率為93% ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為93% ，水分小于 5%。 實(shí)施例4紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備 將80g紅霉素A9-肟，30g堿劑碳酸氫鈉加入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入水、二氯甲 烷各100mL，降溫25°C以下，加入二氯亞砜50g，保溫反應(yīng)，靜置分層，用水萃取有機(jī)層2次， 合并水層，用10X的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到11以上攪拌一小時(shí)，冰浴降溫，抽濾，水洗得產(chǎn) 品，烘干，約72. lg，產(chǎn)率為92% ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為91 % ，水分小于5% 。
實(shí)施例5紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備 將鹽酸羥胺40g，甲醇120g加入到500ml的反應(yīng)瓶中，滴加三乙胺40g(約40分 鐘)升溫至4(TC攪拌三小時(shí)，加入三乙胺與醋酸的摩爾比為1 : 2的緩沖溶液控制pH值在 5-8，加入硫氫酸紅霉素100g(硫氰酸紅霉素A含量80X )，反應(yīng)五小時(shí)，升溫回流反應(yīng)18 小時(shí)，降溫到20°C ，于30分鐘內(nèi)滴水100-200ml，攪拌30分鐘過(guò)濾得肟鹽，水洗。加入二氯 甲烷、水，用10X的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到9-ll，靜置分層。上層水層用二氯甲烷再萃 取一次，合并二氯甲烷層。加入堿劑碳酸氫鈉33. 4g，加入水、二氯甲烷各100ml，降溫25°C 以下，滴加甲磺酰氯50g，半小時(shí)內(nèi)滴加完，保溫反應(yīng)，靜置分層，用水萃取有機(jī)層2次，合并 水層，用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到11以上，攪拌一小時(shí)，冰浴降溫，抽濾，水洗得產(chǎn)品， 烘干，約74. 4g，產(chǎn)率為93% ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為92% ，水分小于5% 。
實(shí)施例6阿奇霉素二水合物的制備 在三口燒瓶中加入100ml的水，開(kāi)攪拌，再加入重排物紅霉素A6，9-醚20g。慢慢 加入18wt^的鹽酸18g調(diào)pH值為1-6，攪拌使其溶解，降溫至-12到l(TC，滴加硼氫化鉀 (2. 5g)水溶液，滴完保溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC看重排物是否反應(yīng)完全，若不完全，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)。反應(yīng)完，加入二氯甲烷120ml，用堿調(diào)pH二9.5，15 25t:攪拌半小時(shí)，靜止分層。分 取下層二氯甲烷，水層用30m二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷層，加入500g水，冷卻至5°C 以下，用酸慢慢調(diào)pH = 2. 5，攪拌保溫30分鐘。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH到9 9. 5，攪拌30分鐘，靜止分層，水層用二氯甲烷30ml提取一次，合并二氯甲烷層，加入10g無(wú)水硫 酸鈉干燥待用。 在250ml的三口燒瓶中，加入還原液，開(kāi)攪拌，慢慢升溫至30_35°C ，加入甲醛3. 1。 攪拌保溫?cái)嚢?分鐘，加入甲酸4. lg。升溫至回流，保溫反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室 溫，加入水，冷卻物料。 控制溫度在5°C以下，用稀鹽酸慢慢調(diào)pH = 2. 0，攪拌保溫30分鐘，用10%的氫 氧化鈉調(diào)pH = 9-9. 5，攪拌30分鐘。靜止分層，分出二氯甲烷層，水層再用50ml的二氯甲 烷萃取一次，合并二氯甲烷層。先常壓后減壓回收二氯甲烷，加入甲醇60ml，加熱至40°C ， 攪拌溶解，加入少量活性炭脫色。于3(TC，慢慢滴加一定量的水，加畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò) 濾，烘干得白色固體13. 0-14. Og，產(chǎn)率為80X，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為95%。
實(shí)施例7阿奇霉素二水合物的制備 在三口燒瓶中加入100ml的水，開(kāi)攪拌，再加入重排物20g。慢慢加入18wt^的稀 鹽酸18g調(diào)pH值為1-6，攪拌使其溶解，降溫至-12到10°C ，滴加硼氫化鉀(2. 5g)水溶液， 滴完保溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC看重排物是否反應(yīng)完全，若不完全，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完，加 入氯仿120ml，用堿調(diào)pH = 9. 5， 15 25。C攪拌半小時(shí)，靜止分層。分取下層氯仿，水層用 30m氯仿提取一次，合并氯仿層，加入500g水，冷卻至5t:以下，用酸慢慢調(diào)pH = 2. 5，攪拌 保溫30分鐘。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH到9 9. 5，攪拌30分鐘，靜止分層，水層用氯 仿30ml提取一次，合并氯仿層，加入10g無(wú)水硫酸鈉干燥待用。 在250ml的三口燒瓶中，加入還原液，開(kāi)攪拌，慢慢升溫至30-35 。C ，加入甲醛 3. lg。攪拌保溫?cái)嚢?分鐘，加入甲酸4. lg。升溫至回流，保溫反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻 至室溫，加入水，冷卻物料。 控制溫度在5°C以下，用稀鹽酸慢慢調(diào)pH = 2. 0，攪拌保溫30分鐘，用10%的氫 氧化鈉調(diào)pH = 9-9. 5，攪拌30分鐘。靜止分層，分出氯仿層，水層再用50ml的氯仿萃取一 次，合并氯仿層。先常壓后減壓回收氯仿，加入甲醇60ml，加熱至4(TC，攪拌溶解，加入少量 活性炭脫色。于3(TC，慢慢滴加一定量的水，加畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，烘干得白色固體 15. 0-16. Og，產(chǎn)率為84% ，經(jīng)檢測(cè)HPLC純度含量為95 % 。
實(shí)施例8紅霉素A9-肟的制備 將硫酸羥胺320g，乙醇420g加入到500ml的反應(yīng)瓶中，滴加三乙胺中和(約40 分鐘)升溫至4(TC攪拌三小時(shí)，加入三乙胺/醋酸緩沖溶液(三乙胺與醋酸摩爾比為 0.1 : 1)控制pH值在5，加入硫氰酸紅霉素100g(硫氰酸紅霉素A含量為80X )，7(TC反 應(yīng)5小時(shí)，升溫回流反應(yīng)18小時(shí)，降溫到20°C ，于30分鐘內(nèi)滴水100-200ml，攪拌30分鐘過(guò) 濾得肟鹽，水洗。加入二氯甲烷、水，用10X的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到9-ll，靜置分層。 上層水層用二氯甲烷再萃一次，合并二氯甲烷層。加入水，蒸去二氯甲烷，冰浴降溫，過(guò)濾水 洗，烘干得到產(chǎn)品。 實(shí)施例9紅霉素A9-肟的制備 將鹽酸羥胺480g，異丙醇1740g加入到500ml的反應(yīng)瓶中，滴加氨水中和(約40 分鐘)升溫至4(TC攪拌三小時(shí)，加入氨水/醋酸緩沖溶液(氨水與醋酸摩爾比為5 : l)控 制pH值在8，加入硫氰酸紅霉素100g(硫氰酸紅霉素A含量為80% ) ，4(TC反應(yīng)5小時(shí)，升 溫回流反應(yīng)18小時(shí)，降溫到20°C，于30分鐘內(nèi)滴水100-200ml，攪拌30分鐘過(guò)濾得肟鹽，
11水洗。加入二氯甲烷、水，用10X的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到9-ll，靜置分層。上層水層 用二氯甲烷再萃一次，合并二氯甲烷層。加入水，蒸去二氯甲烷，冰浴降溫，過(guò)濾水洗，烘干 得到產(chǎn)品。 實(shí)施例10紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備 將0. 05mol紅霉素A9_肟和0. lmol碳酸氫鈉加入到反應(yīng)瓶中，加入水和三氯甲烷 (體積比為1 : 1)共0. lmol，降溫(TC，滴加甲磺酰氯0. 005mol，半小時(shí)內(nèi)滴加完，保溫反 應(yīng)，靜置分層，用水萃取有機(jī)層2次，合并水層，用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到11以上攪 拌一小時(shí)，冰浴降溫，抽濾，水洗得產(chǎn)品。
實(shí)施例11紅霉素A6， 9-亞胺醚的制備將0. 05mol紅霉素A9-后和0. 2mo1碳酸氫鈉加入到反應(yīng)瓶中，加入水和1， 2_二氯 乙烷(體積比為1 : 5)共0. 25mol，降溫3(TC，滴加甲磺酰氯0. 025mol，半小時(shí)內(nèi)滴加完， 保溫反應(yīng)，靜置分層，用水萃取有機(jī)層2次，合并水層，用10X的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值到11 以上攪拌一小時(shí)，冰浴降溫，抽濾，水洗得產(chǎn)品。
實(shí)施例12阿奇霉素的制備 在三口燒瓶中加入40ml的水，開(kāi)攪拌，再加入紅霉素A6，9-醚0. 3mo1。慢慢加入 硫酸調(diào)pH值為l，攪拌使其溶解，降溫至rc，滴加含紅霉素A6，9-亞胺醚質(zhì)量5%的硼氫 化鉀的水溶液，滴完保溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC看重排物是否反應(yīng)完全，若不完全，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)。反應(yīng)完，加入氯仿120ml，用堿調(diào)pH二9.5，15 25t:攪拌半小時(shí)，靜止分層。分取下 層氯仿，水層用30m氯仿提取一次，合并氯仿層，加入500g水，冷卻至5t:以下，用酸慢慢調(diào) pH = 2. 5，攪拌保溫30分鐘。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH到9 9. 5，攪拌30分鐘，靜止 分層，水層用氯仿30ml提取一次，合并氯仿層，加入10g無(wú)水硫酸鈉干燥待用。
在250ml的三口燒瓶中，加入紅霉素A6，9_醚的還原氯仿溶液，開(kāi)攪拌，慢慢升溫 至30-35"，加入甲醛0. lmol。攪拌保溫?cái)嚢?分鐘，加入甲酸0. lmol。升溫4(TC，保溫反 應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入水，冷卻物料。 控制溫度在0°C以下，用稀鹽酸慢慢調(diào)pH = 1. 0，攪拌保溫30分鐘，用10%的氫 氧化鈉調(diào)pH = 9-9. 5，攪拌30分鐘。靜止分層，分出氯仿層，水層再用50ml的氯仿萃取一 次，合并氯仿層。先常壓后減壓回收氯仿，加入乙醇60ml，加熱至4(TC，攪拌溶解，加入少量 活性炭脫色。于3(TC，慢慢滴加60ml的水，加畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，烘干得白色固體產(chǎn) 實(shí)施例13阿奇霉素的制備 在三口燒瓶中加入200ml的水，開(kāi)攪拌，再加入紅霉素A6， 9_醚0. 3mo1。慢慢加入 甲磺酸調(diào)pH值為6，攪拌使其溶解，降溫至20°C ，滴加含紅霉素A6， 9-亞胺醚質(zhì)量20%的硼 氫化鉀的水溶液，滴完保溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC看重排物是否反應(yīng)完全，若不完全，繼續(xù)攪拌 反應(yīng)。反應(yīng)完，加入1，2-二氯乙烷120ml，用堿調(diào)pH = 9. 5， 15 25"攪拌半小時(shí)，靜止分 層。分取下層1，2-二氯乙烷，水層用30ml，2-二氯乙烷提取一次，合并1，2-二氯乙烷層， 加入500g水，冷卻至5°C以下，用酸慢慢調(diào)pH = 2. 5，攪拌保溫30分鐘。用10%的氫氧化 鈉溶液調(diào)pH到9 9. 5，攪拌30分鐘，靜止分層，水層用1， 2- 二氯乙烷30ml提取一次，合 并1，2-二氯乙烷層，加入10g無(wú)水硫酸鈉干燥待用。 在250ml的三口燒瓶中，加入紅霉素A6， 9_醚的還原1， 2_ 二氯乙烷溶液，開(kāi)攪拌，
12慢慢升溫至30-35°C ，加入甲醛0. lmol 。攪拌保溫?cái)嚢?分鐘，加入甲酸0. 3mol 。升溫70°C ， 保溫反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入水，冷卻物料。 控制溫度在30°C以下，用稀硫酸慢慢調(diào)pH = 3. 0，攪拌保溫30分鐘，用10%的氫 氧化鈉調(diào)pH = 9-9. 5，攪拌30分鐘。靜止分層，分出1，2- 二氯乙烷層，水層再用50ml的 1，2-二氯乙烷萃取一次，合并1，2-二氯乙烷層。先常壓后減壓回收l(shuí)，2-二氯乙烷，加入 丙醇60ml，加熱至40°C，攪拌溶解，加入少量活性炭脫色。于30°C，慢慢滴加12ml的水，加 畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，烘干得白色固體產(chǎn)品。
權(quán)利要求
一種阿奇霉素的制備方法，其包括如下步驟在酸性水溶液中，硼氫化鉀的作用下，將如式II所示的紅霉素A6，9-亞胺醚進(jìn)行還原反應(yīng)，之后進(jìn)行甲基化反應(yīng)，再在水與鹵代烷烴的混和溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得如式I所示的阿奇霉素；F2009101989922C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的酸性水溶液的pH值為1 6 ; 所述的酸性水溶液使用的酸為無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸；所述的硼氫化鉀的用量為紅霉素A6， 9-亞胺醚質(zhì)量的5% 20% ;所述的還原反應(yīng)的溫度為T(mén)C 20°C ;所述的還原反應(yīng)的時(shí) 間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的甲基化反應(yīng)的方法為通過(guò)甲酸甲醛法進(jìn)行甲基化反應(yīng)；所述的甲基化反應(yīng)的溶 劑為鹵代烷烴，所述的鹵代烷烴為三氯甲烷、二氯甲烷和1， 2_ 二氯乙烷中的一種或多種；所述的甲基化反應(yīng)中的甲酸與甲醛用量摩爾比為i : i i : 3;所述的甲基化反應(yīng)中的 甲酸與加入紅霉素A6，9-亞胺醚的用量摩爾比為i : 1 3 : i;所述的甲基化反應(yīng)的溫度為40°C 70°C ;所述的甲基化反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的水解反應(yīng)的溶劑為鹵代烷烴和水的混合物，所述的鹵代烷烴為三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一種或多種；所述的水解反應(yīng)的pH值范圍為1 3 ;所述的水解 反應(yīng)調(diào)節(jié)使用的酸為硫酸和/或鹽酸；所述的水解反應(yīng)的溫度為0°C 30°C;所述的水解反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)之后還在低級(jí)醇和水 的混合液中結(jié)晶獲得阿奇霉素二水合物；所述的低級(jí)醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一 種或多種；所述的低級(jí)醇與水的用量體積比比為1 : 1 5 : 1。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的如式II所示的紅霉素A6，9-亞 胺醚由下列方法制得在水和鹵代烷烴的混和溶劑中，催化劑以及堿劑作用下，將如式III 所示的紅霉素A9-肟進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)，即可；
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的貝克曼重排反應(yīng)的溶劑為水和鹵代烷烴的混和溶劑，所述的鹵代烷烴為三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一種或多種，所述的鹵代烷烴與水的體積比為1 : 1 1 : 5 ;所述的催化劑為酰氯；所述的催化劑的用量為紅霉素A9-肟摩爾數(shù)的0. 1 0. 5倍；所述的堿劑為碳酸氫鈉；所述的堿劑的用量為紅霉素A9-肟摩爾數(shù)的2 4倍；所述的貝克曼重排反應(yīng)的溫度為0°C 3(TC;所述的貝克曼重排反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的如式III所示的紅霉素A9-肟由下列方法制得在胺-醋酸體系緩沖液存在下，將如式VI所示的硫氰酸紅霉素A進(jìn)行肟化反應(yīng)，即可；
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的胺-醋酸體系緩沖液中的胺為三乙胺、二乙胺和氨水中的一種或多種；所述的胺與醋酸的摩爾比值為o. 1 : 1 5 : l;所述的肟化反應(yīng)的體系的PH值在胺-醋酸體系緩沖液調(diào)控下為5 8 ;所述的肟化反應(yīng)的肟化試劑為鹽酸羥胺和/或硫酸羥胺；所述的肟化反應(yīng)時(shí)在反應(yīng)體系加入胺中和肟化試劑鹽酸羥胺和/或硫酸羥胺；所述的肟化反應(yīng)的肟化試劑的用量為原料硫氰酸紅霉素A用量質(zhì)量的4 6倍；所述的肟化反應(yīng)的溶劑為低級(jí)醇類；所述的肟化反應(yīng)的溫度為4(TC 7(TC;所述的肟化反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
8. —種紅霉素A6，9-亞胺醚的制備方法，其特征在于在水和鹵代烷烴的混和溶劑中，催化劑作用下，將如式III所示的紅霉素A9-肟進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)，即可；所述的貝克曼重排反應(yīng)的條件同權(quán)利要求4或5所述；<formula>formula see original document page 4</formula>
9. 一種紅霉素A9-肟的制備方法，其特征在于在胺-醋酸體系緩沖液存在下，將如式VI所示的硫氰酸紅霉素A進(jìn)行肟化反應(yīng)，即可；所述的肟化反應(yīng)的條件同權(quán)利要求6或7所述； <formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿奇霉素的制備方法，其包括如下步驟在酸性水溶液中，硼氫化鉀的作用下，將如式II所示的紅霉素A6，9-亞胺醚進(jìn)行還原反應(yīng)，之后進(jìn)行甲基化反應(yīng)，再在水與鹵代烷烴的混和溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得如式I所示的阿奇霉素；該方法的還原劑用量適中且收率高，顯著降低制備阿奇霉素的成本。本發(fā)明還涉及一種紅霉素A6，9-亞胺醚以及紅霉素A9-肟的制備方法。
文檔編號(hào)C07H17/00GK101712703SQ20091019899
公開(kāi)日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2009年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者俞曉東, 吳范宏, 楊波, 楊雪艷 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司