一種離子液法合成2－鹵代煙酸酯及其中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種離子液法合成2 -鹵代煙酸酯及其 中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化工生產(chǎn)中，生產(chǎn)化工產(chǎn)品常常要使用大量的有機溶劑，但有機溶劑揮發(fā)性大，易 造成環(huán)境污染。離子液體（IonicLiquids)是完全由離子組成，現(xiàn)在多指在低于100攝氏 度時呈液體狀態(tài)的熔鹽。離子液體具有蒸汽壓小、不易燃、穩(wěn)定性好、熱容大、導(dǎo)電性好、具 有"可設(shè)計"性、對許多無機鹽和有機物有特殊溶解性，近年來在作為環(huán)境友好的溶劑方面 有很大的潛力，故也稱之為"綠色溶劑"。
[0003] 2-鹵代煙酸酯經(jīng)水解可以制備2-鹵代煙酸，其中，2-氯煙酸是一種重要的藥 物和農(nóng)藥中間體，主要用于制備高效消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 奈韋拉平和新型高效除草劑煙嘧磺隆等?，F(xiàn)有技術(shù)中2-氯煙酸的主要制備方法有：
[0004] (1)氛基乙酸乙酯氯化法（TonyYZ，EricFV，Scriven.Processesfor Producing2-HalonicotonicAcidDerivativesandPrecursorsThereto:US， 5493028[P]. 1994；MayerJ.ProcessofPreparing2-Halogenonicotinicacids:US， 4081451 [P]. 1977 ;梁萬根，謝秋平，杜建華.2 -氯煙酸合成工藝改進[J].化學(xué)世界，2012， 8 :491 - 493)，氰乙酸乙酯與丙烯醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、水解合成制得2 -氯煙酸。該方 法需加熱回流且溶劑消耗量大，工藝路線復(fù)雜等缺點。
[0005] (2)丙二酸與氛基乙酸乙酯成環(huán)法（YoshitomiPharmaceuticalIndustries Ltd.Japan. 2 -Chloronicotinicacid:JP，55076863 [P] ? 1980 ;徐效華，呂培，謝龍觀， 等.2-氯煙酸的合成方法[P].CN101367760,2009 ;陳志衛(wèi)，鄭利冬，蘇國棟.2-氯煙酸的 合成工藝改進[J].合成化學(xué)，2011，19(2) :285 - 286;杜曉華，胡斐，徐振元.一種2-氯煙 酸及其衍生物的合成方法[P].CN103193705A，2013 ;陸孫彬，季紅樓，高小山.一種2-氯 煙酸的合成方法[P].CN102993092A，2013)，將氰乙酸乙酯與丙二醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、 水解合成制得2 -氯煙酸。該合成路線丙二醛不穩(wěn)定且原料不易得，故該合成路線也不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] (3)以乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，生成醛基乙烯醇鈉，再與甲醇反應(yīng)生成 1，1_二甲氧基丙醛，再與丙二腈反應(yīng)生成環(huán)合的前體，再經(jīng)環(huán)合、氯化、氰基水解生成2-氯 煙酸（高倩，錢勇，薛誼，等.一種制備2-氯煙酸的方法[P].CN104592104A，2015)，該法 的缺點是廢液多且難處理。
[0007] (4)煙酸氮氧化一氯化一水解法（GedeonR，VegyeszetiGRT. 2 - Chloronicotinicacid：HU,22161[P]. 1982；FerenceN,BelaS,TeljesH. 2 - Chloronicotinicacid：HU,33464[P]. 1984；AdelS,WallisB.ProcessforPureWhite 2 -ChloronicotinicAcid:DE，2713316 [P]. 1977 ;張敏，王彰九，魏俊發(fā)，等? 2 -氯煙酸 及其衍生物的合成[J].精細化工中間體，2003,33(3) :35 - 36,64 ;張敏，魏俊發(fā)，王彰 九.2 -氯煙酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004,35(5) :11-12;楊桂秋，于春睿，于秀 蘭.2-氯一N，N-二甲基煙酰胺的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004,35(9) :11-12)，以 煙酸作為起始原料，經(jīng)H2O2將環(huán)上氮原子氧化，生成N-氧化物，再使用POCl3作為氯化試 劑，進行親核取代反應(yīng)。此合成路線中原料煙酸價格昂貴，所制得的產(chǎn)品成本較高，產(chǎn)品分 離困難、純度也較低，不符合藥物和農(nóng)藥的要求。
[0008] (5)2 -氯一 3 -甲基吡啶氧化法（聶文娜.2 -氯煙酸合成工藝研究[J].河北化 工，2006,（10) :14-15，18 ;王文奎，等?一種 2-氯煙酸的合成方法[P].CN201410703012， 2014;楊壽海，等?一種一步氧化合成2-氯煙酸的方法[P].CN201410015351，2014)，將 2 -氯一 3 -甲基吡啶用高錳酸鉀氧化，吡啶環(huán)側(cè)鏈的烷基被氧化成羧酸鉀，用濃鹽酸酸化 2 -氯煙酸析出。該法的缺點是原料2 -氯一 3 -甲基吡啶不易得，環(huán)境污染大，故也不適 合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] (6) 3-氛基P比啶一氯化一水解法（FumiyaH.Preparationof2 -Chloro- 3 -cyanopyridineand2 -ChloronicotinicAcid:JP，56 - 169672 [P]. 1981 ;直井嘉 誠.2 -氯煙酸的制備：JP，59 - 144759 [P]. 1984 ;劉軍安，魏曉磊.2 -氯煙酸的合成[J]. 化學(xué)與生物工程，2010, 27 (4) :36 - 37)該路線將3 -氰基吡啶經(jīng)H2O2氧化，生成N-氧化 物，再使用POCl3作為氯化試劑，進行親核取代反應(yīng)，再經(jīng)水解、中和制得產(chǎn)品。該法的缺點 是廢液多且難處理。
[0010] 由此可見，現(xiàn)有的2 -鹵代煙酸制備方法都存在"三廢"多且難于處理的困難，因 此，開發(fā)綠色環(huán)保的2 -鹵代煙酸酯和2 -鹵代煙酸的合成方法是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供一種離子液法合成2 -鹵代煙酸酯 及其中間體的方法，該方法綠色環(huán)保、操作簡單、產(chǎn)品收率高。
[0012] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0013] -種離子液法合成2 -鹵代煙酸酯中間體的方法，將氰基乙酸酯、離子液、取代氨 基丙烯醛混合均勻，加熱到設(shè)定溫度進行反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，降溫至室 溫，有機溶劑萃取多次，余相離子液水洗干燥后重復(fù)使用，有機相蒸出有機溶劑制得2 -鹵 代煙酸酯中間體，5_(N，N-二烴基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸酯，結(jié)構(gòu)如式（II)化合 物。
[0014] -種離子液法合成2-鹵代煙酸酯的方法，包括以下步驟：
[0015] (1)將氰基乙酸酯、離子液、取代氨基丙烯醛混合均勻，加熱到設(shè)定溫度進行反應(yīng)， 跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，將反應(yīng)液降溫至室溫，有機溶劑萃取多次，余相離子液水 洗干燥后重復(fù)使用，有機相中含有結(jié)構(gòu)如式（II)化合物；
[0016] (2)向步驟（1)中的有機相中加入鹵化氫繼續(xù)反應(yīng)，跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)完全；向反應(yīng) 液中加入堿液調(diào)節(jié)PH值至5-6,靜置分層得到水層和有機層，水層用有機溶劑萃取，然后合 并有機層，分離出萃取劑，制得如式（I)所示的2-鹵煙酸酯產(chǎn)品。
[0017]
[0018] 式（I)中，X表示F或Cl或Br或I，優(yōu)選為Cl或Br。式（I)和式（II)中 R3表示C^C18的烴基或芐基，優(yōu)選為乙基或正丙基或正丁基。式（II)中，RJPR2各自獨 立為H或C1-C18的烴基或苯基或芐基，優(yōu)選R:和R2均為甲基或乙基。
[0019] 步驟（1)中，所述取代氨基丙烯醛、離子液、氰基乙酸酯的比例為：lmol: (100-500)mL: (0? 5-1. 5)mol。
[0020] 步驟（1)或步驟（2)中，所述的反應(yīng)的溫度為0-200°C，優(yōu)選溫度為50-100°C。
[0021] 步驟⑴步驟⑵中，所述的加熱方式為超聲波輻射、電加熱、微波、水浴、油浴等， 優(yōu)選加熱方式為微波。
[0022] 步驟（1)中，所述的余相離子液處理方式為去離子水水洗和真空干燥。
[0023] 所述的跟蹤監(jiān)測采用色譜法跟蹤監(jiān)測。
[0024] 所述氰基乙酸酯為氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸正丁 酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正辛酯、氰基乙酸十二碳酯或氰基乙酸十八碳酯。
[0025] 所述離子液的類型為咪唑類或吡啶類或季鱗類或吡咯烷類或哌啶類，本發(fā)明選用 該類離子液的主要目的是（1)提高反應(yīng)收率；(2)產(chǎn)物與離子液便于分離，離子液可以重復(fù) 使用。此外，本發(fā)明的離子液與傳統(tǒng)的有機溶劑和電解質(zhì)相比，還具有一系列突出優(yōu)點：（1) 幾乎沒有蒸氣壓、不揮發(fā)、無色、無味；（2)有較大的穩(wěn)定溫度范圍，較好的化學(xué)穩(wěn)定性及較 寬的電化學(xué)穩(wěn)定電位；(3)通過陰陽離子的設(shè)計可調(diào)節(jié)其對無機物、水、有機物及聚合物的 溶解性，并且其酸度可調(diào)至超酸；(4)對無