一種制備高純度乙磺酸尼達(dá)尼布的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種可以制備高純度乙磺酸尼達(dá)尼布的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一種原因不明、進(jìn)行 性的、以兩肺間質(zhì)纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊?。約15%的特發(fā)性肺纖維化（IPF)病 例呈急性，經(jīng)常因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難加重，多于6個(gè)月內(nèi)死于呼吸 循環(huán)衰竭。絕大數(shù)IPF為慢性型（可能尚有介于中間的亞急性型），但是慢性平均生存時(shí)間 也只有3. 2年。慢性型似乎并非急性型演變而來，確切關(guān)系尚不了解。
[0003] 肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的 第1位。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì) 胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者 發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。
[0004] 乙磺酸尼達(dá)尼布（式I)是由勃林格殷格翰公司開發(fā)的一種新型口服有效的血管 生成抑制劑，可同時(shí)作用于血管生成過程中涉及的3種關(guān)鍵受體家族：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 受體（VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR)。2014 年10月和2015年1月，尼達(dá)尼布（以乙磺酸鹽為鹽型）分別被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于 治療特發(fā)性肺纖維化（IPF)，商品名為Oftv?，:規(guī)格為100和150mg。EM于2014年11月批 準(zhǔn)尼達(dá)尼布上市，與多西他賽聯(lián)用治療局部進(jìn)展、轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC) 成年患者，商品名為Vargatd'
[0005]
[0006] 中國(guó)專利CN101883755和CN101883756A公開了乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法。這 些方法雖然公開了乙磺酸尼達(dá)尼布的制備工藝，但是并沒有公開制備工藝下所得的乙磺酸 尼達(dá)尼布純度結(jié)果。
[0007] 要獲得高純度，特別是要獲得符合ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）對(duì) 原料藥中的雜質(zhì)報(bào)告限度范圍內(nèi)（單個(gè)最大雜質(zhì)不得大于0. 1%)的乙磺酸尼達(dá)尼布，仍需 要進(jìn)行進(jìn)一步的精制處理，這樣的精制處理方式未見有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 通過對(duì)多個(gè)溶劑和操作過程的摸索，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用甲醇溶劑對(duì)乙磺酸尼 達(dá)尼布進(jìn)行重結(jié)晶+甲基叔丁基醚溶劑對(duì)乙磺酸尼達(dá)尼布進(jìn)行回流洗滌的精制方式，可以 將單個(gè)最大雜質(zhì)含量降低至0. 1%以下，使最終成品符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度乙磺酸尼達(dá)尼布的方法。其特征在于，包 括如下步驟：
[0010] 步驟1:將乙磺酸尼達(dá)尼布粗品溶于甲醇中，攪拌并升溫至回流狀態(tài)，直至體系內(nèi) 的乙磺酸尼達(dá)尼布全部溶清；
[0011] 該步驟特征在于：乙磺酸尼達(dá)尼布粗品與甲醇的重量比選自1:2. 5~4. 0,優(yōu)選重 量比為1:3. 0~3. 5 ;回流溫度為60°C~65°C，優(yōu)選63°C~65°C。
[0012] 步驟2 :乙磺酸尼達(dá)尼布全部溶清后，攪拌下開始降溫，降溫至目標(biāo)溫度后，直接 過濾；
[0013] 該步驟特征在于：開始降溫后的目標(biāo)溫度選自25 °C~35 °C，優(yōu)選28 °C~33 °C。
[0014] 步驟3 :將步驟2所得半成品溶于甲基叔丁基醚中，攪拌并升溫至回流狀態(tài)；
[0015] 該步驟特征在于：乙磺酸尼達(dá)尼布半成品與甲基叔丁基醚的重量比選自1:45~ 105,優(yōu)選重量比為1:60~105 ;回流溫度為55°C~60°C，優(yōu)選55°C~57°C。
[0016] 步驟4 :體系回流下攪拌規(guī)定時(shí)間后，直接過濾得乙磺酸尼達(dá)尼布成品固體，固體 抽濾除去甲基叔丁基醚取樣檢測(cè)。
[0017] 該步驟特征在于：回流下攪拌時(shí)間為2~4小時(shí)，優(yōu)選攪拌時(shí)間為2小時(shí)。
【附圖說明】
[0018] 附圖1實(shí)施例7的乙磺酸尼達(dá)尼布成品的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更 好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
[0020] 液相檢測(cè)方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 1 %三氟乙酸為流動(dòng)相 A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫，流速為每分鐘I.Oml;檢測(cè)波長(zhǎng)為387nm，柱溫 35。。。
[0021]
[0022] 實(shí)施例I
[0023] 考察不同溶劑（常用重結(jié)晶溶劑）在相同精制操作過程下的精制效果。
[0024] 將乙磺酸尼達(dá)尼布（制備方法參考中國(guó)專利CN101883755(專利授權(quán)公告號(hào)））粗 品溶于不同溶劑中，攪拌并升溫至回流狀態(tài)，直至體系內(nèi)的乙磺酸尼達(dá)尼布全部溶清。固體 溶清后，攪拌下開始降溫，降溫至29°C至31°C后，直接過濾得乙磺酸尼達(dá)尼布成品固體，固 體抽濾除去溶劑后取樣檢測(cè)。
[0025] 考察項(xiàng)及結(jié)果請(qǐng)見下表：
[0026]
[0027] 結(jié)論：在相同的精制操作過程下，甲醇的精制效果最好，除去最大單個(gè)雜質(zhì)的作用 最強(qiáng)，其他溶劑基本沒有除雜作用，最大單雜含量在精制前后沒有明顯變化。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 考察不同甲醇使用量在相同精制操作過程下對(duì)精制效果的影響。
[0030] 將乙磺酸尼達(dá)尼布（制備方法參考中國(guó)專利CN101883755(專利授權(quán)公告號(hào)））粗 品溶于不同比例的甲醇中，攪拌并升溫至回流狀態(tài)，直至體系內(nèi)的乙磺酸尼達(dá)尼布全部溶 清。固體溶清后，攪拌下開始降溫，降溫至25°C至35°C后，直接過濾得乙磺酸尼達(dá)尼布成品 固體，固體抽濾除去溶劑后取樣檢測(cè)。
[0031] 考察項(xiàng)及結(jié)果請(qǐng)見下表：
[0032]
[0033] 結(jié)論：在相同的精制操作過程下，粗品：甲醇比例低于1:2. 5時(shí)，基本沒有除雜作 用；粗品：甲醇比例在1:2. 5至1:4. 0除去最大單個(gè)雜質(zhì)的作用明顯，成品收率也在60% 以上；當(dāng)粗品：甲醇比例大于1:4. 0時(shí)，雖然可以降低最大單雜的含量，但是精制過程產(chǎn)品 損失較大，收率大幅降低，只有不到50%。
[0034] 實(shí)施例3
[0035] 考察不同降溫后的過濾溫度在相同精制操作過程下的對(duì)精制效果的影響。
[0036] 將乙磺酸尼達(dá)尼布（制備方法參考中國(guó)專利CN101883755(專利授權(quán)公告號(hào)））粗 品溶于相同比例的甲醇中，攪拌并升溫至回流狀態(tài)，直至體系內(nèi)的乙磺酸尼達(dá)尼布全部溶 清。固體溶清后，攪拌下開始降溫，降溫至不同溫度后，直接過濾得乙磺酸尼達(dá)尼布成品固 體，固體抽濾除去溶劑后取樣檢測(cè)。
[0037] 考察項(xiàng)及結(jié)果請(qǐng)見下表：
[0038]
[0039] 結(jié)論：在相同的精制操作過程下，不同的過濾溫度對(duì)精制效果有很大影響。過濾溫 度低于25°C時(shí)，精制前后最大單雜基本沒有變化；過濾溫度大于25°C時(shí)，除去最大單個(gè)雜 質(zhì)的作用開始顯現(xiàn)，在35°C以內(nèi)成品收率也在60 %以上；當(dāng)過濾溫度大于35°C時(shí)，雖然可 以人可以降低最大單雜的含量，但是收率大幅降低，精制過程產(chǎn)品損失較大，收率只有不到 50%〇
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 將乙磺酸尼達(dá)尼布粗品（單個(gè)最大雜質(zhì)〇? 22% )0? 953kg溶于3. 050kg甲醇