一種合成甲基紅毛新堿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥用化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成甲基紅毛新堿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紅毛新喊(3_(2_ (dimethylamino) ethyl) _4，5-dihydroxy-l, 6-dimethoxy-9H-f Iuoren-9-one, caulophine)是從藥用植物紅毛七中分離純化得到的一種具有全新結(jié)構(gòu)的荷酮生物堿。
[0003]現(xiàn)已通過心肌細胞膜色譜實驗、離體蛙心灌流實驗及SD大鼠心肌缺血模型實驗，證實紅毛新堿具有抗心肌缺血活性，能顯著減小心肌梗死面積，可作為開發(fā)治療心肌缺血性疾病藥物的新型先導(dǎo)化合物。
[0004]但紅毛新堿的天然來源有限，而且到目前為止，紅毛新堿及其衍生物的全合成研究尚屬空白。因此對紅毛新堿及其衍生物進行合成研究，具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種合成甲基紅毛新堿的方法，該方法操作簡單，制得的甲基紅毛新堿最大程度保留了天然產(chǎn)物紅毛新堿的母核結(jié)構(gòu)及有效基團，并改善了紅毛新堿的穩(wěn)定性。
[0006]為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0007]—種合成甲基紅毛新堿的方法，包括下述步驟:
[0008]步驟1:異香草醛在鐵粉催化作用下與液溴發(fā)生溴代反應(yīng)得到2-溴代異香草醛；
[0009]步驟I1:2_溴代異香草醛通過甲基醚化反應(yīng)得到2-溴3，4- 二甲氧基苯甲醛；
[0010]步驟II1:對羥基苯甲醚通過乙?；玫?-乙酰氧基苯甲醚；
[0011]步驟IV:4-乙酰氧基苯甲醚在鐵粉催化作用下與液溴發(fā)生溴代反應(yīng)得到2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚，再經(jīng)水解得到2-溴-4-羥基苯甲醚；
[0012]步驟V:2_溴-4-羥基苯甲醚與烯丙基溴和無水碳酸鉀在溶劑無水乙醇中加熱回流反應(yīng)得到4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯；
[0013]步驟V1:4_烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯在溶劑無水二乙二醇單己醚中加熱回流，發(fā)生克萊森重排，得到2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚；
[0014]步驟VE:2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚與硫酸二甲酯反應(yīng)得到1-烯丙基-4-溴-2，5-二甲氧基苯；
[0015]步驟VID:1-烯丙基-4-溴-2，5- 二甲氧基苯與鎂條和碘在溶劑無水四氫呋喃中生成格氏試劑，再與2-溴3，4- 二甲氧基苯甲醛通過格氏加成得到(4-烯丙基-2，5- 二甲氧基苯基)(2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)甲醇；
[0016]步驟IX:(4_烯丙基-2，5-二甲氧基苯基)(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)甲醇在由乙腈、水和二氯甲烷組成的混合溶劑中，經(jīng)三氯化釕和高碘酸鈉氧化雙鍵，得到2-(4-((2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2，5_ 二甲氧基苯基)乙醛；
[0017]步驟X: 2- (4- ((2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2，5- 二甲氧基苯基)乙醛在溶劑無水四氫呋喃中經(jīng)還原胺化得到(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2，5_ 二甲氧基苯基)甲醇；
[0018]步驟X1:(2_溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5-二甲氧基苯基)甲醇經(jīng)氯重鉻酸吡啶氧化得到(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5_ 二甲氧基苯基)甲酮；
[0019]步驟ΧΠ:(2_溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5-二甲氧基苯基)甲酮和無水碳酸鉀在溶劑無水二甲基亞砜中，經(jīng)微波照射以及醋酸鈀和二叔丁基甲基膦四氟硼酸鹽催化，發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)，得到3-(2-(N，N-二甲基氨基)甲基)-1, 4，5，6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基紅毛新堿。
[0020]所述步驟I和步驟IV中的溴代反應(yīng)以乙酸鈉/冰乙酸為緩沖體系，在冰浴條件下滴加液溴，然后在23?25°C下反應(yīng)5?8h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系與冰水混合，即析出產(chǎn)物。
[0021]所述步驟II和步驟VE中的反應(yīng)條件是以無水乙醇為溶劑、無水碳酸鉀為縛酸劑、硫酸二甲酯為甲基化試劑，加熱回流反應(yīng)4?6小時；其中步驟II中2-溴代異香草醛、無水碳酸鉀、硫酸二甲酯的摩爾比為1:3:1.5，步驟VE中2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚、無水碳酸鉀、硫酸二甲酯的摩爾比為1:3:1.5。
[0022]所述步驟V中2-溴-4-羥基苯甲醚、烯丙基溴、無水碳酸鉀的摩爾比為1: 1.5:3。
[0023]所述步驟VI中加熱回流的時間為4.5?5.5小時。
[0024]所述步驟VID中1-烯丙基-4-溴-2，5- 二甲氧基苯、鎂條、2-溴3，4_ 二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1:2:1 ;制得的格氏加成產(chǎn)物用飽和氯化銨溶液水解，得到(4-烯丙基-2，5- 二甲氧基苯基)(2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)甲醇。
[0025]所述步驟IX的混合溶劑中乙腈、水、二氯甲烷的體積比為5:2:2。
[0026]所述步驟X中以三乙胺置換二甲胺鹽酸鹽為胺化試劑，以三乙酰氧基硼氫化鈉為還原劑；2-(4-((2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2，5_ 二甲氧基苯基)乙醛、二甲胺鹽酸鹽、三乙胺、三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1:3:5:3。
[0027]所述步驟XI中氯重鉻酸吡啶與(2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5-二甲氧基苯基)甲醇的摩爾比為2.5:1。
[0028]所述步驟ΧΠ中的反應(yīng)溫度為130?140 V，微波照射的功率為300?350W ；(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5_ 二甲氧基苯基)甲酮、無水碳酸鉀、醋酸鈀、二叔丁基甲基膦四氟硼酸鹽的摩爾比為1:2:0.2:0.4。
[0029]相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果:
[0030]本發(fā)明提供的合成甲基紅毛新堿的方法，以異香草醛和對羥基苯甲醚為原料，異香草醛依次經(jīng)溴代、甲基化得到2-溴3，4- 二甲氧基苯甲醛；對羥基苯甲醚依次經(jīng)乙?；?、溴代、水解、烯丙基醚化、克萊森重排、甲基化得到1-烯丙基-4-溴_2，5-二甲氧基苯；1-烯丙基-4-溴-2，5- 二甲氧基苯和2-溴3，4- 二甲氧基苯甲醛依次經(jīng)格氏反應(yīng)、氯化釕/高碘酸鈉氧化雙鍵、還原胺化、氯重鉻酸吡啶(I3DC)氧化、分子內(nèi)偶聯(lián)得到3-(2-(N，N-二甲基氨基)甲基)_1，4，5，6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基紅毛新堿的方法。該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、所用原料和試劑廉價易得等優(yōu)點，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。本發(fā)明考慮到在直接合成紅毛新堿時，由于4，5-位酚羥基的存在而無法實現(xiàn)芴酮母核的構(gòu)建問題，綜合考慮位阻效應(yīng)及基團的穩(wěn)定性，選用甲基對酚羥基進行保護，合成了甲基紅毛新堿。甲基紅毛新堿最大程度保留了天然產(chǎn)物紅毛新堿的母核結(jié)構(gòu)及有效基團，并改善了紅毛新堿的穩(wěn)定性，具有良好的應(yīng)用前景和研究價值。
【附圖說明】
[0031]圖1是本發(fā)明提供的甲基紅毛新堿的全合成路線圖；
[0032]其中:1為異香草醛；2為2-溴代異香草醛；3為2-溴3，4_ 二甲氧基苯甲醛；4為對羥基苯甲醚；5為4-乙酰氧基苯甲醚；6為2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚；7為2-溴-4-羥基苯甲醚；8為4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯；9為2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚；10為
1-烯丙基-4-溴-2，5- 二甲氧基苯；11為(4-烯丙基-2，5- 二甲氧基苯基)(2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)甲醇；12為2-(4-((2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(羥基)甲基)-2，5_ 二甲氧基苯基)乙醛；13為(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5_ 二甲氧基苯基)甲醇；14為(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5_ 二甲氧基苯基)甲酮；15為甲基紅毛新堿，即3-(2-(N，N-二甲基氨基)甲基)-1，4，5，6_四甲氧基9-H-芴-9-酮；
[0033]圖中標注具體為:a:Br2, Fe, AcOH, rt ;b: (MeO)2SO2, K2CO3, ethanol, reflux ;c: (C2H5)3N, CH3COCl, rt ；d:Br2, Fe, AcOH, rt ；e:NaOH, H2O, methanol, rt ；f:allylbromide, K2CO3, ethanol, reflux ；g:Methylcarbitol, N2, reflux ；h: (MeO)2SO4, K2CO3, ethanol, reflux ；1:Mg, I2, THF, NH4Cl ； j: CH2Cl2/acetonitrile/H20, rt, Na104；k:CH 3CH2NH2.HCl, (C2H5)3N, STAB, THF, N2, rt ；1:PDC, CH2Cl2, rt ;m: Pd (AcO)2, DTBT, K2CO3, DMS0，Mff。
【具體實施方式】
[0034]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步詳細說明。
[0035]申請人前期對紅毛新堿進行了全合成的探索研究，但發(fā)現(xiàn)4，5-位酚羥基的存在無法實現(xiàn)芴酮母核的構(gòu)建，綜合考慮位阻效應(yīng)及基團的穩(wěn)定性，選用甲基對酚羥基進行保護，合成了甲基紅毛新堿。甲基紅毛新堿最大程度保留了天然產(chǎn)物紅毛新堿的母核結(jié)構(gòu)及有效基團，并改善了化合物的穩(wěn)定性。
[0036]本發(fā)明以異香草醛和對羥基苯甲醚為原料，異香草醛經(jīng)溴代、甲基化得到2-溴3，4-二甲氧基苯甲醛；對羥基苯甲醚經(jīng)乙酰化、溴代、水解、烯丙基醚化、克萊森重排、甲基化得到1-烯丙基-4-溴-2、5- 二甲氧基苯；1-烯丙基-4-溴-2、5- 二甲氧基苯和2-溴3，4- 二甲氧基苯甲醛通過格氏反應(yīng)得到(4-烯丙基-2，5- 二甲氧基苯基)(2-溴-3，4- 二甲氧基苯基)甲醇，再經(jīng)氯化釕/高碘酸鈉氧化雙鍵、二甲胺鹽酸鹽還原胺化得到(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5-二甲氧基苯基)甲醇，然后經(jīng)氯重鉻酸吡啶(PDC)氧化得到(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)(4-(( 二甲基氨基)乙基)-2，5-二甲氧基苯基)甲酮，最后輔助300W的微波照射，并在醋酸鈀和二叔丁基甲基膦四氟硼酸鹽催化下，得到3-(2-(N，N- 二甲基氨基)甲基)-1，