一種氯化兩面針堿的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯化兩面針堿的合成方法，包括以下步驟：1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有機(jī)溶劑中，加入二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除溶劑，得到中間體1；2)將中間體1用第一有機(jī)溶劑溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體2；3)取中間體2溶于第一有機(jī)溶劑中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物除去溶劑，所得殘留物上硅膠柱層析，得到中間體3；4)取中間體3溶于第二有機(jī)溶劑中，氣氛保護(hù)條件下經(jīng)氫化鋁鋰還原、脫水及硫酸二甲酯甲基化、再經(jīng)氯化鈉處理，即得到目標(biāo)產(chǎn)物氯化兩面針堿。本發(fā)明方法的合成路線更為簡單，目標(biāo)產(chǎn)物的收率更高，可達(dá)27％以上。
【專利說明】一種氯化兩面針堿的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種氯化兩面針堿的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯化兩面針堿（Nitidine Chloride, NC)，結(jié)構(gòu)如下述式（I )所示，為黃色或淡 黃綠色針狀結(jié)晶。氯化兩面針堿是由蕓香科花椒屬植物兩面針的干燥根中提取的一種苯駢 [c]菲啶類生物堿生物堿，對LEWIS肺癌、人體鼻咽癌、肝癌、慢性粒細(xì)胞白血病均有抑制作 用，對小鼠艾氏水癌、肝癌腹水也有效，故NC具有良好的抗腫瘤活性，具有很大的開發(fā)應(yīng)用 價(jià)值。
【權(quán)利要求】
1. 一種氯化兩面針堿的合成方法，包括以下步驟： 1) 取3, 4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有機(jī)溶劑中，加入二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物蒸除 溶劑，得到中間體1 ; 2) 將中間體1用第一有機(jī)溶劑溶解后加入3, 4-甲二氧基萘胺，經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中 間體2 ; 3) 取中間體2溶于第一有機(jī)溶劑中，加入三氟化硼乙醚和二（三氟乙酰氧基）碘苯進(jìn) 行反應(yīng)，反應(yīng)物除去溶劑，所得殘留物上硅膠柱層析，得到中間體3 ; 4) 取中間體3溶于第二有機(jī)溶劑中，氣氛保護(hù)條件下經(jīng)氫化鋁鋰還原、脫水及硫酸二 甲酯甲基化、再經(jīng)氯化鈉處理，即得到目標(biāo)產(chǎn)物氯化兩面針堿。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷或 氯仿。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟1)中，反應(yīng)在20?80°C條件下 進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟2)中，親核取代反應(yīng)在0?10°C 條件下進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟3)中，反應(yīng)在10?60°C條件下 進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟3)中，所得殘留物上硅膠柱層 析時(shí)，用由體積比為2?10 :1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第二有機(jī)溶劑為無水四氫呋 喃、無水乙醚或無水甲醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟4)中，加入氫化鋁鋰進(jìn)行還原、 脫水處理是在20?50°C條件下進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟4)中，所述硫酸二甲酯甲基化 是將經(jīng)氫化鋁鋰還原、脫水后的產(chǎn)物溶于由硝基苯與二甲苯以50?100% :0?50%的體 積百分比組成的溶劑中，在150?200°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)物冷卻后加入乙醚或四氫呋喃， 有沉淀析出，分離出沉淀，得到硫酸化兩面針堿。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟4)中，所述的氯化鈉處理是將 經(jīng)硫酸二甲酯甲基化的產(chǎn)物與氯化鈉水溶液反應(yīng)，有沉淀析出，收集該沉淀，即為氯化兩面 針堿。
【文檔編號】C07D491/056GK104356139SQ201410676737
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】劉華鋼, 霍麗妮, 賴澤鋒 申請人:劉華鋼, 霍麗妮, 賴澤鋒