本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替格瑞洛中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名為brilinta)，化學(xué)名為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷氨基]-5-(丙烷巰基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羥基乙烷氧)環(huán)戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登記號(hào)：274693-27-5；結(jié)構(gòu)式為式1所示：
式1
替格瑞洛由astrazenecaab研發(fā)。2015年9月fda批準(zhǔn)的一種血小板聚集抑制劑，替格瑞洛在美國(guó)被批準(zhǔn)用于acs患者的抗血小板治療。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專(zhuān)利文獻(xiàn)：
專(zhuān)利文獻(xiàn)：wo2008018822a1
專(zhuān)利文獻(xiàn)：wo2008018823a1
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，如下式所示的化合物1可以作為合成替格瑞洛的重要中間體，從而提供了一種替格瑞洛制備的新的工藝路線。該方法簡(jiǎn)單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。
替格瑞洛的重要中間體。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種替格瑞洛中間體化合物（1）的新合成方法。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)：
一種替格瑞洛中間體（1）的合成方法：化合物（2）與化合物（3）經(jīng)不對(duì)稱(chēng)共軛加成-環(huán)化反應(yīng)得到替格瑞洛中間體化合物（1），其反應(yīng)式如下所示：
所示的制備方法的反應(yīng)溶劑為無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水乙醚、無(wú)水甲基叔丁基醚、無(wú)水二氯甲烷、無(wú)水甲苯、無(wú)水叔丁基醚、無(wú)水2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種，其中優(yōu)選溶劑為無(wú)水甲苯（含2%～5%無(wú)水四氫呋喃和2%～5%hmpa）;反應(yīng)溫度為-80℃～50℃，其中優(yōu)選溫度為-30℃～25℃;化合物（3）和化合物（2）的摩爾比為1:1～2.0，其中優(yōu)選摩爾比為1:1.2;反應(yīng)配體結(jié)構(gòu)為：
本發(fā)明提供了一種的合成替格瑞洛中間體的新方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：該方法具有合成產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好、原料廉價(jià)易得以及適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
為便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說(shuō)明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說(shuō)明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正。
本發(fā)明中間體hplc的檢測(cè)純度的方法：
試驗(yàn)儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測(cè)器）。
色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。
流動(dòng)相a：異丙醇；流動(dòng)相b：正庚烷
按下表進(jìn)行線性梯度洗脫：
紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm。
實(shí)施例1
化合物1的制備
在氮?dú)鈼l件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入反應(yīng)溶劑無(wú)水甲苯1l、無(wú)水四氫呋喃50ml和hmpa50ml，然后加入cucl1g(0.01mol),配體13g（0.02mol）和化合物（2）121g(1.0mol)，降溫至-30℃,緩慢滴加化合物（3）1l(1.2m甲苯溶液)，滴加完成后tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)后結(jié)束，緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)4小時(shí)后結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后加入1l飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1l），合并有機(jī)相，將有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得化合物（1）粗品。上述粗品經(jīng)甲苯重結(jié)晶制得化合物（1）精品197.1g。
質(zhì)量收率為163%，hplc檢測(cè)純度：99.17%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.39–6.79(m,3h),3.92(td,j=9.3,8.3hz,1h),2.37(td,j=10.2,8.2hz,1h),1.26(ddd,j=12.4,10.2,9.3hz,1h),1.01(ddd,j=12.4,10.3,9.5hz,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ154.37(dd,j=251.8,20.0hz),149.41(dd,j=251.8,20.0hz),137.74,126.81,116.02(dd,j=20.0,8.6hz),113.79(dd,j=19.6,8.1hz),55.87,23.38,16.70.
esi+[m+h]+=200.
以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專(zhuān)利范圍，凡是利用本發(fā)明說(shuō)明書(shū)內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專(zhuān)利保護(hù)范圍內(nèi)。