1,6-二氫噠嗪和噠嗪類化合物的合成方法及其在五種常見(jiàn)致病真菌生長(zhǎng)活性抑制中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及化合物及其制備方法和應(yīng)用，更具體 的，本發(fā)明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 噠嗪及其衍生物作為一類重要的六元含氮雜環(huán)，是來(lái)源于生物界內(nèi)的有機(jī)堿類化 合物，廣泛存在于許多活性天然產(chǎn)物，功能材料和一些具有重要生物活性的藥物分子中。因 其廣泛的生物活性，噠嗪及其衍生物被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型藥物分子的"優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)"，其高效，高 選擇性的合成一直吸引著許多化學(xué)家和藥物學(xué)家們的研宄興趣。
[0003] 傳統(tǒng)關(guān)于1，6-二氫噠嗪類化合物的合成方法是十分匱乏的，主要通過(guò)α，β -不 飽和鹵代腙的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，但該方法有較高的反應(yīng)溫度，較低的產(chǎn)率和底物適 用范圍較窄等缺點(diǎn)。而關(guān)于噠嗪類化合物的經(jīng)典合成主要是依賴于不飽和羰基化合物與肼 直接脫水環(huán)化反應(yīng)得到，但是該反應(yīng)的區(qū)域選擇性較差。因此發(fā)展更加高效，高選擇性合成 方法來(lái)構(gòu)建1，6_二氫噠嗪和噠嗪類化合物是具有十分重要的意義。通過(guò)對(duì)已知方法的查 閱，我們發(fā)現(xiàn)利用可見(jiàn)光催化策略，通過(guò)β，γ-不飽和腙的分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)來(lái)直接 構(gòu)建1，6-二氫噠嗪類化合物，方法簡(jiǎn)單，條件溫和，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
[0004] 基于以上分析，申請(qǐng)人擬發(fā)展可見(jiàn)光催化的β，γ-不飽和腙的分子內(nèi)自由基環(huán) 化反應(yīng)來(lái)高效、高選擇性地合成具有多取代的1，6-二氫噠嗪類化合物。在此基礎(chǔ)之上，我 們又發(fā)展了堿性條件下1，6-二氫噠嗪類化合物的脫Ts保護(hù)基芳構(gòu)化反應(yīng)，簡(jiǎn)單高效的合 成了一類噠嗪類化合物，并將這一類化合物成功的運(yùn)用于具有抗菌活性的噠嗪鹽類化合物 的合成轉(zhuǎn)化。
[0005] 近年來(lái)，由于抗生素和免疫抑制劑的廣泛使用，導(dǎo)致真菌感染呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，因 此臨床對(duì)新型抗真菌藥物的需求不斷增加，結(jié)果表明我們?cè)O(shè)計(jì)并合成的噠嗪鹽類化合物對(duì) 白假絲酵母菌，光滑假絲酵母菌，近平滑假絲酵母菌等五種常見(jiàn)致病真菌表現(xiàn)出良好的抑 制活性，有作為廣譜殺菌劑的有效成分的發(fā)展前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的 目的在于提出一類具有抗菌活性的化合物。
[0007] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該化合物為式 I所示化合物或式I所示化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的 鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1為任選取代的芳香基、任選取代的芐基或任選取代的烷基；
[0011] R2為任選取代的芳香基；
[0012] R3為對(duì)甲苯磺?；?。
[0013] 發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的化合物具有有效地抗菌生物活性
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述化合物還可以具有下列附加技術(shù)特征：
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，R1為含有1~10個(gè)碳原子的烷基、任選取代的苯基、 任選取代的芐基、苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、 2-吡咯基、1，2,4-三氮唑基、1，2,4-三氮唑甲基基；
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，R2為苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、 2-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 4_二氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、4_氣苯基、3_氣苯 基、2, 4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二三氟甲基苯基或者1-甲基芐基、2-吡咯基、鄰 位吡啶基、間位吡啶基、對(duì)位吡啶基、1，2，4-三氮唑基、1，2，4-三氮唑甲基基。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，R1為異丙基、叔丁基、3-戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、苯基、2_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 4_二 氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、2, 4_二氣苯基、4_二氣甲基苯基、2， 4_二三氟甲基苯基、1-甲基芐基、2-吡咯基、鄰位吡啶基、間位吡啶基、對(duì)位吡啶基、芐基、 苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、2-吡咯基、1，2， 4-三氮唑基、1，2,4-三氮唑甲基基。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述化合物為下列化合物或者所述下列化合物的對(duì) 映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物：
[0019]

[0021] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種上述化合物的噠嗪鹽類化合物。根據(jù)本發(fā)明的 實(shí)施例，該化合物為式III所示化合物或式III所示化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、 外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
[0022]
[0023] 其中R1和R 2是如是如前面所描述的。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述噠嗪鹽類化合物為下列化合物或者所述下列 化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合 物：
[0025]
[0026] 在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了一種制備前面所述式I所示化合物的方法， 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：
[0027] 使式A所示化合物與2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物在第一有機(jī)溶劑中進(jìn)行接觸，以 便獲得式I所示化合物，
[0028]
[0029] 其中R1、R2、R3是如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)中所定義的。
[0030] 任選的，第一有機(jī)溶劑為氯仿、甲苯、甲醇、四氫呋喃和乙腈中的至少一種；
[0031] 任選地，所述接觸是式A所示化合物、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物、無(wú)機(jī)堿和光催 化劑溶于第一有機(jī)溶劑中，在氬氣的保護(hù)下，在3W的藍(lán)色LED燈的照射條件下反應(yīng)，TLC檢 測(cè)反應(yīng)；
[0032] 任選地，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉中的至少一種。
[0033] 任選地，所1 述光催化齊丨J為 EosinY、Ru (bpy) 3C12.6H20、Ru (bpy) 3 (PF6) 2和 Ir (ppy) 2 (dt-ppy) PF6中的至少一種；
[0034] 任選地，所述式A所示化合物、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物、無(wú)機(jī)堿的當(dāng)量比為 1:1:1. 5 ；
[0035] 任選地，所述反應(yīng)溫度為25攝氏度；
[0036] 任選地，硅膠柱層析提純，分離所述式I所示化合物，其中，所述柱層析采用石油 醚與乙酸乙酯的混合物作為分離相，并且石油醚與乙酸乙酯的體積比為10:1~20 :1。
[0037] 由此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明提出了一條合成路線，可以用于制備式I所示 化合物
[0038]
[0039] 上述反應(yīng)中，在室溫下，原料β，γ-不飽和腙A，1.0當(dāng)量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶 氧化物B，1. 5當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿碳酸鉀和2mol%光催化劑溶于無(wú)水氯仿中，在氬氣的保護(hù)下除 去溶劑中的微量的氧氣。隨后在3W的藍(lán)色LED燈的照射條件下室溫反應(yīng)直到TLC檢測(cè)反 應(yīng)完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-10:1柱層析直接得到式I所示化合物。
[0040] 在本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供了一種制備前面所述式III所示化合物的方 法，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：
[0041] (1)使式I所示化合物與氫氧化鈉進(jìn)行接觸，以便獲得式II所示化合物，
[0042] (2)使式II所示化合物與式B所示化合物在第二有機(jī)溶劑中進(jìn)行接觸，以便獲得 式ΙΠ 所示化合物，
[0043]
[0044] 其中R1、R2、R3是如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)中所定義的。
[0045] 任選的，步驟（1)中所述接觸為式I所示化合物與氫氧化鈉溶于乙腈，在80攝氏 度反應(yīng)直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，硅膠柱層析提純，所述柱層析采用石油醚與乙酸乙酯的混 合物作為分離相，并且石油醚與乙酸乙酯的體積比為20:1~3:1 ;
[0046] 任選地，步驟（1)中所述式I所示化合物與氫氧化鈉的當(dāng)量比為1:3 ;
[0047] 任選地，步驟（2)中第二有機(jī)溶劑為丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的至少一種；
[0048] 任選地，步驟（2)中所述接觸是式I所示化合物和式B所示化合物溶于第一有機(jī) 溶劑中，反應(yīng)直到有有灰白色的固體；
[0049] 任選地，所述反應(yīng)溫度為100攝氏度；
[0050] 任選地，抽濾，乙醚洗提純，步驟（2)中所述反應(yīng)液倒入抽濾瓶，抽濾得到固體，用 乙醚洗滌得到式III所示化合物。
[0051] 由此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明提出了一條合成路線，可以用于制備式III所 示化合物
[0052] (1)
[0053]
[0054] 上述反應(yīng)中，原料1，6_二氫噠嗪I和3. 0當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿氫氧化鈉溶于乙腈中，在 80攝氏度反應(yīng)直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-3:1柱層析直接得 到式II所示化合物。
[0055] (2)
[0056]
[0057] 上述反應(yīng)中，原料嘆II和2. 0當(dāng)量的3, 4-二羥基氯代苯乙酮B溶于無(wú)水丙酮 中，在100攝氏度下，封管反應(yīng)直到有灰白色的固體析出，直接抽濾得到固體，用乙醚洗滌 得到式III目標(biāo)產(chǎn)物。
[0058] 本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提供了前面所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥 物用于治療疾病，任選地，所述疾病是由下列至少之一引起的：白假絲酵母菌，白假絲酵母 菌，近平滑假絲酵母菌，光滑假絲酵母菌，新生隱球菌。
【具體實(shí)施方式】
[0059] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0060] 實(shí)施例1
[0061] 化合物I-I
[0062]
[0063] 在室溫下，原料 β，γ-不飽和腙A-I (117. Omg，0.3mmol)，1.0 當(dāng)量的 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶氧化物（46. 9mg, 0. 3mmol)，1. 5當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿碳酸鉀（62. 2mg, 0. 3mmol)和2mol% 光催化劑Ru(bpy)3Cl2 · 6H20(4. 5mg, 0. 006mmol)溶于無(wú)水氯仿中，在氬氣的保護(hù)下除去溶 劑中的微量的氧氣。隨后在3W的藍(lán)色LED燈的照射條件下室溫反應(yīng)直到TLC檢測(cè)反應(yīng)完 全，以V石油β Λ乙酸= 20:1-10:1柱層析直接得到式I-I目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為84%。
[0064] 1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 7.95(d, J = 8. 2Ηζ, 2Η), 7. 81 - 7. 81 (m, 2Η) 7. 57 (d, J = 7. 0Hz, 2Η), 7. 47 - 7. 44 (m, 3Η), 7. 43 - 7. 42 (m, 3Η), 7. 38 (d, J = 8· ΙΗζ, 2Η)，6· 81 (s, 1Η)，4· 36 (s, 2Η)，2· 45 (s, 3Η)。
[0065] 13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 150. 71，144. 27, 139. 73, 135. 21，134. 91，131 .95, 129. 79, 129. 58, 129. 48, 128. 79, 128. 66, 128. 36, 125. 75, 125. 38, 112. 43, 43. 26, 21. 4 4〇
[0066] 高分辨：計(jì)算值：[Μ+Η] + : 389. 1318 ;實(shí)測(cè)值：389. 1340.
[0067] 以下化合物按照化合物I-I的方法制備，其結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
[0068] 實(shí)施例2
[0069] 化合物1-2
[0070]
[0071] 在室溫下，原料0，丫-不飽和腙八-2(121.211^，〇.3臟〇1)，1.〇當(dāng)量的2,2,6,6-四 甲基哌啶氧化物（46. 9mg, 0. 3mmol)，1. 5當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿碳酸鉀（62. 2mg, 0. 3mmol)和 2mol %光催化劑（4. 5mg, 0. 006mmol)溶于無(wú)水氯仿中，在氬氣的保護(hù)下除去溶劑中 的微量的氧氣。隨后在3W的藍(lán)色LED燈的照射條件下室溫反應(yīng)直到TLC檢測(cè)反應(yīng) 完全，以V石油醚/V乙酸乙酯=20:1-10:1柱層析直接得到式1-2目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 為 85 %。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 7.91 (d，J = 8. 1Hz, 2H), 7. 66 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 52 (d, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 40 - 7. 33 (m, 3H), 7. 33 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 20 (d, J =8. 0Hz, 2H)，6. 76 (s, 1H)，4. 30 (s, 2H)，2. 40 (s, 3H)，2. 37 (s, 3H)。
[0072] 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) δ = 150. 77, 144. 26, 139. 82, 139. 75, 135. 42, 132