二氫嘧啶衍生物的晶型的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是中國發(fā)明申請（發(fā)明名稱：二氫吡啶衍生物的晶型；申請日：2013年9月 26日；【申請?zhí)枴?01310446506.0)的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，和包含本發(fā)明晶型化合物或其互變異構(gòu)的藥 物組合物，作為用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物的應(yīng)用，其中病毒性疾 病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【背景技術(shù)】
[0003] 藥物物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和"貯存期限"在藥物的制備中是特別重要的 因素。鑒別能夠方便地制備、配制和施用至患者的藥物的形式就顯得重要。理想的藥物物 質(zhì)和含有它的組合物在評估期內(nèi)能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學(xué)性狀（例如化 學(xué)組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度等）的明顯變化。
[0004] 已知無定形藥物物質(zhì)并不能很好地解決以上問題。例如無定形藥物物質(zhì)通常難以 處理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)無定形態(tài)物理與化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。
[0005] 因此，技術(shù)研發(fā)人員在藥物的開發(fā)過程中，找到穩(wěn)定的晶型，許多上述問題可以得 到解決。在商業(yè)可用的和藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制備中，如有可能以基本上結(jié)晶和 穩(wěn)定形式提供藥物是重要的。然而，應(yīng)當(dāng)指出的是所述目標(biāo)并不總是能夠?qū)崿F(xiàn)。實(shí)際上，僅 根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，通常不可能預(yù)測化全物（化合物本身或鹽形式）的結(jié)晶行為及結(jié)果，需要通 過大量的實(shí)驗(yàn)探索才能得到有益的結(jié)果。
[0006] 專利WO 2008154817公開了一系列具有預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的 化合物，特別是用于乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。專利WO 2008154817公開 了具體的化合物4 [R，S] -4- (2-溴-4-氟苯基）-6-(嗎啉甲基）-2-(噻唑-2-基）-1，4-二氫 嘧啶-5-甲酸乙酯（式（II))，式（II)化合物同時存在互變異構(gòu)體6[R，S]-6-(2-溴-4-氟 苯基）-4-(嗎啉甲基）-2-(噻唑-2-基）-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯（式（IIa))。由于 室溫條件下式（II)所示化合物與其互變異構(gòu)體（式（IIa))之間的轉(zhuǎn)換速度過快，室溫下 以4 [R，S] -4- (2-溴-4-氟苯基）-6-(嗎啉甲基）-2-(噻唑-2-基）-1，4-二氫嘧啶-5-甲 酸乙酯結(jié)構(gòu)存在（具體請參考WO 2008154817)。其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明通過式（II)所示的化合物與式（II)所示的化合物的甲磺酸鹽的X射線 單晶衍射對比研宄，發(fā)現(xiàn)式（II)所示的化合物的甲磺酸鹽以6[R，S]-6-(2-溴-4-氟苯 基）-4-(嗎啉甲基）-2-(噻唑-2-基）-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)存 在（如式⑴所示）。
[00091
[0010] 式⑴化合物相較化合物的游離體（式（II))和其它易見的鹽形式，具有突出的 溶解性、穩(wěn)定性與成藥性質(zhì)。
[0011] 本發(fā)明在大量試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提供了式（I)所示化合物的晶型或其互變異構(gòu)體 (式（Ia))或其組合。
[0012] 本發(fā)明所述的式（I)化合物的晶型，所述的晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、 晶型H、晶型I或其組合。
[0013] 本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射（XRPD)圖包含2Θ角為 6. 57° ±0. 2°，13. 13° ±0. 2°，13. 38° ±0. 2°，19. 73° ±0. 2°，20. 18° ±0. 2°， 20.90?！?.2。，24· 90?！?.2。，26· 63?！?.2。和 29. 01?！?.2。的主峰。
[0014] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射（XRPD)圖 包含2 0角為6.57°±〇.2°，13.13°±〇.2°，13.38°±〇.2°，19.73°±〇.2°， 20. 18° ±0. 2°，20. 90° ±0. 2°，22. 43° ±0. 2°，24. 38° ±0. 2°，24. 90° ±0. 2°， 26.63?！?.2。，27. 93。±0.2。和 29. 01?！?.2。的主峰。
[0015] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射（XRPD) 圖包含 2Θ 角為 6.57° ±0.2°，9.73° ±0.2°，11.14° ±0.2°，13.13° ±0.2°， 13. 38° ±0. 2°，19. 73° ±0. 2°，20. 18° ±0. 2°，20. 90° ±0. 2°，22. 43° ±0. 2°， 23. 20° ±0. 2°，24. 38° ±0. 2°，24. 90° ±0. 2°，26. 63° ±0. 2°，27. 93° ±0. 2°， 29.01?！?.2。，29. 84。±0.2。，30. 78?！?.2。和 31. 68?！?.2。的主峰。
[0016] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射（XRPD)圖具 有與圖1實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
[0017] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的差示掃描量熱（DSC)圖包含 162. 3°C ±3°C的吸熱峰。
[0018] 同時，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的差示掃描量熱（DSC)圖 具有與圖2實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
[0019] 一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的晶型A，及其藥學(xué)上可 接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
[0020] 一方面，本發(fā)明所述的晶型A或包含晶型A的藥物組合物，在制備預(yù)防、處理、治療 或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病的藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射（XRPD)圖包含2Θ角為 6.68° ±0.2°，13.39° ±0.2°，19.65° ±0.2°，20.26° ±0.2°，22.45° ±0.2°， 24.80?！?.2。，25· 01。±0.2。，26· 19?！?.2。，26· 61?！?.2。和 28. 79?！?.2。 的主峰。
[0022] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射（XRPD) 圖包含 2Θ 角為 6.68° ±0.2°，9.77° ±0.2°，9.98° ±0.2°，11.88° ±0.2°， 13. 39° ±0.2°，16. 65° ±0.2°，17. 66° ±0.2°，19. 08° ±0.2°，19. 65° ±0.2°， 20. 26° ±0. 2°，20. 8Γ ±0. 2°，20. 97° ±0. 2°，22. 45° ±0. 2°，24. 80° ±0. 2°， 25. 0Γ ±0. 2°，26. 19° ±0. 2°，26. 6Γ ±0. 2°，28. 79° ±0. 2°，29. 78° ±0. 2°， 30.13。±0.2。，31· 61?！?.2。，31· 92。±0.2。和 32. 45?！?.2。的主峰。
[0023] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射（XRPD) 圖包含 2Θ 角為 6.68° ±0.2°，9.77° ±0.2°，9.98° ±0.2°，11.88° ±0.2°， 13. 39° ±0.2°，14. 62° ±0.2°，16. 65° ±0.2°，17. 66° ±0.2°，19. 08° ±0.2°， 19. 65° ±0. 2°，20. 26° ±0. 2°，20. 8Γ ±0. 2°，20. 97° ±0. 2°，22. 07° ±0. 2°， 22. 45° ±0. 2°，24. 80° ±0. 2°，25. 0Γ ±0. 2°，25. 45° ±0. 2°，26. 19° ±0. 2°， 26.6Γ ±0.2°，27.85° ±0.2°，28.15° ±0.2°，28.79° ±0.2°，29.35° ±0.2°， 29. 78° ±0. 2°，30. 13° ±0. 2°，30. 5Γ ±0. 2°，31.29° ±0. 2°，31.6Γ ±0. 2°， 31.92?！?.2。，32· 45° ±0.2。和 35. 41?！?.2。的主峰。
[0024] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射（XRPD)圖具 有與圖3實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
[0025] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的差示掃描量熱（DSC)圖包含 165. 8°C ±3°C的吸熱峰。
[0026] 同時，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型B的差示掃描量熱（DSC)圖 具有與圖4實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
[0027] -方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的晶型B，及其藥學(xué)上可 接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
[0028] 另一方面，本發(fā)明所述的晶型B或包含晶型B的藥物組合物，在制備預(yù)防、處理、治 療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病的藥物中的用途。
[0029] 本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射（XRPD)圖包含2Θ角為 5.39° ±0.2°，13.25° ±0.2°，16.00° ±0.2°，17.27° ±0.2°，21.33° ±0.2°， 21.92° ±0. 2°，22. 53° ±0. 2°，23. 47° ±0. 2°，26. 56° ±0. 2°，26. 87° ±0. 2°， 29. 4Γ ±0.2° 和 32. 22° ±0.2° 的主峰。
[0030] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射（XRPD)圖 包含2 0角為5.39°±〇.2°，13.25°±〇.2°，16.〇〇°±〇.2°，17.27°±〇.2°， 20.3Γ ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.92° ±0.2°，22.53° ±0.2°，23.47° ±0.2°， 23. 58° ±0. 2°，26. 56° ±0. 2°，26. 87° ±0. 2°，29. 4Γ ±0. 2°，30. 52° ±0. 2°， 31.35° ±0.2°，32· 05° ±0.2° 和 32. 22° ±0.2° 的主峰。
[0031] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射（XRPD)圖 包含2 0角為5.39°±〇.2°，1〇.42°±〇.2°，1〇.69°±〇.2°，12.〇4°±〇.2°， 13. 25° ±0.2°，13. 56° ±0.2°，16. 00° ±0.2°，17. 27° ±0.2°，19. 6Γ ±0.2°， 19. 86° ±0. 2°，20. 02° ±0. 2°，20. 3Γ ±0. 2°，21.33° ±0. 2°，21.92° ±0. 2°， 22.17° ±0.2°，22.29° ±0.2°，22.53° ±0.2°，23.47° ±0.2°，23.58° ±0.2°， 24. 35° ±0. 2°，24. 96° ±0. 2°，25. 10° ±0. 2°，26. 39° ±0. 2°，26. 56° ±0. 2°， 26. 87° ±0. 2°，27. 25° ±0. 2°，27. 64° ±0. 2°，29. 4Γ ±0. 2°，29. 90° ±0. 2°， 30.3Γ ±0.2°，30.52° ±0.2°，31.35° ±0.2°，32.05° ±0.2°，32.22° ±0.2°， 32.96。±0.2。，33·7Γ ±0.2。，34·1Γ ±0.2。，34.88。±0.2。，36.23?！?.2。和 36. 46° ±0.2° 的主峰。
[0032] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射（XRPD)圖具 有與圖5實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
[0033] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型C的差示掃描量熱（DSC)圖包含 172