一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，具體涉及帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5_甲基-3-(3-苯 基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 手術、創(chuàng)傷等傷害性刺激后炎性反應可導致炎性介質和致痛物質的釋放，他們除 了直接致痛外，還可使血管擴張、組織水腫，使效應感受器敏感度增加、痛閾降低，從而導致 周圍性痛覺過敏。選擇性C0X-2抑制劑可有效抑制外周C0X-2表達，減少外周前列腺素合 成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時可抑制中樞C0X-2表達，抑制中樞前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，發(fā)揮外周、中樞雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。
[0003] 帕瑞昔布鈉化學名為：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺?；鵠 丙酰胺鈉鹽，帕瑞昔布鈉是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可用于手術后疼痛的短期治 療，具有理想的水溶性理化性質。
[0004] 雜質D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸為帕瑞昔布鈉合 成過程中因雙磺化進而水解產生的雜質，可能殘留到帕瑞昔布鈉終產品中，影響產品質量， 其結構式如（I )所示，經檢索，尚未有關于該雜質合成的文獻報道，因此，提供一種帕瑞昔 布鈉雜質D的合成方法用于雜質標準品的制備具有重要的現(xiàn)實意義。
[0005]


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5_甲 基-3- (3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸的合成方法，該合成方法具有操作簡單、原 料便宜易得，收率高、純度高的優(yōu)點。
[0007] 本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)：一種帕瑞昔布鈉雜質D的合成方法，所 述雜質D為4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸，合成路線如下：
[0008]
[0009] 具體制備方法包括以下步驟：
[0010] SI.磺化反應：將5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫、二氯甲烷、氯磺酸加到反應瓶中， 40~50 °C回流反應14~18h，反應液經后處理得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡 唑-4-基]苯磺酰氯；
[0011] S2.水解反應：將上述所得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯 磺酰氯加入反應瓶中，再加入水和乙腈，85~95°C回流反應12~20h，減壓濃縮得帕瑞昔布 鈉雜質D。
[0012] 進一步地，步驟Sl中所述5-甲基-3, 4-二苯基異惡唑、二氯甲烷和氯磺酸的重量 比為1:2~6:14~20。
[0013] 進一步地，步驟S2中所述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯 磺酰氯、水與乙腈的重量比為1:2~5:2~5。
[0014] 進一步地，步驟Sl中所述后處理方法為：反應完畢后將反應液滴加至水中，用 二氯甲烷萃取，有機相經濃縮后加入乙酸乙酯析晶1.5~2. 5h，所得晶體為4-[5_甲 基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯。
[0015] 進一步地，步驟S2中所述減壓濃縮的壓強為彡-0. 07MPa。
[0016] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明以5-甲基-3, 4-二苯基異惡唑、二氯甲烷、氯磺酸 為起始原料，經磺化反應和水解反應得到帕瑞昔布鈉雜質D，合成高純度的帕瑞昔布鈉雜 質D可作為帕瑞昔布納成品檢測分析中的雜質D標準品，從而提升帕瑞昔布納成品檢測 分析對雜質D的準確定位性和定性，有利于加強對該雜質的控制，進而提高帕瑞昔布鈉成 品質量，本發(fā)明提供的方法原料便宜易得，操作簡單、所得產品收率95% ±5%，HPLC純度 彡 99%〇
【附圖說明】
[0017] 圖1為帕瑞昔布鈉雜質D純度HPLC圖譜；
[0018] 圖2為帕瑞昔布鈉雜質D質譜圖；
[0019] 圖3為帕瑞昔布鈉雜質D核磁共振氫譜圖；
[0020] 圖4為帕瑞昔布鈉雜質D核磁共振重水交換氫譜圖。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合附圖及實施例對本發(fā)明做進一步的描述，本發(fā)明的保護范圍不局限于以 下所述。
[0022] 實施例1 :帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0023] 將3g 5-甲基-3,4-二苯基異惡挫，68二氯甲烷，428氯磺酸加入反應瓶中，40°〇 回流反應14h，將反應液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，濃縮干，加入12g乙酸乙酯析 晶I. 5h，過濾得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯4. lg，收率 74. 4% 〇
[0024] 將3g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 應瓶中，加入IOg水，IOg乙腈，85°C回流12h，減壓至-0. 09MPa濃縮得白色固體2. 6gt即為 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯磺酸，收率94. 8%。
[0025] 帕瑞昔布鈉雜質D HPLC圖譜如圖1所示，純度為99. 5%。
[0026] 帕瑞昔布鈉雜質D質譜如圖2所示，MS :396 (M+1);
[0027] 帕瑞昔布鈉雜質D核磁共振氫譜及重水交換氫譜如圖3和圖4所示，H譜重水交 換后顯示化學位移（7. 049-7. 869)共8個氫為苯環(huán)上的氫，化學位移（2. 431-2. 503)單峰， 共三個氫，此氫為甲基氫。檢測結果與帕瑞昔布鈉雜質D結構相符。
[0028] 實施例2 :帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0029] 將3g 5-甲基_3,4-二苯基異惡唑，188二氯甲烷，6(^氯磺酸加入反應瓶中，50°〇 回流反應18h，將反應液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，濃縮干，加入12g乙酸乙酯析 晶2. 5h，過濾得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯4. 3g，收率 78. 0%〇
[0030] 將4g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 應瓶中，加入20g水，20g乙腈，95°C回流20h，減壓至-0· 08MPa濃縮得白色固體3. 5g，即為 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸，收率95. 7%，純度為99. 3%。
[0031] 實施例3 :帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0032] 將5g 5-甲基-3,4-二苯基異惡唑，2(^二氯甲烷，858氯磺酸加入反應瓶中，43°〇 回流反應15h，將反應液滴加至80g水中，20g二氯甲烷萃取，濃縮干，加入20g乙酸乙酯析 晶I. 8h，過濾得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯7. 4g，收率 80. 5%〇
[0033] 將5g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 應瓶中，加入15g水，15g乙腈，88°C回流15h，減壓至-0.07MPa濃縮得白色固體4.4g，即為 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸，收率96. 2%，純度為99. 5%。
[0034] 實施例4 :帕瑞昔布鈉雜質D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0035] 將5g 5-甲基-3,4-二苯基異惡唑，158二氯甲烷，758氯磺酸加入反應瓶中，48°〇 回流反應15h，將反應液滴加至85g水中，20g二氯甲烷萃取，濃縮干，加入20g乙酸乙酯析 晶2. 2h，過濾得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯6. 9g，收率 75. 1%。
[0036] 將6g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 應瓶中，加入25g水，18g乙腈，92°C回流18h，減壓至-0.1 OMPa濃縮得白色固體5. Ig即為 4- [5-甲基-3- (3-苯基磺酸）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酸，收率92. 9 %，純度為99. 4 %。
【主權項】
1. 一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法，所述雜質為4- [5-甲基-3- (3-苯基磺 酸）_1，2-惡唑-4-基]苯磺酸，其特征在于，合成路線如下：具體制備方法包括以下步驟：51. 磺化反應：將5-甲基-3, 4-二苯基異惡唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反應瓶中，40~ 50°C回流反應14~18h，反應液經后處理得4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2_惡 唑-4-基]苯磺酰氯；52. 水解反應：將上述所得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺 酰氯加入反應瓶中，再加入水和乙腈，85~95°C回流反應12~20h，減壓濃縮得帕瑞昔布鈉 雜質。2. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法，其特征在于，步驟S1中所述 5-甲基-3, 4-二苯基異惡唑、二氯甲烷和氯磺酸的重量比為1:2~6:14~20。3. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述 4-[5-甲基-3- (3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基]苯磺酰氯、水與乙腈的重量比為1:2~ 5:2 ~5〇4. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法，其特征在于，步驟S1中所述 后處理方法為：反應完畢后將反應液滴加至水中，用二氯甲烷萃取，有機相經濃縮后加入乙 酸乙酯析晶1. 5~2. 5h，所得晶體為4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-惡唑-4-基] 苯磺酰氯。5. 如權利要求1所述的一種帕瑞昔布鈉雜質的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述 減壓濃縮的壓強為彡-0. 〇7MPa。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帕瑞昔布鈉雜質4-[5-甲基-3-（3-苯基磺酸）-1,2-惡唑-4-基]苯磺酸的合成方法，屬于化學制藥技術領域，它是以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑、二氯甲烷、氯磺酸為起始原料，經磺化反應和水解反應得到帕瑞昔布鈉雜質，合成高純度的帕瑞昔布鈉雜質可作為帕瑞昔布鈉成品檢測分析中的雜質標準品，從而提升帕瑞昔布鈉成品檢測分析對雜質的準確定位性和定性，有利于加強對該雜質的控制，進而提高帕瑞昔布鈉成品質量，本發(fā)明提供的方法原料便宜易得，操作簡單、所得產品收率95%±5%，HPLC純度≥99%。
【IPC分類】C07D261/08
【公開號】CN104945343
【申請?zhí)枴緾N201510002056
【發(fā)明人】蔣明勇, 劉芍利, 葉丁, 林蓉瑩
【申請人】成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年1月4日