紫蘇胺類化合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一系列新的紫蘇胺類化合物，該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類 為活性成分的藥物，可用于治療癌癥。本發(fā)明還涉及及合成所述化合物的中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 紫蘇醇（perillyl alcohol)為異戊二烯廠類揮發(fā)油，廣泛存在于紫蘇葉、柑桔、 櫻桃、薄荷等植物中，可以誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞再分化，是目 前已知的少數(shù)幾個對腫瘤既有化學(xué)預(yù)防作用又有化學(xué)治療作用的天然產(chǎn)物(胡東，陳 燕.食物來源單萜類物質(zhì)紫蘇醇的抗癌作用[J].臨床血液雜志，2001，14(3): 141-143)。 在腫瘤形成初始階段，紫蘇醇不僅能降低動物模型中腫瘤的發(fā)生幾率，還能減少腫瘤發(fā) 生種類，對食道癌（Liston B W, Nines R, Carlton P S，et al. Perillyl alcohol as a chemopreventive agent in N-nitr〇-somethylvenzylamine-induced rat esophageal tumorigenesis[J]· Cancer Research，2003, 63 (10): 2399-2403)、結(jié)腸直腸癌（Meadows S M，Mulkerin D，Berlin J，et al.Phase II trial of perillyl alcohol with metastatic colorectal cancer [J]. International Journal of Gastrointestinal Cancer，2002,32(2-3):125-128)、胰腺癌（Lebedeva I V，Suzz，Vozhilla N，et al. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene7/interleuk in_24and perillyl alcohol [J]. Cancer Research，2008, 68(18) :7439-7447)和乳腺癌（Yuri T，Danbara N，Tsujita_Kyutoku M，et al. Perillyl alcohol inhibits human breast cancer cell growth in vitro and in vivo[J]· Breast Cancer Research and Treatment，2004,84(3):251_260，）等 腫瘤均有預(yù)防和治療作用，效果顯著。在國外已作為抗腫瘤藥物進入臨床I期和臨床 II 期研究階段（Liu G，Oettel K，Ummersen L V，et al.Phase II trial of perilly alcohol (NSC641066)administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3) :367-372. Bailey H H，Attia Sj Love R R，et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2008, 62(I):149-157. da Fonseca C 0, Schwartsmann G，F(xiàn)ischer J，et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J]. Surgical Neurology，2008, 70 (3): 259-266.)。
[0003] 國內(nèi)外對紫蘇醇衍生物的化學(xué)修飾僅限于三方面：①將紫蘇醇的環(huán)外羥基 以維A酸酯化，合成維A酸類衍生物，目前未見該類衍生物的藥理活性報道（Das B CjMahalingam S MjPanda Ljet al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids [J] · Tetrahedron Letters, 2010, 51 (11) : 1462 - 1466)。②將紫蘇醇環(huán)外羥基 和葡萄糖成苷鍵，合成葡萄糖類衍生物，該類衍生物對小鼠肺癌細胞的抑制活性較紫蘇醇 略高（Xanthakis E, Magkouta S, Loutrari H, et al. Enzymatic synthesis of perillyl alcohol derivatives and investigation of their antiproliferative activity[J]. Biocatalysis and Biotransformation, 2009, 27 (3) : 170-178.)。③在羥基 a -碳原子上引 入磷酸酯結(jié)構(gòu)或?qū)⒘u基用磷酸酯結(jié)構(gòu)取代。該類化合物對法尼基轉(zhuǎn)移酶和小鼠胚胎成纖維 細胞NIH-3T3未見明顯抑制作用（Eummer J T, Gibbs B S, Zahn T J.et al. Novel Iimonene phosphonate and famesyI diphosphate analogues: design, synthesis, and evaluation as potential protein-farnesyl transferase inhibitors[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7(2):241-250. )〇
[0004] 紫蘇醇水溶性差，口服給藥生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用（Liu G，Oettel K, Ummersen L V,,et al.Phase 11 trial of peril Iy alcohol(NSC641066) administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372.Bailey H H1Attia S, Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother PharmacoI，2008, 62 (I) : 149-157.)。針對以上問題，借鑒本課題組前期對欖香烯、檸檬 烯衍生物抗癌構(gòu)效關(guān)系的研究結(jié)果，認為增強化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤 活性（陳嬌嬌，董金華，景永奎，等.檸檬烯類似物及其制備方法和用途[P].中國專 利，200610081622. 7,公開號CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等·一種β-欖 香烯含氮衍生物的制備及應(yīng)用[Ρ].中國專利，200610080037. 5,公開號CN1844105.徐 莉英，董金華，景永奎，等.β_欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國專 利，200610081625.0,公開號CN1850779.)。因此，本發(fā)明首次明確提出保持紫蘇醇的含雙 鍵的單環(huán)單萜骨架，將羥基用親水性的含氮基團取代，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活性， 合成了本發(fā)明所述紫蘇胺類化合物，并經(jīng)藥理試驗研究了其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明以紫蘇醇為先導(dǎo)化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強其抗癌活性， 將羥基用含氮基團取代，合成了紫蘇胺類化合物，并經(jīng)藥理試驗證明可抑制多種腫瘤細胞 增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0006] 本發(fā)明提供紫蘇胺類化合物結(jié)構(gòu)如下式I :
[0007]
[0008] 其中，Rp R2選自：氫，C1-C12烷基，C1-C 12烷氧基，C1-C12烷氧基苯基，含有烯鍵的 C1-C12烷基，含有炔鍵的C1-C12烷基，含有羥基的C 1-C12烷基，含有苯基的C1-C12烷基，C3-C 12 環(huán)烷基，或Rp R2和N形成5 - 10元含氮雜環(huán)，或Rp R2和N形成取代或未取代的哌嗪基， 所述的取代基為C1-C12烷基、C 1-C12烷氧基苯基。
[0009] 優(yōu)選地，RpR2選自：氫，C1-Cltl烷基，C 1-Cltl烷氧基，C1-Cltl烷氧基苯基，含有烯鍵的 C1-Cltl烷基，含有炔鍵的C1-Cltl烷基，含有羥基的C 1-Cltl烷基，含有苯基的C1-Cltl烷基，C 3-Cltl 環(huán)烷基，或Rp R2和N形成5 - 10元含氮雜環(huán)，或Rp R2和N形成取代或未取代的哌嗪基， 所述的取代基為C1-Cltl烷基、C 1-Cltl烷氧基苯基。
[0010] 更為優(yōu)選地，RpR2選自：氫，C1-Cltl烷基，C 1-C4烷氧基,C1-C4烷氧基苯基，含有烯鍵 的C 1-C4烷基，含有炔鍵的C1-C4烷基，含有羥基的C 1-C4烷基，含有苯基的C1-C4烷基，C3-C 6 環(huán)烷基，或Rp R2和N形成5 - 10元含氮雜環(huán)，或Rp R2和N形成取代或未取代的哌嗪基， 所述的取代基為C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基苯基。
[0011] 最優(yōu)選地，Rp R2選自：氫，C1-Cltl烷基，含有羥基的C1-C 4烷基，C3-C6環(huán)烷基，或札、 R2和N形成5 - 10元含氮雜環(huán)，或RpR2和N形成取代或未取代的哌嗪基，所述的取代基為 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基苯基。
[0012] 本發(fā)明優(yōu)選如下化合物：
[0013] 化合物1化合物2化合物3化合物4
[0017] 本發(fā)明提供紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類的制備方法，其合成路線如下：
[0019] R1, R2如權(quán)利要求書所述。
[0020] 優(yōu)選：
[0021]
[0022] 本發(fā)明上述紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類的制備過程中所用溶劑為常用的反應(yīng) 溶劑，無特殊要求。
[0023] 本發(fā)明提供了含上述紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類，所述的藥用鹽指常規(guī)的酸加 成鹽，為與與合適的非毒性有機酸或無機酸成的鹽。如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝 酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，馬來酸等。
[0024] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，上述的紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類和藥學(xué)上可 被接受的賦形劑組成。發(fā)明還提供了紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類及其組合物在制備抗癌 藥物中的用途。
[0025] 本發(fā)明所描述的紫蘇胺類化合物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活性，而 在其分子中引入含氮基團所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強的生理活性和較大極 性，其氨基便于和酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
[0026] 本發(fā)明的紫蘇胺類化合物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法簡單可 行，易操作。
【具體實施方式】：
[0027] 下面通過實施例來說明本發(fā)明的可實施性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)的教導(dǎo)，對相應(yīng)的技術(shù)特征進行修改或替換，仍然屬