一種帕瑞昔布鈉合成工藝雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域,具體設(shè)及帕瑞昔布鋼合成過(guò)程中產(chǎn)生的一個(gè)工藝 雜質(zhì)4-(5-甲基-3苯基-異惡挫基)苯橫酸乙醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鋼化學(xué)名為N-[[4-巧-甲基-3苯基-異惡挫基)苯基]橫酷基]丙酷 胺鋼鹽,是一種選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑,主要用于手術(shù)后疼痛的短期治療。由于其具有 良好的水溶性,常用作注射劑。
[0003] 在帕瑞昔布鋼合成過(guò)程中,會(huì)產(chǎn)生一個(gè)工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基) 苯橫酸乙醋,此雜質(zhì)為基因毒性雜質(zhì),在終產(chǎn)品帕瑞昔布鋼中需嚴(yán)格控制。經(jīng)檢索,尚未有 關(guān)于該雜質(zhì)合成文獻(xiàn)的報(bào)道。因此,本發(fā)明提供一種本雜質(zhì)的合成方法,對(duì)于制備雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 品具有現(xiàn)實(shí)意義。本發(fā)明所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
5
【發(fā)明內(nèi)容】
[00化]本發(fā)明旨在提供一種帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基) 苯橫酸乙醋的制備方法,該制備方法操作簡(jiǎn)單,路線短,收率高,純度高。
[0006] 本發(fā)明目的是通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的,
[0007] 一種結(jié)構(gòu)式如下式(III)所示的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法,
[0008]
咖
[0009] 該方法的合成路線如下:
[0010]
[0011] 上述結(jié)構(gòu)式如式(HI)所示的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的化學(xué)名稱(chēng)為4-巧-甲 基-3-苯基-異惡挫基)苯橫酸乙醋;如式(I)所示的化合物化學(xué)名稱(chēng)為5-甲基-3, 4-二 苯基異惡挫;式(II)所示的化合物(即中間體I)化學(xué)名稱(chēng)為5-甲基-3-苯基-4-[4-(橫 酷氯)苯基]異惡挫。
[0012] 上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法,包括W下步驟:
[0013] 1)橫化反應(yīng):將5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫與氯橫酸在二氯甲燒存在條件下,反 應(yīng)完全;萃取分離后,收集有機(jī)相,濃縮至干,得到中間體I;
[0014] 2)醋化反應(yīng):將所得中間體I和乙醇進(jìn)行醋化反應(yīng),制得4-(5-甲基-3-苯基-異 惡挫基)苯橫酸乙醋。 陽(yáng)015] 具體地,上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法,包括W下步驟:
[0016] 1)橫化反應(yīng):向反應(yīng)容器中加入5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫和二氯甲燒,在溫度 < 10°c下滴加氯橫酸,滴加完畢,升溫至35 + 2Γ,至反應(yīng)完全;然后加冰水或碎冰破壞氯 橫酸,萃取分離后,收集有機(jī)相,濃縮至干(即蒸干二氯甲燒),得到中間體I;
[0017] 2)醋化反應(yīng):將步驟1)所得中間體I在乙醇中回流反應(yīng),加催化劑化晚為縛酸 劑,至反應(yīng)完全,結(jié)晶,烘干,即得4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基)苯橫酸乙醋。
[0018] 上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法,其中:
[0019] 步驟1)中
[0020] 優(yōu)選地,5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫與氯橫酸的重量比為1:4~5 ;
[0021] 優(yōu)選地,所述反應(yīng)時(shí)間為8~15h,進(jìn)一步優(yōu)選1化;
[0022] 優(yōu)選地,用TLC法(即薄層色譜法)監(jiān)控反應(yīng)程度;進(jìn)一步優(yōu)選地,所述TLC法的 展開(kāi)劑為乙酸乙醋:石油酸=1:6(v:v); 陽(yáng)02引優(yōu)選地,所述濃縮溫度45°C~50°C,真空度《-0. 08MPa。
[0024] 步驟。中
[0025] 優(yōu)選地,所述中間體I和乙醇的重量比為1:4~5 ; 陽(yáng)0%] 優(yōu)選地,所述回流反應(yīng)溫度為70~75°C;
[0027] 優(yōu)選地,所述反應(yīng)時(shí)間為4-lOh,進(jìn)一步優(yōu)選為化;
[0028] 優(yōu)選地,所述縛酸劑化晚用量為起始原料5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫摩爾數(shù)的 1. 5~2倍(即折合為5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫重量的0. 5~0. 67倍);
[0029] 優(yōu)選地,用TLC法(即薄層色譜法)監(jiān)控反應(yīng)程度;進(jìn)一步優(yōu)選地,所述TLC法的 展開(kāi)劑為乙酸乙醋:石油酸=1:8(v:v);
[0030] 優(yōu)選地,所述結(jié)晶溫度為-10~o°c,結(jié)晶時(shí)間> 化;
[0031] 優(yōu)選地,所述烘干溫度45~50°C,烘干時(shí)間6~化。
[0032] 在所述醋化反應(yīng)中,乙醇既是與中間體I反應(yīng)的反應(yīng)物,又作為醋化反應(yīng)的溶劑。
[0033] 本發(fā)明還包括按上述方法制備得到的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯 基-異惡挫基)苯橫酸乙醋在帕瑞昔布鋼質(zhì)量控制中的應(yīng)用。本發(fā)明所述方法制備得到的 所述帕瑞昔布鋼工藝雜質(zhì)純度高,可作為標(biāo)準(zhǔn)品用于帕瑞昔布鋼的純度檢測(cè)和質(zhì)量控制。
[0034] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明W5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫為原料,經(jīng)橫化反應(yīng) 和醋化反應(yīng)制備帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基)苯橫酸乙醋。 此雜質(zhì)具有基因毒性,在帕瑞昔布鋼中需嚴(yán)格控制。根據(jù)本發(fā)明制備的雜質(zhì)可用于帕瑞昔 布鋼成品檢測(cè)分析中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品,W達(dá)到有效控制成品質(zhì)量。本發(fā)明原料易得,操作簡(jiǎn) 單,HPLC純度> 98. 0%,產(chǎn)品收率> 60. 0%。
【附圖說(shuō)明】
[00對(duì)圖1為實(shí)施例1帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基)苯橫 酸乙醋的質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。W下實(shí)施例用于 說(shuō)明本發(fā)明,但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明,實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng) 域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段,所用原料均為市售商品。
[0037] 實(shí)施例1 :一種帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基)苯橫 酸乙醋的制備方法
[0038] 反應(yīng)瓶中加入5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫8.Og,二氯甲燒40g,冰浴降溫至-5°C, 開(kāi)始滴加氯橫酸32g,控制反應(yīng)液內(nèi)溫度< 5°C。待氯橫酸滴加完畢,緩慢升溫至35°C,保溫 反應(yīng)lOh。TLC監(jiān)控反應(yīng)液至原料5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫的斑點(diǎn)消失(展開(kāi)劑為乙酸 乙醋:石油酸=1:6,v:v),停止反應(yīng)。向反應(yīng)瓶中加入碎冰lOOg,攬拌比,傾入分液漏斗 中靜置分層,分去下層水相。上層有機(jī)相加入5g無(wú)水硫酸鋼干燥化,過(guò)濾得澄清液。真空 濃縮有機(jī)相,濃縮溫度45°C,真空度-O.OSMPa。濃縮至干得到主成分為中間體I的淡黃色 固體。
[0039] 將上述淡黃色固體加入無(wú)水乙醇50g,攬拌使溶解澄清,再加入化晚4.Og,加熱至 75°C回流反應(yīng)化,TLC監(jiān)控反應(yīng)至中間體I斑點(diǎn)消失(展開(kāi)劑為乙酸乙醋:石油酸=1:8, v:v),停止反應(yīng)。趁熱真空濃縮出乙醇約25ml,降溫,在-5°C攬拌析晶化W上。過(guò)濾,得粗 品潮品13. 5邑。 W40] 將上述粗品潮品13. 5g加入到100ml水中,25°C溫度下攬拌化后,過(guò)濾。過(guò)濾后 潮品直接加乙醇30ml,加熱至75°C回流至全溶后,降溫,在-5°C攬拌析晶化W上。過(guò)濾,得 精制品潮品。45°C下鼓風(fēng)烘干化;得終產(chǎn)物即4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基)苯橫酸乙 醋7. 2g,收率61. 7%。該終產(chǎn)物的質(zhì)譜如圖1所示,MS: 344。
[0041] 經(jīng)HPLC檢測(cè),所得終產(chǎn)物含量為99. 14 %。 陽(yáng)0創(chuàng) HPLC檢測(cè)方法為:紫外檢測(cè)波長(zhǎng):240皿;流動(dòng)相:乙臘-憐酸鹽緩沖液加= 7. 5) = 50:50 ;色譜柱:十八烷基鍵合硅膠;流速:1.Oml/min。
[0043] 產(chǎn)物檢測(cè):經(jīng)ESI(+)-MS質(zhì)譜檢測(cè),本實(shí)施例所得