一種帕瑞昔布鈉合成工藝雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及帕瑞昔布鋼合成過(guò)程中產(chǎn)生的一個(gè)工藝 雜質(zhì)4-(5-甲基-3苯基-異惡挫基）苯橫酸乙醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鋼化學(xué)名為N-[[4-巧-甲基-3苯基-異惡挫基）苯基]橫酷基]丙酷 胺鋼鹽，是一種選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，主要用于手術(shù)后疼痛的短期治療。由于其具有 良好的水溶性，常用作注射劑。
[0003] 在帕瑞昔布鋼合成過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基） 苯橫酸乙醋，此雜質(zhì)為基因毒性雜質(zhì)，在終產(chǎn)品帕瑞昔布鋼中需嚴(yán)格控制。經(jīng)檢索，尚未有 關(guān)于該雜質(zhì)合成文獻(xiàn)的報(bào)道。因此，本發(fā)明提供一種本雜質(zhì)的合成方法，對(duì)于制備雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 品具有現(xiàn)實(shí)意義。本發(fā)明所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
5

【發(fā)明內(nèi)容】

[00化]本發(fā)明旨在提供一種帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基） 苯橫酸乙醋的制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)單，路線短，收率高，純度高。
[0006] 本發(fā)明目的是通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，
[0007] 一種結(jié)構(gòu)式如下式（III)所示的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法，
[0008]
咖
[0009] 該方法的合成路線如下：
[0010]
[0011] 上述結(jié)構(gòu)式如式（HI)所示的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的化學(xué)名稱(chēng)為4-巧-甲 基-3-苯基-異惡挫基）苯橫酸乙醋；如式（I)所示的化合物化學(xué)名稱(chēng)為5-甲基-3, 4-二 苯基異惡挫；式（II)所示的化合物（即中間體I)化學(xué)名稱(chēng)為5-甲基-3-苯基-4-[4-(橫 酷氯）苯基]異惡挫。
[0012] 上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法，包括W下步驟：
[0013] 1)橫化反應(yīng)：將5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫與氯橫酸在二氯甲燒存在條件下，反 應(yīng)完全；萃取分離后，收集有機(jī)相，濃縮至干，得到中間體I;
[0014] 2)醋化反應(yīng)：將所得中間體I和乙醇進(jìn)行醋化反應(yīng)，制得4-(5-甲基-3-苯基-異 惡挫基）苯橫酸乙醋。 陽(yáng)015] 具體地，上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法，包括W下步驟：
[0016] 1)橫化反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫和二氯甲燒，在溫度 < 10°c下滴加氯橫酸，滴加完畢，升溫至35 + 2Γ，至反應(yīng)完全；然后加冰水或碎冰破壞氯 橫酸，萃取分離后，收集有機(jī)相，濃縮至干（即蒸干二氯甲燒），得到中間體I;
[0017] 2)醋化反應(yīng)：將步驟1)所得中間體I在乙醇中回流反應(yīng)，加催化劑化晚為縛酸 劑，至反應(yīng)完全，結(jié)晶，烘干，即得4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基）苯橫酸乙醋。
[0018] 上述帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)的制備方法，其中：
[0019] 步驟1)中
[0020] 優(yōu)選地，5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫與氯橫酸的重量比為1:4~5 ;
[0021] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)時(shí)間為8~15h，進(jìn)一步優(yōu)選1化；
[0022] 優(yōu)選地，用TLC法（即薄層色譜法）監(jiān)控反應(yīng)程度；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述TLC法的 展開(kāi)劑為乙酸乙醋：石油酸=1:6(v:v); 陽(yáng)02引優(yōu)選地，所述濃縮溫度45°C~50°C，真空度《-0. 08MPa。
[0024] 步驟。中
[0025] 優(yōu)選地，所述中間體I和乙醇的重量比為1:4~5 ; 陽(yáng)0%] 優(yōu)選地，所述回流反應(yīng)溫度為70~75°C;
[0027] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)時(shí)間為4-lOh，進(jìn)一步優(yōu)選為化；
[0028] 優(yōu)選地，所述縛酸劑化晚用量為起始原料5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫摩爾數(shù)的 1. 5~2倍（即折合為5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫重量的0. 5~0. 67倍）；
[0029] 優(yōu)選地，用TLC法（即薄層色譜法）監(jiān)控反應(yīng)程度；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述TLC法的 展開(kāi)劑為乙酸乙醋：石油酸=1:8(v:v);
[0030] 優(yōu)選地，所述結(jié)晶溫度為-10~o°c，結(jié)晶時(shí)間> 化；
[0031] 優(yōu)選地，所述烘干溫度45~50°C，烘干時(shí)間6~化。
[0032] 在所述醋化反應(yīng)中，乙醇既是與中間體I反應(yīng)的反應(yīng)物，又作為醋化反應(yīng)的溶劑。
[0033] 本發(fā)明還包括按上述方法制備得到的帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯 基-異惡挫基）苯橫酸乙醋在帕瑞昔布鋼質(zhì)量控制中的應(yīng)用。本發(fā)明所述方法制備得到的 所述帕瑞昔布鋼工藝雜質(zhì)純度高，可作為標(biāo)準(zhǔn)品用于帕瑞昔布鋼的純度檢測(cè)和質(zhì)量控制。
[0034] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明W5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫為原料，經(jīng)橫化反應(yīng) 和醋化反應(yīng)制備帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基）苯橫酸乙醋。 此雜質(zhì)具有基因毒性，在帕瑞昔布鋼中需嚴(yán)格控制。根據(jù)本發(fā)明制備的雜質(zhì)可用于帕瑞昔 布鋼成品檢測(cè)分析中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，W達(dá)到有效控制成品質(zhì)量。本發(fā)明原料易得，操作簡(jiǎn) 單，HPLC純度> 98. 0%，產(chǎn)品收率> 60. 0%。
【附圖說(shuō)明】
[00對(duì)圖1為實(shí)施例1帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-(5-甲基-3-苯基-異惡挫基）苯橫 酸乙醋的質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。W下實(shí)施例用于 說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng) 域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。
[0037] 實(shí)施例1 :一種帕瑞昔布鋼合成工藝雜質(zhì)4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基）苯橫 酸乙醋的制備方法
[0038] 反應(yīng)瓶中加入5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫8.Og，二氯甲燒40g，冰浴降溫至-5°C， 開(kāi)始滴加氯橫酸32g，控制反應(yīng)液內(nèi)溫度< 5°C。待氯橫酸滴加完畢，緩慢升溫至35°C，保溫 反應(yīng)lOh。TLC監(jiān)控反應(yīng)液至原料5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫的斑點(diǎn)消失（展開(kāi)劑為乙酸 乙醋：石油酸=1:6,v:v)，停止反應(yīng)。向反應(yīng)瓶中加入碎冰lOOg，攬拌比，傾入分液漏斗 中靜置分層，分去下層水相。上層有機(jī)相加入5g無(wú)水硫酸鋼干燥化，過(guò)濾得澄清液。真空 濃縮有機(jī)相，濃縮溫度45°C，真空度-O.OSMPa。濃縮至干得到主成分為中間體I的淡黃色 固體。
[0039] 將上述淡黃色固體加入無(wú)水乙醇50g，攬拌使溶解澄清，再加入化晚4.Og，加熱至 75°C回流反應(yīng)化，TLC監(jiān)控反應(yīng)至中間體I斑點(diǎn)消失（展開(kāi)劑為乙酸乙醋：石油酸=1:8， v:v)，停止反應(yīng)。趁熱真空濃縮出乙醇約25ml，降溫，在-5°C攬拌析晶化W上。過(guò)濾，得粗 品潮品13. 5邑。 W40] 將上述粗品潮品13. 5g加入到100ml水中，25°C溫度下攬拌化后，過(guò)濾。過(guò)濾后 潮品直接加乙醇30ml，加熱至75°C回流至全溶后，降溫，在-5°C攬拌析晶化W上。過(guò)濾，得 精制品潮品。45°C下鼓風(fēng)烘干化；得終產(chǎn)物即4-巧-甲基-3-苯基-異惡挫基）苯橫酸乙 醋7. 2g，收率61. 7%。該終產(chǎn)物的質(zhì)譜如圖1所示，MS: 344。
[0041] 經(jīng)HPLC檢測(cè)，所得終產(chǎn)物含量為99. 14 %。 陽(yáng)0創(chuàng) HPLC檢測(cè)方法為：紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：240皿；流動(dòng)相：乙臘-憐酸鹽緩沖液加= 7. 5) = 50:50 ;色譜柱：十八烷基鍵合硅膠；流速：1.Oml/min。
[0043] 產(chǎn)物檢測(cè)：經(jīng)ESI(+)-MS質(zhì)譜檢測(cè)，本實(shí)施例所得