(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于制備對(duì)活化的血液凝固因子X(FXa)表現(xiàn)出抑制作用和可用 作用于血栓形成疾病的預(yù)防和/或治療劑的化合物的中間體化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為對(duì)活化的血液凝固因子X (在后文中有時(shí)稱為FXa)表現(xiàn)出抑制作用并可用 作用于血栓形成疾病的預(yù)防和/或治療劑的化合物，已知以下化合物，例如：由下式（X) 表示的N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- ((1S，2R，4S) -4-[(二甲基氨基）羰基]-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基）乙二酰胺：
[式1]
或其鹽，或它們的水合物，和例如由下式（Χ-a)表示的化合物（X)的對(duì)甲苯磺酸鹽 單水合物：
[式2]
(參見例如，專利文獻(xiàn)2至5)。
[0003] 作為制備這些FXa-抑制化合物的中間體化合物，已經(jīng)公開了由下式（Ι-a)表示的 (IS, 4S，5S)-4-碘-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮[下文有時(shí)涉及化合物（Ι-a)]:
[式3]
(參見例如，專利文獻(xiàn)1至5和非專利文獻(xiàn)1)。此外，已經(jīng)報(bào)道了化合物α-a)，或其 溴代衍生物，其為由下式（1)表示的（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2. 1]辛-7-酮： [式4]
可以由下式（2_a)表示的光學(xué)活性（S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸（2-a)(參見例如，非專利 文獻(xiàn)2)的鹵化內(nèi)酯化(溴化內(nèi)酯化）反應(yīng)合成：
[式5]
(參見例如，非專利文獻(xiàn)3至7)。
[0004] 然而，在沒有中和化合物（2-b)的情況下從光學(xué)活性鹽化合物（2-b)制備化合物 (1)以將其轉(zhuǎn)化成游離酸的方法是未知的，所述化合物（2-b)如以下方案所示由從外消旋 體形式的3-環(huán)己烯-1-甲酸（2)和光學(xué)活性胺（3)獲得的鹽化合物的部分再結(jié)晶獲得。
[0005] [式 6]
[0006] 引用列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:國際公開No. TO 2003/000657 專利文獻(xiàn)2:國際公開No. WO 2003/000680 專利文獻(xiàn)3:國際公開No. WO 2003/016302 專利文獻(xiàn)4:國際公開No. WO 2004/058715 專利文獻(xiàn)5:國際公開No. WO 2001/074774 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) I: K. Miyashita 等人，Tetrahedron, 67(11)，2011，2044-2050. 非專利文獻(xiàn)2: Η· Μ· Schwartz 等人，J. Am. Chem. Soc.，100，5199-5203，1978. 非專利文獻(xiàn) 3: F. Chen 等人，Tetrahedron Letters, 51(6)，（2010)，3433-3435. 非專利文獻(xiàn) 4: M Chini 等人，Tetrahedron, 48(3)，539-544，1992. 非專利文獻(xiàn) 5: Υ· Fujimoto 等人，Heterocycles, 23(8)，2035-2039，1985. 非專利文獻(xiàn) 6: C. Iwata 等人，Heterocycles, 31(6)，987-991，1990. 非專利文獻(xiàn) 7: J. C. S·，PerkinTrans. 1,(1994)，7，847-51。
[0007] 發(fā)明概述 技術(shù)問題 本發(fā)明的目的是提供有效制備（is，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮（1) 的方法，其作為用于從（S) _3_環(huán)己稀-1-甲酸的（R) - α -苯基乙胺鹽制備FXa-抑制化合 物的中間體化合物是重要的。
[0008] 問題的解決方案 作為旨在實(shí)現(xiàn)上述目的的深入研宄的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高純度 (1S，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮⑴可以通過在溶劑中采用1，3_二 溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亞胺（5)處理鹽形式的（S)-3-環(huán)己烯-1-甲 酸（2_b)的（R)-α-苯基乙胺鹽有效獲得，而不將其轉(zhuǎn)化成游離酸，從而完成本發(fā)明。
[0009] 發(fā)明的有利效果 根據(jù)本發(fā)明，提供了有效制備（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2. 1]辛-7-酮（1) 的方法，其作為用于制備FXa-抑制化合物的中間體化合物是重要的。
[0010] 實(shí)施方案的描述 具體地，本發(fā)明提供以下[1]至[5]。
[0011] [1]制備由下式⑴表示的化合物的方法：
[式7]
其中所述方法包括在溶劑中采用由下式（4)表示的1，3_二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰 脲或采用由下式（5)表示的N-溴代琥珀酰亞胺處理由下式（2-b)表示的（S)-3-環(huán)己 烯-1-甲酸的（R)-α-苯基乙胺鹽：
[式8]
[式9]

[0012] [2]制備由下式（1)表示的化合物的方法：
[式 11]
其中所述方法包括采用由下式（3)表示的（R)-a-苯基乙胺處理由下式（2)表示的 3-環(huán)己稀-1-甲酸：
[式 12]
[式 13] 以獲得由下式（2_b)表示的（S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸的（R)-a-苯基乙胺鹽：
[式 14]
并然后在溶劑中采用由下式（4)表示的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲或采用由下 式（5)表示的N-溴代琥珀酰亞胺處理（S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸的（R)-α -苯基乙胺鹽 [式 15]
[0013] [3]根據(jù)[1]或[2]的制備方法，其中所述溶劑為乙腈。
[0014] [4]制備由下式（Ila)表示的化合物的方法：
[式 17]
其中Boc表示叔丁氧基羰基； 其中使用由式⑴表示的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮（1)，其由 根據(jù)[1]的制備方法制備，并且該方法包括以下步驟（a)和（b): 步驟（a):采用二甲胺水溶液處理（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮 (1)，然后采用氨水溶液處理所得化合物，然后采用二碳酸二叔丁酯處理所得化合物， 并且然后采用甲磺酰氯處理所得化合物以制備甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲?；?環(huán)己基酯；和 步驟（b):采用疊氮化鈉處理甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-環(huán)己基酯，然后在鈀-碳和甲酸銨存在下氫化所得化合物，并且然后采用草 酸處理所得化合物以制備KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸叔丁酯草酸鹽。
[0015] [5]制備由下式（X-a)表示的 #-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-4-(二甲 基氨基甲?；?2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基] 氨基}環(huán)己基]乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽單水合物的方法：
[式 18]
其中使用由式（1)表示的（is，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3· 2· 1]辛-7-酮（I)，其 由根據(jù)[1]的制備方法制備，并且所述方法包括以下步驟（a)至（e): 步驟（a):采用二甲胺水溶液處理（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮 (1)，然后采用氨水溶液處理所得化合物，然后采用二碳酸二叔丁酯處理所得化合物， 并且然后采用甲磺酰氯處理所得化合物以制備甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲酰基-環(huán)己基酯； 步驟（b):采用疊氮化鈉處理甲磺酸（IR, 2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-環(huán)己基酯，然后在鈀-碳和甲酸銨存在下氫化所得化合物，然后采用草酸處 理所得化合物以制備KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸鹽； 步驟（c):在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代）乙酸乙酯鹽酸鹽處 理{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽以制 備[[IR, 2S, 5S]-2_({[(5-氯R比啶-2-基）氨基](氧代）乙?；鶀氨基）-5-(二甲基氨基 羰基）環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯； 步驟（(1):采用甲磺酸處理[(11?，25,55)-2-({[(5-氯吡啶-2-基）氨基](氧 代）乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯，并然后采用 5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2甲酸鹽鹽酸鹽處理所得化合物 以制備N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲酰基）-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺 [依杜沙班（edoxaban)];和 步驟（e): 在含水乙醇中采用對(duì)甲苯磺酸處理#-(5-氯吡 啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲?；?2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3] 噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺[依杜沙班]以制備N1-G-氯 吡啶-2-基）-N2- [ (1S，2R，4S) -4-(二甲基氨基甲?；?2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽單水合 物。
[0016] 本發(fā)明將在后文中詳細(xì)描述。
[0017] 在本說明書中，〃C1-C6烷基〃是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本說 明書中的C1-C6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和正