(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于制備對(duì)活化的血液凝固因子X(FXa)表現(xiàn)出抑制作用和可用 作用于血栓形成疾病的預(yù)防和/或治療劑的化合物的中間體化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為對(duì)活化的血液凝固因子X (在后文中有時(shí)稱為FXa)表現(xiàn)出抑制作用并可用 作用于血栓形成疾病的預(yù)防和/或治療劑的化合物,已知以下化合物,例如:由下式(X) 表示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S,2R,4S) -4-[(二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺:
[式1]
或其鹽,或它們的水合物,和例如由下式(Χ-a)表示的化合物(X)的對(duì)甲苯磺酸鹽 單水合物:
[式2]
(參見例如,專利文獻(xiàn)2至5)。
[0003] 作為制備這些FXa-抑制化合物的中間體化合物,已經(jīng)公開了由下式(Ι-a)表示的 (IS, 4S,5S)-4-碘-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮[下文有時(shí)涉及化合物(Ι-a)]:
[式3]
(參見例如,專利文獻(xiàn)1至5和非專利文獻(xiàn)1)。此外,已經(jīng)報(bào)道了化合物α-a),或其 溴代衍生物,其為由下式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2. 1]辛-7-酮: [式4]
可以由下式(2_a)表示的光學(xué)活性(S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸(2-a)(參見例如,非專利 文獻(xiàn)2)的鹵化內(nèi)酯化(溴化內(nèi)酯化)反應(yīng)合成:
[式5]
(參見例如,非專利文獻(xiàn)3至7)。
[0004] 然而,在沒有中和化合物(2-b)的情況下從光學(xué)活性鹽化合物(2-b)制備化合物 (1)以將其轉(zhuǎn)化成游離酸的方法是未知的,所述化合物(2-b)如以下方案所示由從外消旋 體形式的3-環(huán)己烯-1-甲酸(2)和光學(xué)活性胺(3)獲得的鹽化合物的部分再結(jié)晶獲得。
[0005] [式 6]
[0006] 引用列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:國際公開No. TO 2003/000657 專利文獻(xiàn)2:國際公開No. WO 2003/000680 專利文獻(xiàn)3:國際公開No. WO 2003/016302 專利文獻(xiàn)4:國際公開No. WO 2004/058715 專利文獻(xiàn)5:國際公開No. WO 2001/074774 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) I: K. Miyashita 等人,Tetrahedron, 67(11),2011,2044-2050. 非專利文獻(xiàn)2: Η· Μ· Schwartz 等人,J. Am. Chem. Soc.,100,5199-5203,1978. 非專利文獻(xiàn) 3: F. Chen 等人,Tetrahedron Letters, 51(6),(2010),3433-3435. 非專利文獻(xiàn) 4: M Chini 等人,Tetrahedron, 48(3),539-544,1992. 非專利文獻(xiàn) 5: Υ· Fujimoto 等人,Heterocycles, 23(8),2035-2039,1985. 非專利文獻(xiàn) 6: C. Iwata 等人,Heterocycles, 31(6),987-991,1990. 非專利文獻(xiàn) 7: J. C. S·,PerkinTrans. 1,(1994),7,847-51。
[0007] 發(fā)明概述 技術(shù)問題 本發(fā)明的目的是提供有效制備(is,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮(1) 的方法,其作為用于從(S) _3_環(huán)己稀-1-甲酸的(R) - α -苯基乙胺鹽制備FXa-抑制化合 物的中間體化合物是重要的。
[0008] 問題的解決方案 作為旨在實(shí)現(xiàn)上述目的的深入研宄的結(jié)果,本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高純度 (1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮⑴可以通過在溶劑中采用1,3_二 溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲(4)或N-溴代琥珀酰亞胺(5)處理鹽形式的(S)-3-環(huán)己烯-1-甲 酸(2_b)的(R)-α-苯基乙胺鹽有效獲得,而不將其轉(zhuǎn)化成游離酸,從而完成本發(fā)明。
[0009] 發(fā)明的有利效果 根據(jù)本發(fā)明,提供了有效制備(lS,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2. 1]辛-7-酮(1) 的方法,其作為用于制備FXa-抑制化合物的中間體化合物是重要的。
[0010] 實(shí)施方案的描述 具體地,本發(fā)明提供以下[1]至[5]。
[0011] [1]制備由下式⑴表示的化合物的方法:
[式7]
其中所述方法包括在溶劑中采用由下式(4)表示的1,3_二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰 脲或采用由下式(5)表示的N-溴代琥珀酰亞胺處理由下式(2-b)表示的(S)-3-環(huán)己 烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺鹽:
[式8]
[式9]
[0012] [2]制備由下式(1)表示的化合物的方法:
[式 11]
其中所述方法包括采用由下式(3)表示的(R)-a-苯基乙胺處理由下式(2)表示的 3-環(huán)己稀-1-甲酸:
[式 12]
[式 13] 以獲得由下式(2_b)表示的(S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸的(R)-a-苯基乙胺鹽:
[式 14]
并然后在溶劑中采用由下式(4)表示的1,3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲或采用由下 式(5)表示的N-溴代琥珀酰亞胺處理(S)-3_環(huán)己烯-1-甲酸的(R)-α -苯基乙胺鹽 [式 15]
[0013] [3]根據(jù)[1]或[2]的制備方法,其中所述溶劑為乙腈。
[0014] [4]制備由下式(Ila)表示的化合物的方法:
[式 17]
其中Boc表示叔丁氧基羰基; 其中使用由式⑴表示的(lS,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮(1),其由 根據(jù)[1]的制備方法制備,并且該方法包括以下步驟(a)和(b): 步驟(a):采用二甲胺水溶液處理(lS,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮 (1),然后采用氨水溶液處理所得化合物,然后采用二碳酸二叔丁酯處理所得化合物, 并且然后采用甲磺酰氯處理所得化合物以制備甲磺酸(IR, 2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲?;?環(huán)己基酯;和 步驟(b):采用疊氮化鈉處理甲磺酸(IR, 2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-環(huán)己基酯,然后在鈀-碳和甲酸銨存在下氫化所得化合物,并且然后采用草 酸處理所得化合物以制備KlR,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸叔丁酯草酸鹽。
[0015] [5]制備由下式(X-a)表示的 #-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(lS,2R,4S)-4-(二甲 基氨基甲?;?2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基] 氨基}環(huán)己基]乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽單水合物的方法:
[式 18]
其中使用由式(1)表示的(is,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3· 2· 1]辛-7-酮(I),其 由根據(jù)[1]的制備方法制備,并且所述方法包括以下步驟(a)至(e): 步驟(a):采用二甲胺水溶液處理(lS,4S,5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮 (1),然后采用氨水溶液處理所得化合物,然后采用二碳酸二叔丁酯處理所得化合物, 并且然后采用甲磺酰氯處理所得化合物以制備甲磺酸(IR, 2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲酰基-環(huán)己基酯; 步驟(b):采用疊氮化鈉處理甲磺酸(IR, 2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨 基甲酰基-環(huán)己基酯,然后在鈀-碳和甲酸銨存在下氫化所得化合物,然后采用草酸處 理所得化合物以制備KlR,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸鹽; 步驟(c):在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯鹽酸鹽處 理{(lR,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯草酸鹽以制 備[[IR, 2S, 5S]-2_({[(5-氯R比啶-2-基)氨基](氧代)乙?;鶀氨基)-5-(二甲基氨基 羰基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯; 步驟((1):采用甲磺酸處理[(11?,25,55)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧 代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯,并然后采用 5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1,3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2甲酸鹽鹽酸鹽處理所得化合物 以制備N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- [ (1S,2R,4S) -4-(二甲基氨基甲酰基)-2- {[ (5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氫[1,3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺 [依杜沙班(edoxaban)];和 步驟(e): 在含水乙醇中采用對(duì)甲苯磺酸處理#-(5-氯吡 啶-2-基)-N2- [ (1S,2R,4S) -4-(二甲基氨基甲?;?2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1,3] 噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺[依杜沙班]以制備N1-G-氯 吡啶-2-基)-N2- [ (1S,2R,4S) -4-(二甲基氨基甲?;?2- {[ (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫 [1,3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基]乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽單水合 物。
[0016] 本發(fā)明將在后文中詳細(xì)描述。
[0017] 在本說明書中,〃C1-C6烷基〃是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本說 明書中的C1-C6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和正