一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺 基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學(xué)名：雙-[7-[4-(4_氟苯基）_6_異丙基-2(N_甲基-N-甲烷磺 酰胺基）嘧啶-5-基]_ (3R，5S) -3, 5-二羥基庚-6- (E)-烯酸]鈣鹽（2:1)。其是一種心血 管藥物，由阿斯利康公司研制開發(fā)，并于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市。2003年8月 獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前已在60多個(gè)國(guó)家上市，在我國(guó)已完成臨床試驗(yàn)，商品名Crestor。該 藥物具有強(qiáng)有力的HMG-C0A還原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，優(yōu)于已上 市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。2012年，英國(guó)阿斯利康公司 Crestor的銷售額即達(dá)到62. 53億美元，具有非常廣闊的市場(chǎng)前景。
[0003] 化合物7-[4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基-6-(E)_庚烯酸（CAS: 1422619-13-3)產(chǎn)生于瑞舒伐他汀 鈣的制備過程中，其與鈣鹽反應(yīng)生成雙-[7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2 (N-甲基-N-甲 烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基庚-6-(E)_烯酸]鈣鹽（2:1)，即為瑞舒 伐他汀鈣有關(guān)物質(zhì)C(EP標(biāo)準(zhǔn)，RRT= 1. 50)。因此，對(duì)于化合物7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的研 宄意義非常大，其可用于瑞舒伐他汀鈣的生產(chǎn)中控，雜質(zhì)的定性和定量分析，能有效監(jiān)控并 及時(shí)采用必要的手段降低雜質(zhì)含量，從而可以提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也可用于瑞 舒伐他汀鈣的注冊(cè)申報(bào)。
[0004] 申請(qǐng)公布號(hào)為CN103936680A的專利文獻(xiàn)公開了如下反應(yīng)：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，包括： (1) 將7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]_(3R)_羥基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯與堿進(jìn)行堿解反應(yīng)，得到化合物 7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥 基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸鹽； (2) 將7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]_(3R)_羥基-5-羰基-6-(E)_庚烯酸鹽與酸進(jìn)行酸化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物 7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥 基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸； 所述7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯結(jié)構(gòu)如下：
所述7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羥基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的結(jié)構(gòu)如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述 7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥 基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯由下述方法制備： a、 4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-甲醛和 (3R) -3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基）-己酸甲酯經(jīng)Witting反應(yīng)得 到7-[4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R) -3-叔 丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯； b、 7-[4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R) -3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯與氟化氫水溶液反 應(yīng)生成7- [4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羥 基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯； 所述4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-甲醛的 結(jié)構(gòu)如下：
所述（3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基）-己酸甲酯的結(jié)構(gòu) 如下：
所述7-[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯的結(jié)構(gòu)如下：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀媽雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，Witting反應(yīng)所 用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、環(huán)丁砜、N-甲基 吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2, 2, 2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、異丁 醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2, 2-二甲基-1-丙醇、環(huán)己 醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇單甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二 甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯 和水中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述溶劑為四 氫呋喃和水的混合溶劑，或者乙腈、甲醇和水的混合溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所用堿為氫氧 化物、乙醇鈉、正丁基鋰、甲醇鈉、碳酸鹽、吡啶、三乙胺中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述堿解反應(yīng) 的溫度為-20~40 °C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，酸化反應(yīng)所用 溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、環(huán)丁砜、N-甲基 吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2, 2, 2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、異丁 醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2, 2-二甲基-1-丙醇、環(huán)己 醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇單甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二 甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯 和水中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，酸化反應(yīng)所用 溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷和水中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所用酸為鹽酸、 磷酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，酸化反應(yīng)溫 度-20~40°C;酸化后pH為2~5 ;控制反應(yīng)時(shí)間為5~20min。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，其以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯為原料，經(jīng)Witting反應(yīng)、HF脫保護(hù)、堿解和酸化反應(yīng)，制得目標(biāo)化合物。該方法具有合成路線短、操作簡(jiǎn)單、后處理方便、產(chǎn)品純度高和收率高等特點(diǎn)。本發(fā)明的有益效果是：為瑞舒伐他汀鈣的注冊(cè)申報(bào)、生產(chǎn)中控以及提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量提供一定的幫助。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號(hào)】CN104844525
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510161281
【發(fā)明人】富利祥, 周忠波, 謝永居, 龔杰, 余翔, 徐軍輝
【申請(qǐng)人】江西富祥藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月8日