一種制備瑞舒伐他汀鈣的中間體及其制備瑞舒伐他汀鈣的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體及其制備瑞舒伐他汀鈣的方法。本發(fā)明選擇對(duì)制備瑞舒伐他汀鈣過程中光學(xué)異構(gòu)體純度容易控制的中間體化合物1-a，在堿性條件下脫除環(huán)碳酸酯保護(hù)基即可制得瑞舒伐他汀鈣，純度在99.5％以上且?guī)缀鯖]有光學(xué)非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生，從而大大降低了雜質(zhì)控制的難度，保證了產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣在較高的質(zhì)量水平上。同時(shí)，本發(fā)明選擇較短的路線、較溫和的反應(yīng)條件制備瑞舒伐他汀鈣，降低了工藝設(shè)備和操作的難度，更易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
【專利說(shuō)明】
一種制備瑞舒伐他訂鈣的中間體及其制備瑞舒伐他訂鈣的 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制備新型降血脂藥物瑞舒伐他汀鈣的方法，同時(shí)涉及用于制備瑞舒伐 他汀鈣的中間體化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣（商品名Crestor，CAS : 147098-20-2)，化學(xué)名： 雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R， 5S)-3, 5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)，結(jié)構(gòu)式如下式1所示：
[0003]
[0004] 瑞舒伐他汀|丐是AstraZeneca公司研制的一種新型降低血脂藥物。作為該公司研 發(fā)的第三代HMG-C0A還原酶抑制劑，藥物具有強(qiáng)有力的HMG-CoA還原酶抑制活性，其具有 的降低LDL-C(高密度脂蛋白膽固醇）、升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇）的作用，優(yōu)于已 上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。目前，瑞舒伐他汀鈣已 經(jīng)展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景和市場(chǎng)前景。
[0005] 目前制備瑞舒伐他汀鈣的國(guó)內(nèi)外專利路線主要有以下幾種：
[0006] US5260440公開了如下路線1所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0007] 路線 1
[0008]
[0009] 該方法反應(yīng)路線步驟較長(zhǎng)，使用B0MeEt2還原羰基時(shí)會(huì)產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體，增加中 間體和成品雜質(zhì)控制的難度；該反應(yīng)使用到腐蝕性較強(qiáng)的48% HF且多步中間體需要柱色 譜純化，增加了放大生產(chǎn)的難度。因而，最終導(dǎo)致此路線成本較高且不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] W02004063132公開了如下路線2所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0011] 路線 2
[0012]
[0013] 該方法反應(yīng)路線在酸性條件下脫異丙叉保護(hù)基時(shí)會(huì)產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體，增加中間 體和成品雜質(zhì)控制的難度；Wittig反應(yīng)條件苛刻（_75°C )且后處理較繁瑣。因而，此反應(yīng) 也不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] CN1687087公開了如下路線1所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0015] 路線 3
[0017] 該方法反應(yīng)路線降低了 Wittig反應(yīng)的難度，使其在70°C加熱條件下就可以生成 產(chǎn)物，避免了低溫反應(yīng)操作與后處理的繁瑣操作，滿足了工業(yè)化生產(chǎn)的要求。但是仍然存 在酸性條件下脫異丙叉保護(hù)基時(shí)產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體，增加中間體和成品雜質(zhì)控制難度的問 題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)路線簡(jiǎn)化、能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量和 收率的制備瑞舒伐他汀鈣的方法。
[0019] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明首先提供用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物：即一 種用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，它具有式3所示的結(jié)構(gòu)：
[0020]
[0021] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的C1-C6的烷基或環(huán)烷基為R為甲基，叔丁基。
[0023] 上述中間體化合物3的制備方法，包括：
[0024] 1)將式3-a所示的化合物進(jìn)行環(huán)碳酸酯保護(hù)制備獲得式3-b所示的化合物；
[0025]
[0026] 2)將式（3-b)所示的化合物進(jìn)行氧化制備獲得式（3)所示的化合物：
[0027]
[0028] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0029] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的C1-C6的烷基或環(huán)烷基為R為甲基，叔丁基。
[0030] 本發(fā)明還包括另一種用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，它具有式l_a所示 的結(jié)構(gòu)：
[0031]
[0032] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的C1-C6的烷基或環(huán)烷基為R為甲基，叔丁基。
[0034] 基于上述中間體化合物，本發(fā)明一種制備瑞舒伐他汀鈣的方法，包括：
[0035] 1)將式2所示的化合物和式3所示的中間體化合物經(jīng)過Wittig反應(yīng)，在酸性條件 下淬滅反應(yīng)并進(jìn)行后處理，制備得到式1-a所示的中間體化合物：
[0037] 和
[0038] 2)將式1-a所示的中間體化合物在堿性條件下脫除環(huán)碳酸酯和叔丁基保護(hù)基，即 獲得瑞舒伐他汀鈣：
[0040] 式中X為P0Ph2或?yàn)镻Ph 3+Br ;R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0041] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的C1-C6的烷基或環(huán)烷基為R為甲基，叔丁基。
[0042] 本發(fā)明還提供另一種制備瑞舒伐他汀鈣的方法，包括：
[0043] 將式2所示的化合物和式3所示的中間體化合物經(jīng)過Wittig反應(yīng)，在堿性條件下 同時(shí)淬滅反應(yīng)并進(jìn)行后處理，同時(shí)脫除環(huán)碳酸酯和叔丁基保護(hù)基制備得到式（1)所示的化 合物：
[0045] 式中X為P0Ph2SPPh3+Br ;R為H或者C1-C6的烷基或環(huán)烷基，如：其中包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
[0046] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的C1-C6的烷基或環(huán)烷基為R為甲基，叔丁基。
[0047] 本發(fā)明由于上述技術(shù)方案而產(chǎn)生的技術(shù)效果是非常顯著的：
[0048] 1.選擇對(duì)制備瑞舒伐他汀鈣過程中光學(xué)異構(gòu)體純度容易控制的中間體化合物 l_a，在堿性條件下脫除環(huán)碳酸酯保護(hù)基即可制得瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現(xiàn)有技術(shù)中的 在路線2和路線3中的酸性條件下脫除異丙叉保護(hù)基易產(chǎn)生光學(xué)非對(duì)映異構(gòu)體的情況；本 路線制備得到的瑞舒伐他汀鈣HPLC純度均在99. 5%以上且?guī)缀鯖]有光學(xué)非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn) 生，從而大大降低了雜質(zhì)控制的難度，保證了產(chǎn)品瑞舒伐他汀鈣在較高的質(zhì)量水平上。
[0049] 2.選擇較短的路線制備瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現(xiàn)有技術(shù)中的路線1 (4步）、 路線2 (3步）和路線3 (3步）制備瑞舒伐他汀鈣的方法，本方案通過1步反應(yīng)即可在堿性 條件下使主環(huán)和側(cè)鏈拼接后同時(shí)完成環(huán)碳酸酯和叔丁基保護(hù)基的脫除，大大簡(jiǎn)化了工藝步 驟，保證了制備瑞舒伐他汀鈣的收率均在總收率均在90%以上。
[0050] 3.選擇較溫和的反應(yīng)條件制備瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現(xiàn)有技術(shù)中的路線1使 用B0MeEt 2還原羰基時(shí)-78°C和路線2進(jìn)行Wittig反應(yīng)時(shí)-75°C較苛刻的低溫條件；本方 案和路線3-樣，進(jìn)行Wittig反應(yīng)時(shí)只需在常規(guī)反應(yīng)條件下70°C加熱即可以較高收率得到 產(chǎn)物，大大降低了工藝設(shè)備和操作的難度，此工藝具備更易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題并使其技術(shù)方案的效果更加清楚地說(shuō)明，結(jié)合以 下實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地說(shuō)明。下述實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所述的實(shí)驗(yàn)方法具體 條件通常按照常規(guī)條件或制造商建議的實(shí)施條件；所述原料及試劑均購(gòu)自市售品；所述的 比例、比率、百分比或份數(shù)均按照重量計(jì)算。
[0052] 實(shí)施例1化合物3-b (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0053]
[0054] 在 100ml 三口圓底燒瓶中，將化合物 3-a 6. 5g(22. 5_〇1)，吡啶 11. 2g(138mmol) 溶于25ml二氯甲烷中，在N2保護(hù)下將溫度降至-70°C~_80°C。而后將二（三氯甲基）碳 酸酯4. 2g(13. 5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，將此溶液在-70°C~_80°C下滴加至上述反 應(yīng)液中。滴加完畢后，將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30min~60min，而后將反應(yīng)液溫度緩慢升至室溫 后繼續(xù)攪拌lh_2h。TLC檢測(cè)原料3-a反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將飽和氯化銨水溶液滴加 至上述反應(yīng)液中終止反應(yīng)至無(wú)氣泡產(chǎn)生。而后將反應(yīng)液迅速分層，二氯甲烷相使用2. 5mol/ L鹽酸洗滌。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鎂干燥后，過濾，濃 縮掉二氯甲烷溶劑后得化合物3-b粗品6. 2g，柱色譜（硅膠柱，洗脫劑石油醚：乙酸乙酯= 50:1)分離后得到化合物3-b產(chǎn)品淺黃色油狀物5. 5g，收率78. 3%。4 NMR(400M，⑶Cl3) S : 4. 41 (m，1H)，4. 19 (m，1H)，3. 68 (m，2H)，2. 64 (m，2H)，2. 29 (m，2H)，1. 45 (s，9H)。MS (m/z): [M+H]+= 309. 10〇
[0055] 實(shí)施例2化合物3 (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0056]
[0057] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 3. lg(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并攪拌溶解。將溶液加熱至回流（約150°C )反應(yīng)lh-2h。TLC點(diǎn)板監(jiān) 控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將反應(yīng)液降溫至室溫后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無(wú)水硫酸鎂干燥后過濾，濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得 到淺黃色固體。使用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶后得化合物3白色固體2. lg，收率86. 1%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 58(s，1H)，4. 50(m，1H)，4. 28(m，1H)，2. 68(m，2H)，2. 34(m，2H)， 1.45(s，9H)。MS(m/z) :[M+H]+= 245.18。
[0058] 實(shí)施例3化合物3-b (R =甲基，X = Cl)的合成
[0059]
[0060] 在100ml三口圓底燒瓶中，將化合物3-a 3. 9g(20.0 mmol)，吡啶 10. 0g(122. 8mmol)溶于23ml二氯甲烷中，在隊(duì)保護(hù)下將溫度降至-70°C~_80°C。而后將二 (三氯甲基）碳酸酯3. 7g(12. Ommol)溶解于28ml二氯甲烷中，將此溶液在-70°C~-80°C 下滴加至上述反應(yīng)液中。滴加完畢后，將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30min~60min，而后將反應(yīng)液溫 度緩慢升至室溫后繼續(xù)攪拌lh_2h。TLC檢測(cè)原料3-a反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將飽和氯 化銨水溶液滴加至上述反應(yīng)液中終止反應(yīng)至無(wú)氣泡產(chǎn)生。而后將反應(yīng)液迅速分層，二氯甲 烷相使用2. 5mol/L鹽酸洗滌。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有機(jī)相使用無(wú)水硫酸 鎂干燥后，過濾，濃縮掉二氯甲烷溶劑后得化合物3-b粗品5. 9g，柱色譜（硅膠柱，洗脫劑 石油醚：乙酸乙酯=50:1)分離后得到化合物3-b產(chǎn)品淺黃色油狀物5. 3g，收率75. 6%。 4 NMR(400M，CDC13) S :4. 55(m，1H)，4. 22(m，1H)，3. 73(s，3H)，3. 70(m，2H)，2. 64(m，2H)， 2.29(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 223.05。
[0061] 實(shí)施例4化合物3 (R =甲基，X = Cl)的合成
[0062]
[0063] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 2. 2g(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并攪拌溶解。將溶液加熱至回流（約150°C )反應(yīng)lh-2h。TLC點(diǎn)板監(jiān) 控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將反應(yīng)液降溫至室溫后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無(wú)水硫酸鎂干燥后過濾，濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得 到淺黃色固體。使用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶后得化合物3白色固體1. 5g，收率73. 2%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 59(s，1H)，4. 51 (m，1H)，4. 29(m，1H)，3. 73(s，3H)，2. 68(m，2H)， 2.34(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 203.10。
[0064] 實(shí)施例5化合物l_a(R =叔丁基）的合成
[0066] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈150ml，化合物225g(37mmol)，化合物 38. 4g(33. 6mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續(xù)攪拌30min。而后停止加熱，向反 應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉1. 3g(33. 6_〇1)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh-2h。TLC點(diǎn)板監(jiān)控原 料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將反應(yīng)液降溫至室溫后，緩慢加入乙酸中終止反應(yīng)。而后加入 250ml水并使用乙酸乙酯萃取150ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無(wú)水硫酸鎂干燥后過濾， 濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得到淺黃色固體。使用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶后得化合物1-a白色 固體 17.5g，收率 90.2%，HPLC 純度 99.2%。蟲 NMR(400M，CDC13) S :7.62 ~7.67(d，2H)， 7. 05 ~7. 26 (d，2H)，6. 48 ~6. 54 (d，1H)，5. 43 ~5. 50 (m，1H)，4. 68 (m，1H)，4. 45 (m，1H)， 3. 54(s，3H)，3. 44(s，3H)，3. 40(m，1H)，2. 15(m，1H)，2. 03(m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 45(s，9H)， 1.33(m，lH)，1.20~L25(d，6HhMS(m/z):[M+H] += 564.78。
[0067]實(shí)施例 6 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =叔丁基）
[0069] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 17. 5g(30mmol)， 1. 5Mol/L氫氧化鈉水溶液100ml并在室溫條件下攪拌反應(yīng)lh-1. 5h。TLC而后停止加熱， 向反應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉1.38(33.6111111〇1)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)111-211。11(：點(diǎn)板監(jiān) 控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并過濾除去不溶物。在 室溫條件下，將1. 〇g/ml醋酸鈣加入上述溶液中，而后繼續(xù)攪拌lh充分析出固體。過濾， 將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀鈣白色固體14. lg，收率92. 1%，HPLC純度99. 8%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0070] 實(shí)施例 7 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =叔丁基）
[0072] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈225ml，化合物237. 5g (55. 5mmol)，化合 物3 12. 6g(50. 4mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續(xù)攪拌30min。而后停止加 熱，向反應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉2. 0g(50. 4mmol)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh-2h。TLC點(diǎn)板 監(jiān)控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。冰浴條件下繼續(xù)分批加入60 %氫化鈉2. 0g (50. 4mmol)， 而后緩慢加入100ml水終止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌lh。而后在室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加 入上述溶液中，而后繼續(xù)攪拌lh充分析出固體。過濾，將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 鈣白色固體 22.6g，收率 90. 1%，HPLC 純度 99.6%。4 NMR(400M，DMSO) S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0073] 實(shí)施例8化合物1-a (R =甲基）的合成
[0075] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈180ml，化合物230g(44. 4mmol)，化合物 38. 3g(40. 3mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續(xù)攪拌30min。而后停止加熱，向反 應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉1. 6g(40. 3_〇1)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh-2h。TLC點(diǎn)板監(jiān)控原 料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。將反應(yīng)液降溫至室溫后，緩慢加入乙酸中終止反應(yīng)。而后加入 300ml水并使用乙酸乙酯萃取180ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無(wú)水硫酸鎂干燥后過濾， 濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得到淺黃色固體。使用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶后得化合物1-a白色 固體 13.7g，收率 85.5%，HPLC 純度 99.5%。蟲 NMR(400M，CDC13) S :7.63 ~7.66(d，2H)， 7. 05 ~7. 25 (d，2H)，6. 48 ~6. 55 (d，1H)，5. 42 ~5. 51 (m，1H)，4. 67 (m，1H)，4. 44 (m，1H)， 3. 72 (s，3H)，3. 54 (s，3H)，3. 43 (s，3H)，3. 41 (m，1H)，2. 16 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 52 (m，1H)， 1.34(m，lH)，1.21 ~1.25(d，6H)。MS(m/z) :[M+H]+= 522. 19。
[0076] 實(shí)施例 9 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =甲基）
[0078] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 16. 3g (27. 9mmol)， 1. 5Mol/L氫氧化鈉水溶液95ml并在室溫條件下攪拌反應(yīng)lh-1. 5h。TLC而后停止加熱， 向反應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉1.28(31.2111111〇1)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)111-211。11(：點(diǎn)板監(jiān) 控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并過濾除去不溶物。在 室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加入上述溶液中，而后繼續(xù)攪拌lh充分析出固體。過濾， 將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀鈣白色固體13. Og，收率91. 5%，HPLC純度99. 6%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0079]實(shí)施例 10 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =甲基）
[0081] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈315ml，化合物252. 5g (77. 6mmol)，化合 物314. 3g(70. 5mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續(xù)攪拌30min。而后停止加熱， 向反應(yīng)體系中分批加入60%氫化鈉2.8 8(70.5111111〇1)后繼續(xù)攪拌反應(yīng)111-211。11(：點(diǎn)板監(jiān) 控原料反應(yīng)完畢后進(jìn)行后處理。冰浴條件下繼續(xù)分批加入60 %氫化鈉2. 8g (70. 5mmol)，而 后緩慢加入l〇〇ml水終止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌lh。而后在室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加入 上述溶液中，而后繼續(xù)攪拌lh充分析出固體。過濾，將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 鈣白色固體 31.7g，收率 91.1%，HPLC 純度 99.6%。4 NMR(400M，DMS0)S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0082] 以上描述的所有實(shí)施例是本發(fā)明的一部分而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明的實(shí) 施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬 于本發(fā)明保護(hù)的范疇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備瑞舒伐他汀巧的中間體化合物，它具有式（3)所示的結(jié)構(gòu)：式中R為H或者為C1-C6的婉巷現(xiàn)許婉巷：具甲包巧甲巷、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。2. -種制備權(quán)利要求1所述中間體化合物（3)的方法，包括： 1) 將式（3-a)所示的化合物進(jìn)行環(huán)碳酸醋保護(hù)制備獲得式（3-b)所示的化合物； 2) 半式中R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。3. -種用于制備瑞舒伐他汀巧的中間體化合物，它具有式（1-a)所示的結(jié)構(gòu)：式中R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。4. 一種制備瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 1)將式（2)所示的化合物和式（3)所示的中間體化合物經(jīng)過Wittig反應(yīng)，在酸性條件 下澤滅反應(yīng)并進(jìn)行后處理，制備得到式（1-a)所示的中間體化合物：2)將式（1-a)所示的中間體化合物在堿性條件下脫除環(huán)碳酸醋和叔下基保護(hù)基，即獲 得瑞舒伐他汀巧：式中X為POPhz或?yàn)镻Ph /Br ;R為H或者為C1-C6的烷基或環(huán)烷基：其中包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。5. -種制備瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 將式（2)所示的化合物和式（3)所示的中間體化合物經(jīng)過Wittig反應(yīng)，在堿性條件下 同時(shí)澤滅反應(yīng)并進(jìn)行后處理，同時(shí)脫除環(huán)碳酸醋和叔下基保護(hù)基制備得到式（1)所示的化 合物：式中X為POPhz或P化/Br ;R為H或者C1-C6的烷基或環(huán)烷基，如：其中包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK105985311SQ201510082919
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日
【發(fā)明人】姜橋, 張興, 孫培軒, 王旭輝
【申請(qǐng)人】北大醫(yī)藥股份有限公司