瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶為原料，通過witting反應(yīng)、酸化、氧化、堿解、成鹽反應(yīng)，制備（雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽），即瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)。其合成路線短，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品純度高，可應(yīng)用于對(duì)照品研究。
【專利說明】瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，瑞舒伐他汀鈣(雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基_2_[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽)。是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)研制，已在美國(guó)、日本、歐洲、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，商品名“CREST0R”(中文商品名:可定，“CREST0R”為阿斯利康集團(tuán)公司的注冊(cè)商標(biāo))，上市規(guī)格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。國(guó)內(nèi)目前有南京先聲、魯南貝特、正大天晴等多個(gè)公司由國(guó)家食品藥品監(jiān)督 管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)。
[0003]對(duì)于瑞舒伐他汀鈣的雜質(zhì)研究意義非常重大，可以用于瑞舒伐他汀鈣生產(chǎn)中的雜質(zhì)的定性及定量的分析，從而可以提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證病人安全用藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法。
[0005]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，特點(diǎn)是:以4- (4-氟苯基)_5_ 二苯基憐溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳為原料,通過witting反應(yīng)、酸化、氧化、堿解、成鹽反應(yīng)，制備(雙-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽)，即瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)。
[0006]進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟:
a)4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶與(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯和堿反應(yīng)制備獲得6-[ (IE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]_5_嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；
b)6-[ (IE)-2-[4-(4-氟苯基)]-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與酸酸化反應(yīng)生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基_2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯；
c)(6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯與氧化劑反應(yīng)，得到化合物(+) - (3R) -7- [4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯；
d)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯與堿堿解反應(yīng)，制備獲得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鹽；
e)化合物(+)-(3幻-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基_2_ [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸鹽與鈣鹽反應(yīng)，制備獲得化合物(雙-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽。
[0007]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，步驟a)中，反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一種，堿為丁基鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、鈉氫、碳酸鉀中的至少一種，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶與(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與堿的摩爾比為1: (1.1~2): (I~3)，反應(yīng)溫度為70~110°C，反應(yīng)時(shí)間為2~6h。
[0008]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，步驟b)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一種，酸為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一種，反應(yīng)溫度為-10~20°C。
[0009]更進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，步驟C)中，氧化劑為高錳酸鉀、二氧化錳、次氯酸鈉、戴斯-馬丁試劑中的至少一種，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為 10 ~40°C。
[0010]再進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，步驟d)中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的至少一種，堿解反應(yīng)的溫度為-10~20°C。
[0011]再進(jìn)一步地，上述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，步驟e)中，所述鈣鹽為氯化鈣、乙酸鈣、碳酸鈣中的至少一種，反應(yīng)溫度為10~40°C。
[0012]本發(fā)明技術(shù)方案突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在:
本發(fā)明以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-喃唳為原料，通過witting反應(yīng)、酸化、氧化、堿解、成鹽等反應(yīng),制備瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)。其合成路線短，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品純度高，可應(yīng)用于對(duì)照品研究。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說明:
圖1:本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式；
圖2:本發(fā)明的反應(yīng)式。
【具體實(shí)施方式】
[0014]瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳為原料,通過witting反應(yīng)、酸化、氧化、堿解、成鹽反應(yīng)，制備(雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽)，即瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
[0015]具體工藝步驟，如圖2所示:
a) 4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶與(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯反應(yīng)制備獲得6_[(IE) -2-[4- (4-氟苯基)]-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；其中，反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一種，優(yōu)選甲苯。堿為丁基鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、鈉氫、碳酸鉀中的至少一種，優(yōu)選碳酸鉀，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶與(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與堿的摩爾比為1:(1.1~2): (I~3)，反應(yīng)溫度為70~110°C，反應(yīng)時(shí)間為2~6h。
[0016]b) 6-[ (lE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]_乙烯基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與酸酸化反應(yīng)生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)_嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯；其中，反應(yīng)溶劑為甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一種，優(yōu)選THF ;酸為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一種，優(yōu)選鹽酸，反應(yīng)溫度為-10~20°C，優(yōu)選10°C ;反結(jié)束后用柱層析可到純度98%以上的中間體。
[0017]c) (6E)-7- [4-(4-氟苯基)_6_異丙基_2_ [甲基(甲磺酰氨基)_嘧啶]-5-基]-(3R，5S) -3，5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯與氧化劑反應(yīng)，得到化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧P? _5_基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；其中，氧化劑為聞猛酸鉀、二氧化猛、次氯酸鈉、戴斯-馬丁試劑中的至少一種，優(yōu)選二氧化錳，化合物與二氧化錳的摩爾比為1:5~1:7 ;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為10~40°C，優(yōu)選在30°C ;反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑用柱層析可到純度98%以上的中間體。
[0018]d)化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羥基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯與堿堿解反應(yīng)，制備獲得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉；其中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的至少一種，優(yōu)選氫氧化鈉，堿解反應(yīng)的溫度為-10~20°C，優(yōu)選10°C。反應(yīng)結(jié)束后處理可以得到純度很高的化合物。
[0019]e)化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_ 異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸鈉與鈣鹽反應(yīng)，制備獲得化合物(雙-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽。其中，所述鈣鹽為氯化鈣、乙酸鈣、碳酸鈣中的至少一種，優(yōu)選乙酸鈣，反應(yīng)溫度為10~40°C。
[0020]實(shí)施例1:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備:向250ml的三口瓶中加入化合物4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶17克，再加入100mL甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸鉀5.18克，溫度升85°C反應(yīng)6小時(shí)，降溫到室溫，過濾碳酸鉀，蒸干溶劑得到粗品，粗品用乙醇精制得到產(chǎn)品10.1克，收率70%，純度為99%。
[0021] (6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯的制備:向250ml三口燒瓶中加入上述產(chǎn)物6- [ (IE) -2- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯10.1克，加入THFlOOml和IOml的稀鹽酸(0.6mol/L)，溫度10°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，過柱純化得到8.47克產(chǎn)品，收率為90%，純度為98%。
[0022](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制備:向250ml三口燒瓶中加入8.47克的上述產(chǎn)物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷100ml，二氧化錳9.48克，反應(yīng)溫度30°C反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到濾液，蒸干溶劑，過柱純化得到5.9克產(chǎn)品，收率70%，純度99%。
[0023]化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3_羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸鈉的制備:向100mL三口燒瓶中加入5.9克上述產(chǎn)物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF60ml和5ml氫氧化鈉水溶液(0.lmol/L)，反應(yīng)溫度10°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，加入IOml水溶解，用5ml乙酸乙酯洗滌I次，蒸干水溶液得到4.96克，收率為90%，純度為98%。
[0024]化合物(雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽的制備:向100mL三口燒瓶中加入4.96克上述產(chǎn)物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉，然后加入25ml純化水?dāng)嚢枞芙釯小時(shí)，開始滴加1.72克乙酸鈣的水溶液，滴畢，溫度20-25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，在溫度45°C真空條件下烘干得到4.69克產(chǎn)品，收率95%，HPLC檢測(cè)純度為98.2%。
[0025]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).實(shí)施例2:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備:向三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶30克，再加入200ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸鉀14.84克，溫度升90°C反應(yīng)5小時(shí)，降溫到室溫，過濾碳酸鉀，蒸干溶劑得到粗品，粗品用乙醇精制得到產(chǎn)品18.6克，收率73%，純度為98%。
[0026](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯的制備:向三口燒瓶中加入上述產(chǎn)物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯18.6克，加入THF200ml和20ml的稀鹽酸(0.6mol/L),溫度5°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，過柱純化得到16.11克產(chǎn)品，收率為93%，純度為 98.5%ο
[0027](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制備:向250ml三口燒瓶中加入16.11克的上述產(chǎn)物(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]-5_基]-(3R，5S)-3，5-二甲基-1,3-二羥基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷160ml,二氧化錳13克，反應(yīng)溫度35°C反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到濾液，蒸干溶劑，過柱純化得到12.04克產(chǎn)品，收率75%，純度99.1%。
[0028]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉的制備:向三口燒瓶中加入12.04克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF120ml和12ml氫氧化鈉水溶液(0.lmol/L),反應(yīng)溫度8V反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，加入25ml水溶解，用12ml乙酸乙酯洗滌I次，蒸干水溶液得到10.5克，收率為93%，純度為98.5%。
[0029]化合物(雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽的制備:向三口燒瓶中加入10.5克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉，然后加入50.25ml純化水?dāng)嚢枞芙釯小時(shí)，開始滴加3.4克乙酸鈣的水溶液，滴畢，溫度20-25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，在溫度45°C真空條件下烘干得到10克產(chǎn)品，收率96%，HPLC檢測(cè)純度為98.7%。
[0030]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).實(shí)施例3:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備:向玻璃三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶20克，再加入150ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯11.41克，碳酸鉀8.13克，溫度升100°C反應(yīng)4小時(shí)，降溫到室溫，過濾碳酸鉀，蒸干溶劑得到粗品，粗品用乙醇精制得到產(chǎn)品12.76克，收率75%，純度為98.9%。
[0031](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯的制備:向250ml三口燒瓶中加入上述產(chǎn)物6- [ (IE) -2- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯12.76克，加入THF130ml和13ml的稀鹽酸(0.6mol/L)，溫度8V反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，過柱純化得到10.93克產(chǎn)品，收率為92%，純度為98.1%。
[0032]( +) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制備:向250ml三口燒瓶中加入10.93克的上述產(chǎn)物(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷110ml，二氧化錳10.6克，反應(yīng)溫度40°C反應(yīng)17小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到濾液，蒸干溶劑，過柱純化得到 8.4克產(chǎn)品，收率77%，純度98.9%。
[0033]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉的制備:向三口燒瓶中加入8.4克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF90ml和9ml氫氧化鈉水溶液(0.lmol/L),反應(yīng)溫度10°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，加入17ml水溶解，用8ml乙酸乙酯洗滌I次，蒸干水溶液得到7.07克，收率為90%，純度為99%。
[0034]化合物(雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽的制備:向三口燒瓶中加入7.07克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉，然后加入35ml純化水?dāng)嚢枞芙釯小時(shí)，開始滴加2.42克乙酸鈣的水溶液，滴畢，溫度20-25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，在溫度45°C真空條件下烘干得到6.75克產(chǎn)品，收率96%，HPLC檢測(cè)純度為98.9%。
[0035]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).實(shí)施例4:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備:向500ml的三口瓶中加入化合物4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶35克，再加入260ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯22.64克，碳酸鉀17.8克，溫度升100°C反應(yīng)4小時(shí)，降溫到室溫，過濾碳酸鉀，蒸干溶劑得到粗品，粗品用乙醇精制得到產(chǎn)品22克，收率74%，純度為99.1%。
[0036](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯的制備:向三口燒瓶中加入上述產(chǎn)物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯22克，加入THF220ml和22ml的稀鹽酸(0.6mol/L)，溫度8°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，過柱純化得到19.05克產(chǎn)品，收率為93%，純度為98.8%。
[0037](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制備:向三口燒瓶中加入19.05克的上述產(chǎn)物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷200ml，二氧化錳15.41克，反應(yīng)溫度40°C反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到濾液，蒸干溶劑，過柱純化得到15克產(chǎn)品，收率79%，純度99.3%。
[0038]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代46E)-庚烯酸鈉的制備:向三口燒瓶中加入15克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF150ml和15ml氫氧化鈉水溶液(0.lmol/L),反應(yīng)溫度5°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，加入30ml水溶解，用15ml乙酸乙酯洗滌I次，蒸干水溶液得到13.47克，收率為96%，純度為98.7%。
[0039]化合物(雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽的制備:向三口燒瓶中加入13.47克上述產(chǎn)物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉，然后加入70ml純化水?dāng)嚢枞芙釯小時(shí)，開始滴加4.6克乙酸鈣的水溶液，滴畢，溫度20-25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，在溫度45°C真空條件下烘干得到12.85克產(chǎn)品，收率96%，HPLC檢測(cè)純度為98.2%。
[0040]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).實(shí)施例5:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備:向三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶50克，再加入350ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯38.06克，碳酸鉀30克，溫度升95°C反應(yīng)4.5小時(shí)，降溫到室溫，過濾碳酸鉀，蒸干溶劑得到粗品，粗品用乙醇精制得到產(chǎn)品32.3克，收率76%，純度為99.2%。
[0041](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯的制備:向三口燒瓶中加入上述產(chǎn)物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯32.3克，加入THF330ml和33ml的稀鹽酸(0.6mol/L),溫度9°C反應(yīng)3.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，過柱純化得到28.58克產(chǎn)品，收率為95%，純度為99%。
[0042](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制備:向三口燒瓶中加入28.58克的上述產(chǎn)物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羥基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷300ml，二氧化錳32.37克，反應(yīng)溫度40°C反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾得到濾液，蒸干溶劑，過柱純化得到22.8克產(chǎn)品，收率80%，純度99%。
[0043] 化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉的制備:向三口燒瓶中加入22.8克上述產(chǎn)物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF230ml和23ml氫氧化鈉水溶液(0.lmol/L),反應(yīng)溫度10°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，加入45ml水溶解，用22ml乙酸乙酯洗滌I次，蒸干水溶液得到20.26克，收率為95%，純度為99.2%。
[0044]化合物(雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽的制備:向三口燒瓶中加入20.26克上述產(chǎn)物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鈉，然后加入IIOml純化水?dāng)嚢枞芙釯小時(shí)，開始滴加6.89克乙酸鈣水溶液，滴畢，溫度20-25°C攪拌2小時(shí)，抽濾，在溫度45°C真空條件下烘干得到19.3克產(chǎn)品，收率96%，HPLC檢測(cè)純度為99%。
[0045]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).綜上所述，本發(fā)明具有合成路線短、操作簡(jiǎn)單、所得產(chǎn)品純度高、可應(yīng)用于對(duì)照品研究等優(yōu)點(diǎn)。
[0046]需要理解到的是:以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，對(duì)于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以作出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:以4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳為原料，通過witting反應(yīng)、酸化、氧化、堿解、成鹽反應(yīng)，制備(雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣)，即瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于包括以下步驟: a)4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶與(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯和堿反應(yīng)制備獲得6-[ (IE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]_5_嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯； b)6-[ (IE)-2-[4-(4-氟苯基)]-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與酸酸化反應(yīng)生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-異丙基_2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯； c)(6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羥基-1，3- 二羥基-6-庚烯酸叔丁酯與氧化劑反應(yīng)，得到化合物(+) - (3R) -7-[4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯； d)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯與堿堿解反應(yīng)，制備獲得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-^E)-庚烯酸鹽； e)化合物(+)-(3幻-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基_2_[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羥基-5-氧代-(6E)-庚烯酸鹽與鈣鹽反應(yīng)，制備獲得化合物(雙-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸]鈣鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟a)中，反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一種，堿為丁基鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、鈉氫、碳酸鉀中的至少一種，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶與(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與堿的摩爾比為1:(1.1~2): (I~3)，反應(yīng)溫度為70~110°C，反應(yīng)時(shí)間為2~6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟b)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一種，酸為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一種，反應(yīng)溫度為-10~20°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟c)中，氧化劑為高錳酸鉀、二氧化錳、次氯酸鈉、戴斯-馬丁試劑中的至少一種，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為10~40°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟d)中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的至少一種，堿解反應(yīng)的溫度為-10~20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣已知雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟e)中，所述鈣鹽為氯化鈣、 乙酸鈣、碳酸鈣中的至少一種，反應(yīng)溫度為10~40°C。
【文檔編號(hào)】C07D239/42GK103936680SQ201410156267
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
【發(fā)明者】李偉信, 周志亮, 吳國(guó)文, 季鵬 申請(qǐng)人:潤(rùn)澤制藥(蘇州)有限公司