一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
【專利說明】-種6-氣咪睡并[1，2-a][]比惦-3-甲臘的合成方法
[000。（一）技術領域 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體設及一種6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-甲膳的合成方 法。
[000引仁）【背景技術】 2014年4 月 16 號公布了一種 4-[5-(化晚-4-基）-lH-[l，2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳的制備方法。
[0003] 步驟一：式（VI)化合物異煙酸甲醋與甲酯胺或甲酯胺混合物在硫酸、硫酸亞鐵 (即走水硫酸亞鐵）和雙氧水的環(huán)境中反應得到式（V)化合物2-甲酯胺異煙酸甲醋； 步驟二：式（V)化合物2-甲酯胺異煙酸甲醋經(jīng)高效脫水劑脫水反應得到式（IV) 化合物2-氯基異煙酸甲醋； 步驟S:式（IV)化合物2-氯基異煙酸甲醋與水合阱反應得到式（III)化合物2-氯基異煙阱； 步驟四：式（III)化合物2-氯基異煙阱與式（II)化合物反應得式（I)化合物 4-[5-(化晚-4-基）-lH-[l，2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳。4-[5-(化晚-4-基）-lH-[l，2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳為甲膳衍生物，4-[5-(化晚-4-基）-1H-[1，2, 4]=挫-3-基]化晚-2-甲膳是一種非嚷嶺類黃嚷嶺氧化還原酶選擇性抑制劑，用 于治療痛風、高尿酸血癥。2012年6月，富±藥品株式會社及=和化學研究所共同向日本 厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日，Topiroxostat片獲得批準。
[0004] 6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳作為一種甲膳衍生物，是有機合成的重要中間 體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機合成，有機溶劑，也可應用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方 面。該醫(yī)藥中間體比較新穎，有很大的應用價值。
[000引G)
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供了一種6-氣咪挫并[l，2-a]化 晚-3-甲膳的合成方法，該合成方法操作簡單、產(chǎn)率高，適用于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的： 一種6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，其特殊之處在于；包括W下步驟： (1) 制備N，N-二甲基-N'-2-巧-氣-化晚）基-甲脈中間體；N，N-二甲基甲酯胺二 甲基縮醒與2-氨基-5-氣化晚在40-100°C反應制得N,N-二甲基-N' -2-(5-氣-化晚） 基-甲脈中間體； (2) 6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬；上述中間體不需提純，在堿作用下，在一定 溶劑中，與漠己膳在60-160°C反應，反應結束，加水，然后用己酸己醋萃取、水和飽和食鹽水 洗漆、無水硫酸鋼干燥、旋轉蒸發(fā)濃縮后得6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-甲膳粗產(chǎn)品，該粗 產(chǎn)品重結晶得純品。
[0007] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（1)中所述溫度為 4(Tc、6(rc、8(rc、i〇(rc。
[0008] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述反應時 間2-8小時。
[0009] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（1)中所述反應時 間為3小時、6小時、8小時。
[0010] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述溶劑為 二氧六環(huán)，甲苯，N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基己酷胺中至少一種。
[0011] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述堿為碳 酸氨鐘，碳酸鐘，碳酸氨鋼，碳酸鋼，氨氧化鋼，氨氧化鐘中至少一種。
[0012] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述溫度為 6(Tc、i〇(rc、i2(rc、i6(rc。
[0013] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述反應時 間為3-15小時。
[0014] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中所述反應時 間為8小時、10小時、12小時、15小時。
[0015] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-甲膳的合成方法，步驟（2)中用體積比3: 1的正己燒與己酸己醋混合溶液重結晶。
[001引其反應為；
【主權項】
1. 一種6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 制備N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶）基-甲脒中間體：N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛與2-氨基-5-氟吡啶在40-100°C反應制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶） 基-甲脒中間體； (2) 6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中間體不需提純，在堿作用下，在一定 溶劑中，與溴乙腈在60-160°C反應，反應結束，加水，然后用乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水 洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發(fā)濃縮后得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗 產(chǎn)品重結晶得純品。
2. 根據(jù)權利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在 于：步驟（1)中所述溫度為40°C、60°C、80°C、100°C。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述反應時間2-8小時。
4. 根據(jù)權利要求3所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在 于：步驟（1)中所述反應時間為3小時、6小時、8小時。
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述溶劑為二氧六環(huán)，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中至 少一種。
6. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述堿為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀中至 少一種。
7. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述溫度為60°C、100°C、120°C、160°C。
8. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述反應時間為3-15小時。
9. 根據(jù)權利要求8所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在 于：步驟（2)中所述反應時間為8小時、10小時、12小時、15小時。
10. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中用體積比3 :1的正己烷與乙酸乙酯混合溶液重結晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃ 反應制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中間體；上述中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與溴乙腈在60-160℃反應，反應結束，加水，然后用乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發(fā)濃縮后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結晶得純品，反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104829617
【申請?zhí)枴緾N201510199810
【發(fā)明人】崔淑芬, 韓猛, 來新勝, 耿宣平, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月25日