專利名稱：一種[17α，16α-d]甲基噁唑啉制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種留體化合物的制備方法，具體涉及一種地夫可特關(guān)鍵中間體[17 a ,16 a -d]甲基噁唑啉甾體化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
在此處鍵入背地夫可特(Deflazacort)化學名為[1，4_孕留二烯-21-乙酰氧基-11 β -羥基-[17，16-D]甲噁唑-3，20 二酮]，是第三代糖皮質(zhì)激素留體抗炎藥，具有抗炎、抗過敏、增加糖原異生等作用，主要用于治療腎上腺皮質(zhì)機能減退、自身免疫性疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病等。由于其具有副作用小，藥效強和適應癥廣的優(yōu)點，該藥物自1985年于意大利上市以來，取得了巨大的成功，銷售量逐年遞增。其結(jié)構(gòu)式如(A)所示。目前，國內(nèi)外文獻報道主要以霉菌脫氫物[16，17α_環(huán)氧-Ila-羥基-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮](B)為起始原料，通過氧化、上保護、開環(huán)、閉環(huán)、還原、脫保護、碘代置換制備地夫可特。其中，[16，17α-環(huán)氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙?；?1，4-二烯-3，11- 二酮](a) 16，17位的開閉環(huán)(引入噁唑環(huán))反應為關(guān)鍵步驟。
權(quán)利要求
1.地夫可特關(guān)鍵中間體[17α，16 α-d]甲基噁唑啉留體化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)所述添加劑為選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶或三乙胺，優(yōu)選DMF和吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)所述的通氨氣壓力為O.I IMPa，優(yōu)選 O. 15 O. 2 MPa。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)式a所示的化合物與添加劑的質(zhì)量比為I :0. I 3，優(yōu)選I :0. 5 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)所述反應溫度為15 60°C，優(yōu)選 30 40 °C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述酸酐選自醋酸酐、丙酸酐、順丁烯二酸酐、苯甲酸酐或其中兩者的混合物，優(yōu)選醋酸酐和順丁烯二酸酐。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)式b所示的化合物與所述醋酸摩爾比為I :0. 2 5，優(yōu)選為I :0. 5 I。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)式b所示的化合物與所述酸酐的摩爾比為I :0. 5 2，優(yōu)選為I :1. O I. 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述反應溫度可以根據(jù)其他反應參數(shù)在所述反應溫度為10 50 °C，優(yōu)選為25 30 °C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地夫可特關(guān)鍵中間體[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物的制備方法。其步驟為將[16,17α-環(huán)氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙?；?1,4-二烯-3,11-二酮]用三氯甲烷溶解，與添加劑一并加入壓力反應釜，攪拌下往反應釜通入氨氣至一定壓力，一定溫度下反應；將反應制得的化合物粗品溶解于冰醋酸中，攪拌下加入一定量的酸酐，控制反應溫度。反應畢，將反應液倒入冷的500mL10%氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，抽濾得到地夫可特的關(guān)鍵中間體[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物。本發(fā)明方法實現(xiàn)了地夫可特的安全清潔生產(chǎn)，有利于減少環(huán)境污染，縮短生產(chǎn)周期，降低企業(yè)生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)安全性，社會效益、環(huán)境效益和經(jīng)濟效益明顯。
文檔編號C07J71/00GK102936274SQ201210446928
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月12日
發(fā)明者張崢斌, 王錦凱, 尹金玉, 朱敦明, 趙曉寶, 葉海燕 申請人:浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司