一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠及制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠，本發(fā)明還涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠的 制備方法，本發(fā)明還涉及一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠的應(yīng)用，屬于醫(yī)療制品領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是一種通過高分子交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料，由于其含有大量水份且 質(zhì)地柔軟而類似于生物體組織，在生物醫(yī)學(xué)上是一種理想的材料。目前關(guān)于復(fù)合水凝膠的 研宄及其進展主要集中于不可降解的合成高分子材料，能得到力學(xué)性能十分優(yōu)異的凝膠， 突破傳統(tǒng)凝膠受制于機械強度較差的困境，但是合成凝膠的不可降解性對其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng) 域的應(yīng)用也有很大的限制。醫(yī)學(xué)上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產(chǎn)品，但此類產(chǎn)品多有單 體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產(chǎn)品基本不可生物降解，因此只能用于長時間填 充材料。
[0003] 考慮到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ι锊牧峡山到庑缘囊?，近年來，利用可降解材料制?具有生物相容性的水凝膠成為研宄熱點之一，但是所制備的凝膠普遍具有較差的力學(xué)性 能，抗壓、抗拉和抗疲勞性能較差，導(dǎo)致在使用過程中敷料易斷裂或易碎，不能承受身體運 動帶來的微小壓力，使得康復(fù)過程中需要頻繁更換敷料，在應(yīng)用中會產(chǎn)生諸多不便，且對傷 口的愈合也產(chǎn)生一定的負面影響。更不能滿足一些特殊應(yīng)用，如具有力學(xué)強度的組織再生。
[0004] 透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid,簡稱HA，商品形式的HA主要以透明質(zhì)酸鈉的形 式出售，是由N-乙酰氨基葡糖-D-葡萄糖醛酸為雙糖單位組成的天然直鏈高分子多糖 (glycosaminoglycan ;GAG)，HA的分子量可以高達1-2000, OOODa，具有較好的粘彈性，廣泛 分布于哺乳動物結(jié)締組織的胞外基質(zhì)、雞冠和鏈球菌的夾膜等地方，具有較好的保濕性、黏 彈性、潤滑性、藥物緩釋、抑制炎性反應(yīng)以及促進創(chuàng)傷愈合等功能。HA是黏多糖的一種，和細 胞表面有密切的相互作用，在骨骼演變的生長，發(fā)育和重建過程中發(fā)揮著多種功能，并且在 很多生物學(xué)過程中也有舉足輕重的作用，如細胞迀移，增殖，組織形成，傷口愈合，血管化和 器官形成等。由于HA無種屬及臟器特異性，在植入體內(nèi)時顯示出優(yōu)良的機體生物相容性， 是一種理想的生物醫(yī)用原料之一。天然的HA容易被肌體組織中的酶降解，它在體內(nèi)存留時 間很短。根據(jù)文獻HA在皮膚中的半衰期為1天，在眼睛中為1-1. 5小時，在軟骨中為1-3 周，在玻璃液中的半衰期為70天。
[0005] 海藻酸鈉 （Sodium Alginate,簡稱SA)是由a-L-古洛糖醛酸（記作G)和其立 體異構(gòu)體β-D-甘露糖醛酸(記作Μ) 2種單體組成的無規(guī)嵌段線性共聚物，通過1，4-糖苷 鍵連接而成的粘多糖。SA提取自天然褐藻，具有良好的生物相容性、生物可降解性、吸濕成 膠性、高透氧性等優(yōu)點，是一種天然植物創(chuàng)傷修復(fù)材料，植入和覆蓋創(chuàng)面時與機體無不良反 應(yīng)，且能治療或替代機體中的缺損組織，促進愈合。
[0006] 目前已報道的通過各種方法交聯(lián)的HA凝膠能延長其在體內(nèi)的吸收，主要用于美 容整形外科，注射后主要起到保濕作用。在各種已報導(dǎo)的交聯(lián)方法和對應(yīng)的交聯(lián)劑中，以 1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚（1,4-butanediol diglycidyl ether,簡稱為 BDDE)為交聯(lián)劑所 獲得的凝膠目前在生物安全性和降解性能方面最為認可，應(yīng)用也最為廣泛。但是在保持可 降解性和生物相容性的前提下，HA凝膠普遍存在力學(xué)強度差、不能對生物活性分子進行有 效持續(xù)釋放等缺點。
[0007] 同樣的，據(jù)報道，用SA制作的創(chuàng)面敷料，應(yīng)用時除了具有阻隔細菌、病毒，為傷口 提供有利于愈合的微環(huán)境等功能，更重要的是傷口滲透出來的人體滲透液中的Na +與Ca2+ 發(fā)生交換反應(yīng)，而Ca2+釋放到傷口表面可以起到誘導(dǎo)血小板活化、產(chǎn)生止血生長因子以及 止血和加速愈合等作用，取得良好的市場反應(yīng)。由于SA凝膠化過程中無需添加其他有毒交 聯(lián)劑，因此SA基凝膠應(yīng)用于藥物載體或組織工程支架材料不會釋放出有毒有害物質(zhì)，目前 已被用做組織工程支架材料注射到動物和人體中。但是SA形成的凝膠力學(xué)性能較差，無法 受力，因此不能用于再生肌腱或承重區(qū)骨或軟骨或是牙等復(fù)合組織，以及其他生物力學(xué)性 能要求較高的組織。
[0008] 由此可見，單獨的海藻酸鈉和透明質(zhì)酸都有很大的使用價值和使用效果，但是也 均存在著一系列的缺點和不足，如何能用于肌腱等強度高的組織的再生修復(fù)材料，也能用 于需承受一定應(yīng)力體內(nèi)外創(chuàng)面或創(chuàng)傷的修復(fù)材料，或是負重骨、軟骨的再生，是本領(lǐng)域技術(shù) 人員一直致力研宄的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠及制備 方法及其應(yīng)用，不影響凝膠生物相容性和降解性能的基礎(chǔ)上，具有優(yōu)異力學(xué)強度的HA-SA 復(fù)合凝膠。
[0010] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠，其創(chuàng) 新點在于：包括以下原料成分：透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉、1，4-丁二醇縮水甘油醚交聯(lián)劑和氫 氧化鈉溶劑；所述透明質(zhì)酸和海藻酸鈉的兩者質(zhì)量比為64~1 :1~4 ;所述1，4- 丁二醇縮 水甘油醚交聯(lián)劑體積濃度范圍為0. 1%~2%。
[0011] 進一步的，所述透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉的兩者質(zhì)量比為32~1 :1~2。
[0012] 進一步的，所述透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉的兩者質(zhì)量比為16~1 :1。
[0013] 進一步的，所述1，4- 丁二醇縮水甘油醚交聯(lián)劑體積濃度范圍為0. 3%~1. 8%。
[0014] 進一步的，所述1，4- 丁二醇縮水甘油醚交聯(lián)劑體積濃度范圍為0. 4~1. 2%。
[0015] 進一步的，所述氫氧化鈉溶劑的溶液質(zhì)量濃度范圍為：0. 1%~5%。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠的制備方法，其創(chuàng)新點在 于：具體包括以下步驟： (1) 精確稱取配比量的透明質(zhì)酸鈉，將其置〇. 1%~5%的氫氧化鈉溶液中，直至完全溶 解，使透明質(zhì)酸的質(zhì)量濃度為1%_8% ; (2) 向透明質(zhì)酸溶液中加入將配比量的海藻酸鈉，使透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉的兩者質(zhì) 量比為64~1 :1~4,（即保證使海藻酸鈉質(zhì)量濃度為0. 015625%~32%)，持續(xù)攪拌直至徹 底混合均勻形成混合溶液； (3) 向混合溶液中加入配比量的1，4-丁二醇縮水甘油醚交聯(lián)劑，使得1，4-丁二醇縮水 甘油醚交聯(lián)劑體積濃度范圍為0. 1%~2% ; (4) 將步驟（3)中的混合溶液置于40~60°C使其均勻混合3~8h，然后把混合液室溫 干燥2~5d，待水分揮發(fā)率為85~95%，得到透明質(zhì)酸-海藻酸鈉透明膜片； (5) 將膜片清洗去除殘留堿液后，將其置于質(zhì)量濃度為0. 2%~12%CaCl2溶液中浸泡 8~32小時，得到透明質(zhì)酸-海藻酸鈉復(fù)合凝膠； (6) 膜片依次用磷酸鹽緩沖液和去離子水室溫下反復(fù)清洗，除去未參加反應(yīng)的交聯(lián)劑， 得到最終透明質(zhì)酸-海藻酸鈉凝膠。
[0017] 進一步的，所述0&(：12質(zhì)量濃度范圍為0· 4%~10%。
[0018] 進一步的，0&(：12質(zhì)量濃度范圍為0· 6%~8%。
[0019] 本發(fā)明還有一個目的是提供一種生物醫(yī)用復(fù)合水凝膠，主要用于日化原料或輔 料、組織填充材料、藥物載體或藥物配料、創(chuàng)面或者皮膚輔料、組織工程用支架材料、防粘連 隔離材料、美容、除皺、保濕材料等領(lǐng)域。
[0020] 本發(fā)明制備方法的理論基礎(chǔ)：HA和SA在交聯(lián)反應(yīng)開始之前，首要的前提將HA、 SA的充分溶解和徹底混合，從而保證其高分子鏈在攪拌過程中以無序但復(fù)雜的形式相互纏 繞，第一步通過BDDE對HA的交聯(lián)，使HA分子鏈之間形成第一層三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使膜片在 水中不會溶解而是形成吸水性很好的凝膠，但力學(xué)性能較差（由【具體實施方式】中的對比例1 和3均可以證明）。第二步通過Ca 2+對第一層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的SA進行交聯(lián)，使SA大分子之間 形成第二層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，而第二層結(jié)構(gòu)是穿透于第一層結(jié)構(gòu)中的，從而形成一種穿透型雙交 聯(lián)凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的有益效果如下： (1