Raf激酶抑制劑五氟化硫基芳基脲及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及芳基脲類化合物，具體涉及一類可用作Raf激酶抑制劑的五氟化硫基 芳基脲化合物或其藥學(xué)上可用的鹽及制備方法，本發(fā)明還涉及包含五氟化硫基芳基脲化合 物或其藥學(xué)上可用的鹽的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] Raf蛋白激酶是一個(gè)功能十分活躍的信號酶分子，它不但在細(xì)胞增殖信號途徑中 扮演著重要角色，在其它多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的相互作用中也起著交聯(lián)點(diǎn)的作用，并與 細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯以及細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)等多種細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)相關(guān)。 許多激酶都與癌癥或其他疾?。ㄈ缣悄虿。哐獕?，神經(jīng)退行性疾病等）的發(fā)病有關(guān)。因此， Raf激酶的抑制劑可用于人類癌癥以及其它疾病的治療，也越來越受到關(guān)注。
[0003] 美國專利US7528255公開了多種作為Raf激酶抑制劑的二苯基脲衍生物；PCT專 利申請W02004/019941公開了具有甘氨酸酰胺結(jié)構(gòu)的多種衍生物，作為Raf激酶的抑制劑； PCT專利申請W02004/037789公開了一類亞甲基脲作為Raf激酶抑制劑。
[0004]Raf?激酶的小分子抑制劑正被廣泛開發(fā)應(yīng)用于抗腫瘤治療，例如組織細(xì)胞淋巴瘤、 肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎癌、胰腺和乳腺腫瘤。目前的應(yīng)用顯示Raf激酶的小分子抑制劑 對上述疾病具有良好治療效果，但是這些應(yīng)用中也存在例如抗藥性等方面的限制。
[0005] 因此本領(lǐng)域尚需研發(fā)Raf激酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的Raf激酶抑制劑五氟化硫基芳基脲化合 物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供該化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供該化合物的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于提供含該化合物的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)如下所示：
式中，Z為0、S或Se; 各Rl、各R3獨(dú)立地選自；H、F、Cl、Br、I、-0R4、-NR4R5、-C(=0)R4、-C(=0)0R4、-C(=0)NR4r5、C1-C6 烷基、C2-C6 帰基、C2-C6 快基、C1-C6 烷氧基、C6-C20 芳基、C3-C8 環(huán)烷基、 C1-C10雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6帰基、C2-C6快基、C1-C6焼 氧基、C6-C20芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè) 選自下組的基團(tuán)取代；H、F、Cl、Br、I、-0R4、-NR4R5; R2為-0-Ar-R7,其中Ar為化巧基、唾晰基、二氮雜蔡基、化咯基、苯基，R7為H、F、Cl、Br、 I、-0R4、-NR4r5、-C(=0)r4、-C(=0)0R4、-C(=0)NR4r5、C1-C6 烷基、C2-C6 帰基、C2-C6 快 基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8環(huán)烷基、Cl-ClO雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基； 各R4、各R5獨(dú)立地選自；H、C1-C6烷基、C2-C6帰基、C2-C6快基、C1-C6烷氧基、C6-C20 芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6帰基、 C2-C6快基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基可 任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代；H、F、C1、Br、I、-OR4、-NR4R5 ; m為 1、2、3 或 4 ; n為 1、2、3 或 4。
2. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3獨(dú)立地選自；H、F、Cl、Br、 I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，m為1或2,n為1或2。
3. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R7為-C(=0)OR4、-C(=0)NR4R5,其 中，R4、R5獨(dú)立地選自；H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
4. 如權(quán)利要求3所述的式I化合物，其特征在于，Ar為化巧基或唾晰基。
5. 如權(quán)利要求4所述的式I化合物，其特征在于，R7為-C(=0)NR4R5,其中R4、R5獨(dú)立 地選自；H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
6. 如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3獨(dú)立地選自；H、F、Cl、Br、 1〇
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3獨(dú)立地選自；H、 F、C1。
8. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，Z為0或S。
9. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括W下步驟：
式II化合物與式V化合物發(fā)生偶合反應(yīng)生成式I化合物， 各式中，Z、Ri、R3、r2、m、n的定義如權(quán)利要求1所述； R選自；-畑2、-肥5、-肥0、-畑"=0)於，於選自出、羥基、團(tuán)素、硝基、氯基、(：1-〔6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10雜環(huán)烷基、C5-C20雜芳基。
10.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在 于，用于： (i) 制備Raf激酶抑制劑；或 (ii) 制備預(yù)防和/或治療由Raf激酶介導(dǎo)的疾病的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及Raf激酶抑制劑五氟化硫基芳基脲及其制備方法和應(yīng)用，該五氟化硫基芳基脲結(jié)構(gòu)如式I所示，式中Z、R1、R3、R2、m、n的定義如權(quán)利要求書和說明書所述。本發(fā)明的五氟化硫基芳基脲可作為Raf激酶抑制劑，具有較佳的穩(wěn)定性，可用于制備預(yù)防和/或治療由Raf激酶介導(dǎo)的疾病的藥物。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-47, A61P35-02, A61K31-44, C07D213-81, C07D215-22
【公開號】CN104788366
【申請?zhí)枴緾N201410027526
【發(fā)明人】王若文
【申請人】王若文
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年1月21日