專利名稱：一種3-吡咯取代的2-吲哚酮蘋果酸鹽的制備工藝的制作方法
一種3-吡咯取代的2-吲哚酮蘋果酸鹽的制備工藝對(duì)有關(guān)申請(qǐng)的相互引用本專利申請(qǐng)要求于2008年10月10日提交的、通過引用而被并入的、編號(hào)為 61/104，344的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益。本
背景技術(shù)：
舒尼替尼(化合物I)是N-[2_( 二甲基胺)乙基]-5-[(Z)_(5-氟-1，2-二氫化-2-氧代-3H-吲哚-3-甲叉基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺的國(guó)際上普遍接受的名稱，其經(jīng)驗(yàn)式為C22H27N402，其分子量為398. 47克/摩爾。舒尼替尼是用于哺乳
動(dòng)物，尤其是人類的異常細(xì)胞生長(zhǎng)，如癌癥治療的活性制藥物質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 一種制備化學(xué)式(I)的舒尼替尼蘋果酸鹽的工藝
2.權(quán)利要求1的工藝，其中從包含以下酸的基團(tuán)中選擇比蘋果酸弱的酸醋酸、甲酸、 丙酸、3-羥基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸、尿酸、戊二酸、甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗壞血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羥基苯甲酸、ρ-二羥基苯甲酸、環(huán)己基甲酸、苯乙酸、順式-肉桂酸、反式-肉桂酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、 油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟腦酸、煙酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好為醋酸。
3.權(quán)利要求1或2的工藝，其中有機(jī)溶劑包含至少一種C1-C5醇溶液。
4.權(quán)利要求3的工藝，其中有機(jī)溶劑至少包含有正丁醇。
5.舒尼替尼的一種酸加成鹽，其中上述鹽是比蘋果酸弱的一種酸的鹽。
6.權(quán)利要求5的酸加成鹽，其中從包含有以下酸的基團(tuán)選擇比蘋果酸弱的酸醋酸、甲酸、丙酸、3-羥基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羥基丁酸、4-羥基丁酸、尿酸、戊二酸、 甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗壞血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羥基苯甲酸、ρ-二羥基苯甲酸、環(huán)己基甲酸、苯乙酸、順式-肉桂酸、反式-肉桂酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、D，L-乳酸、油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)_樟腦酸、煙酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、 棕櫚酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好為醋酸。
7.制備權(quán)利要求5或6的舒尼替尼的酸加成鹽的工藝，上述過程包括(1)提供舒尼替尼基在一種有機(jī)溶液中的一種溶液；(2)用比蘋果酸弱的一種酸處理上述的舒尼替尼基的溶液來獲得包含舒尼替尼的酸加成鹽的一種混合物；(3)作為選擇，從混合物中分離舒尼替尼的酸加成鹽；以及(4)作為選擇，提純上述舒尼替尼的酸加成鹽。
8.權(quán)利要求7的工藝，其中有機(jī)溶劑包含至少一種C1-C5醇溶液。
9.權(quán)利要求8的工藝，其中有機(jī)溶劑至少包含有正丁醇。
10.使用權(quán)利要求5或6的任何一個(gè)的舒尼替尼酸加成鹽來制備舒尼替尼的蘋果酸鹽。
11.權(quán)利要求7的工藝，其中通過在一種有機(jī)溶劑中使N-[2-(二乙胺)乙基]-5-甲酰-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-酰胺與5-氟-1. 3- 二氫化-2H-吲哚-2-酮反應(yīng)來制備包含步驟(i)中的舒尼替尼基的溶液。
12.權(quán)利要求1 4或7 11的任何一個(gè)的工藝，其中蘋果酸是L-(-)_蘋果酸。
全文摘要
揭示了一種用舒尼替尼的一種酸加成鹽制備包括使蘋果酸與舒尼替尼的酸加成鹽反應(yīng)的舒尼替尼的蘋果酸鹽工藝，它是一種癌癥治療劑，其中舒尼替尼的酸加成鹽是一種酸性弱于蘋果酸的鹽。另外，還揭示了其中酸為其酸性弱于蘋果酸的舒尼替尼的酸加成鹽。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102177155SQ200980140546
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者伯納蒂諾·曼其昂 申請(qǐng)人:麥迪凱姆股份公司