專利名稱：制備取代的吲哚酮衍生物的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備取代的吲哚酮衍生物的一種改進(jìn)方法。該吲哚酮衍生物在歐洲專利0113964-B中被認(rèn)為可用于心血管病治療;在歐洲專利299602-A中被認(rèn)為可用于治療帕金森病。
先有技術(shù)中已有關(guān)于取代的吲哚酮衍生物的制備方法的描述，例如在歐洲專利133964-B和300614-A1中。具體地說，歐洲專利300614-A1描述了制備下述結(jié)構(gòu)式(A)化合物的一系列步驟，結(jié)構(gòu)式(A)如下
其中，R尤其是氫或C1-4烷基;n是1至3。所述方法的最后一步包括用胺取代前體化合物(B)中的鹵素離去基。式(B)如下
其中X是囟素。
本發(fā)明提供歐洲專利300614-A1所述反應(yīng)順序的改進(jìn)方法，首先提供了制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物如下
其中n是1至3，R是氫或C1-4烷基。該方法包括使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物與分子式為HNR2(其中R與結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的相同)的胺反應(yīng)，接著隨意地生成鹽。結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)如下
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
基團(tuán)R中有一個是氫，另一個是氫或C1-4烷基較為適宜;最好兩個R基團(tuán)都是C1-4烷基，尤其是丙基。n是1至3較為適宜，最好是2。
R′是C1-4烷基如甲基、苯基或取代的苯基(如對甲苯基)較為適宜，最好是對甲苯基。
反應(yīng)可在多種溶劑中和較高的溫度下進(jìn)行。最好在水中和約80～90℃進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物是一種新化合物，其本身構(gòu)成了本發(fā)明的又一個方面。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)上述反應(yīng)能夠以比歐洲專利300614-A所述的先有技術(shù)方法更高的產(chǎn)率提供所需產(chǎn)物。在先有技術(shù)中鹵素離去基被胺取代。
更具體地說，我們發(fā)現(xiàn)，例如由相應(yīng)前體(Ⅱ)(其中離去基是溴而不是OSO2R′)制備4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽((Ⅰ)，n＝2，R＝正丙基)時，可得到約60%的孤立產(chǎn)率。而對于由離去基是氧的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物制備時產(chǎn)率達(dá)87%。
從歐洲專利300614-A所公開的先有技術(shù)或一般的先有技術(shù)知識無法預(yù)期產(chǎn)率會有如此大的提高。
如上所述，本方法特別適用于制備化合物4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(國際非專利藥名(INN)ropinirole)，它可以用來治療帕金森病(歐洲專利299-602-A)。此外，當(dāng)用它來制備本發(fā)明化合物(尤其是ropinirole)時，制備化合物(Ⅱ)的過程必須經(jīng)過重要的中間體，這些中間體本身構(gòu)成了本發(fā)明的另一個方面。具體地說，化合物(Ⅱ)可以通過下述路線制備
(a)R2COCl，ZnCl2，CH2Cl2-10-0°;C6H12N4，IMS，△;50%aq.AcOH，△;Na2S2O5，IMS，H2O，CH2Cl2，NaHCO3，5-12℃;
(b)NaOMe，MeNO2，MeOH，O°;MeOH/H2O，HCl;
(c)FeCl3，AcCl，CH2Cl2;
(d)NaH2PO2，10% Pd/C，EtOAc/H2O;
(e)NaOH，MeOH/H2O，△;
(f)R1SO2Cl/吡啶在上述路線中，R′和n與式(Ⅱ)的相同;R2可以是例如C1-4烷基，尤其是甲基、苯基或取代的苯基。起始化合物(C)是已知的，或者可以按標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，可以從市場上買到n是2的起始化合物(C)(即異苯并二氫吡喃)，用其制備優(yōu)選的n是2的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物因而，作為本發(fā)明的另一方面，提供了上述路線定義的結(jié)構(gòu)式分別為(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物可以用下面的綜合結(jié)構(gòu)式(ⅥA)表示
其中n是1-3;R是C1-4烷基、苯基或取代的苯基;R′是氫或鹵素結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物可用下面的綜合結(jié)構(gòu)式(ⅣA)表示
其中n和R與結(jié)構(gòu)式(ⅥA)中的相同;R4是CHO或CH＝CHNO。
下述實(shí)例用來說明本發(fā)明。溫度以攝氏溫標(biāo)計。
實(shí)施例14-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的制備A.2-甲?；揭一郊姿狨サ闹苽湓?℃下向攪拌著的ZnCl2(61g，1.2當(dāng)量)的CH2Cl2(250ml)懸浮液中先后加入PhCOCl(63g，1.2當(dāng)量)的CH2Cl2(50ml)溶液和異苯二氫吡喃(50g，1當(dāng)量)。[加料時最高溫度為12℃]。所得混合物在5℃下攪拌1小時，這時，全部異苯并二氫吡喃已經(jīng)消耗完畢。
反應(yīng)混合物倒入冰決(300g)中，分離有機(jī)層并用水洗滌(2×300ml)將有機(jī)層加到六亞甲基四胺(105g，2當(dāng)量)在94%I MS(375ml)中的溶液里，將反應(yīng)混合物加熱以通過蒸餾(約90分鐘)除去CH2Cl2，然后加入50%的乙酸水溶液，進(jìn)一步加熱反應(yīng)體系以通過蒸餾除去存在的I MS。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用CH2Cl2(375ml)提取，有機(jī)層用水(300ml)、7%的碳酸氫鈉水溶液(300ml)和水(300ml)洗滌。
向含有粗產(chǎn)物的二氯甲烷層加入焦亞硫酸氫鈉(77g)、I MS(65ml)和水(110ml)。然后加熱反應(yīng)混合物以除去CH2Cl2[最高罐溫50℃，最高蒸餾溫度45℃]，隨后冷卻至-10℃，這時產(chǎn)生厚厚的一層的白色沉淀，然后加入CH2Cl2(375ml)，用泵收集白色固體，用冷的新鮮CH2Cl2(75ml)洗滌之。
在20-25℃下將潤濕的硫酸氫鹽加合物分批加到7%的碳酸氫鈉水溶液(1000ml)中，用CH2Cl2(375ml)提取純乙醛，有機(jī)層用水(2×300ml)洗滌。用MgSO4干燥后過濾，以70℃的塔底溫度真空濃縮，得到淡綠色流性油(61g，64%)對于在中試裝置中以20kg的規(guī)模進(jìn)行的反應(yīng)，可得到26.6kg(產(chǎn)率70%)的2-甲?；揭一郊姿狨?。
B.2-(2′-苯甲酰氧乙基)-β-硝基苯乙烯的制備在-10-0℃范圍內(nèi)將硝基甲烷(3.6g，1.5當(dāng)量)和甲醇鈉的甲醇溶液(30%W/W8.85g，總當(dāng)量數(shù)1.2)加到-10℃攪拌著的含少量30%W/W甲醇鈉的甲醇溶液(0.5g)的2-甲?；揭一郊姿狨?10g，1當(dāng)量)的甲醇(40ml)溶液中。
在10℃下將反應(yīng)混合物攪拌50分鐘，然后在-10-0℃溫度范圍內(nèi)將其在10分鐘內(nèi)加到快速攪拌的甲醇/濃鹽酸(60/60ml)溶液中。經(jīng)驟冷的反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后加熱至30℃，在30分鐘內(nèi)徐徐加入60ml水。用泵收集形成的黃色固體，用50%甲醇水溶液(50ml)洗滌，在40-50℃下干燥過夜。用本方法制備標(biāo)題化合物的產(chǎn)率為85-88%，產(chǎn)物含有1-4%W/W的雜質(zhì)。用異丙醇將其重結(jié)晶(每克產(chǎn)物用3ml溶劑，收率80%)得純標(biāo)題化合物。
C.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備在5-10℃溫度范圍內(nèi)向5℃下攪拌著的氯化鐵(54.6g，4當(dāng)量)的CH2Cl2(250ml)溶液中先后加入乙酰氯(13.2g，2當(dāng)量)和(B)的產(chǎn)物(25g，1當(dāng)量)的CH2Cl2(125ml)溶液。隨后移去冷卻源，反應(yīng)溫度在30分鐘內(nèi)升至27℃，再經(jīng)30分鐘后，反應(yīng)溫度變?yōu)?3℃。
將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，控制加水(375ml)速度使溫度保持在15℃以下。加水完畢后，驟冷的混合物加熱至30℃，分離出有機(jī)層，用水(3×300ml)洗滌有機(jī)層，每次洗滌均在30℃下完成。過濾有機(jī)層，隨后濃縮至體積為150ml，這時開始出現(xiàn)產(chǎn)物沉淀。然后向熱CH2Cl2混合物中加入石油醚(60/80)(100ml)，所得沉淀在5℃下冷卻30分鐘。用泵收集產(chǎn)物，用CH2Cl2/汽油(60/80)(3∶2.5ml)洗滌，并干燥之。得灰白色固體狀標(biāo)題化合物16.12g，產(chǎn)率61%。
D.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將由C得到的產(chǎn)物(46.7g，1當(dāng)量)和10%Pd/C(60%W/WH O，0.011當(dāng)量Pd)加入乙酸乙酯(600ml)中攪拌并加熱回流。在20分鐘內(nèi)向該混合物中加入次磷酸鈉水合物(40g，2.55當(dāng)量)的水(100ml)溶液。繼續(xù)將反應(yīng)混合物加熱30分鐘，用硅藻土過濾熱混合物并用熱水(100ml)稀釋，除去所得水層，將乙酸乙酯溶液濃縮至體積為250ml，冷卻至0℃。所得沉淀物用泵收集，60℃下干燥過夜，得到白色固體狀標(biāo)題化合物36g，產(chǎn)率86%。
E.4-(2′-羥乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將由D得到的產(chǎn)物(10.25g，1當(dāng)量)和固體氫氧化鈉(1.56g)加到50ml水和20ml甲醇中攪拌并加熱回流2小時，蒸餾除去甲醇，冷卻反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至7，用泵收集奶油狀白色沉淀，用水(120ml)洗滌之，80℃下干燥過夜，得到5.56g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89%。
F.2-(2′-氧-2，3-二氫-4-吲哚基)乙基甲苯硫酸酯的制備在5-10℃下向處于攪拌中的E的產(chǎn)物(20g，1當(dāng)量)的吡啶(90ml，1當(dāng)量)溶液里加入對甲苯磺酰氯(30.2g，1.4當(dāng)量)的CH2Cl2(90ml)溶液，控制加入速率保持反應(yīng)溫度低于10℃，該混合物在5-10℃下攪拌兩小時，然后在低于15℃的溫度下將其加入攪拌著的由濃鹽酸(110ml)、水(100ml)和CH2Cl2(90ml)組成的溶液中，除去有機(jī)層，水相用CH2Cl2(50ml)提取。合并的有機(jī)提取液用水(2×100ml)洗滌并過濾。蒸餾除去CH2Cl2(150ml)，殘留液用94%IMS(100ml)稀釋。繼續(xù)蒸餾以徹底除去CH2Cl2。然后加入50ml水，然后將溶液冷卻至0℃，用泵收集產(chǎn)物，用冷的33%IMS水溶液(60ml)洗滌得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物34g，產(chǎn)率91%。
G.4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的制備將水(420ml)與二正丙胺(124ml)混合，用40℃氮?dú)獯迪?0分鐘。加入由F得到的產(chǎn)物(30g)，混合物在氮?dú)夥障录訜嶂?0-85℃兩小時。隨后，使該丙相混合物分離，除去水層并代之以新水(210ml)，該新水已在室溫下用氮?dú)獯迪?0分鐘，真空共沸蒸餾除去過量的二正丙胺，隨后將混合物冷卻，用濃鹽酸(22ml)酸化，用CH2Cl2(100ml和50ml)提取酸性水相兩次，棄掉提取液。
然后用50%氫氧化鈉水溶液將水相堿化至pH 12-14，接著用CH2Cl2(100ml和50ml)提取。有機(jī)層用水(2×100ml)洗滌兩次，隨后用異丙醇(240ml)稀釋，用濃鹽酸(17.5ml)酸化。常壓蒸餾除去CH2Cl2，最高蒸汽溫度75℃。冷卻后形成灰白色沉淀，冷卻至0℃后用泵收集固體，用冷的異丙醇洗滌。干燥后得分離后的標(biāo)題化合物(23.3g)，灰白色固體，產(chǎn)率87%。
實(shí)施例2由2-(2′-氧-2，3-二氫-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯制備4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(A)2-(2′-氧-2，3-二氫-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯的制備在確保溫度不會升到5℃以上的條件下，以小批量甲磺酰氯(7.1g，1.1當(dāng)量)加到0℃的實(shí)施例1(E)的產(chǎn)物(10g，1當(dāng)量)的吡啶(60ml)懸浮液中。然后將混合物在0℃下攪拌1小時。薄層色譜分析表明反應(yīng)趨于完全。
將反應(yīng)混合物投入0-10℃的2.4M鹽酸(250ml)中驟冷。然后用乙酸乙酯提取(2×200ml)。合并的提取液用水(2×100ml)洗滌，干燥、過濾，真空濃縮得到白色固體獲標(biāo)題化合物。用94% IMS重結(jié)晶產(chǎn)量9.5g，產(chǎn)率66%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的制備在80℃下將(A)的甲磺酸酯衍生物(8.3g，1當(dāng)量)與二正丙胺(32.4g，10當(dāng)量)和水(120ml)一起攪拌2小時，高壓液相色譜分析表明反應(yīng)趨于完全。
真空共沸蒸餾除去過量的二正丙胺，冷卻混合物，用氫氧化鈉固體將其堿化至pH14。用二氯甲烷(3×50ml)提取該堿性水溶液混合物，合并的提取液用水(2×100ml)洗滌。干燥、過濾后，有機(jī)溶液全部在真空中濃縮得紫色油狀物。
將該油狀物溶解于異丙醇(200ml)中，冷卻至0℃，隨后加入濃縮鹽酸。過濾收集所得沉淀物，用冷的異丙醇(10ml)洗滌，干燥得7.1g標(biāo)題化合物產(chǎn)率75%。
實(shí)施例3從2-(2′-氧-2，3-二氫-4-吲哚基)乙苯磺酸鹽制備4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
(A)2-(2′-氧-2，3-二氫-4-吲哚基)乙基苯磺酸酯的制備在確保溫度保持低于-20℃的條件下，將苯磺酰氯(5.5g，1.1當(dāng)量)加到-30℃的實(shí)施例1(E)的產(chǎn)物(5g，1當(dāng)量)的吡啶(30ml)懸浮液中。在-30℃下攪拌該混合物5小時。
用-10-5℃的2.4M鹽酸(125ml)驟冷反應(yīng)混合物，酸性水相隨后用乙酸乙酯提取(200ml和100ml)提取，合并的有機(jī)提取液用水(150ml)洗滌，干燥、過濾，真空濃縮得到米色固體，將其用IMS重結(jié)晶得到6.1g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率69%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的制備在80℃下，將(A)的苯磺酰衍生物(5g，1當(dāng)量)與二正丙胺(16g，10當(dāng)量)和水(100ml)一起攪拌2.5小時，真空共沸蒸餾除去過量的二正丙胺。用固體氫氧化鈉堿化殘留水相至pH14，用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并的提取液用水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮得紫色油狀物。
將該油狀物溶解于異丙醇(100ml)中，將溶液冷卻至0℃，隨后加入5ml濃縮鹽酸。常壓蒸餾除去異丙醇(40ml)，然后將混合物冷卻至0℃，得到很細(xì)的沉淀物。
過濾收集所需產(chǎn)物，用冷的異丙醇(10ml)洗滌，干燥得到所需產(chǎn)物(3.3g，70%)
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，
其中，n是1至3；R是氫或C1-4烷基，其特征在于使結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物與胺HNR2(其中R與結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的相同)反應(yīng)，接著隨意地生成鹽，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)如下
其中R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，n是1至3。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中R′是對甲基苯基。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中兩個R基團(tuán)都是C1-4烷基，n是2。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中制得的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物為4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(INNropinirole)。
5.按權(quán)利要求2的方法，其中制得的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物為4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(INNropinirole)。
6.結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
7.結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物
其中n是1至3
8.結(jié)構(gòu)式(ⅥA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，R3′是氫或囟素。
9.結(jié)構(gòu)式(ⅣA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，并且R4是CHO或CH＝CHNO。
全文摘要
制備取代的吲哚酮衍生物的改進(jìn)方法。
文檔編號C07C69/78GK1056686SQ9110256
公開日1991年12月4日 申請日期1991年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月17日
發(fā)明者羅伯特·賈爾斯, 蒂莫菲·C·瓦爾斯格羅夫 申請人:史密絲克萊恩及法國實(shí)驗(yàn)所