(3s,3s’)-4,4’-二硫烷二基雙(3-氨基丁烷-1-磺酸)合l-賴氨酸的新的結(jié)晶相的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（3S，3S'）-4,4' -二硫烷二基雙（3-氨基丁烷-1-磺酸）（(3S，3S' )4,4'-disulfanediylbis(3_aminobutane1-sulfonicacid)，ABSD)合L-賴氨酸的新 的結(jié)晶相及其用途，特別是在制藥工業(yè)中的用途，以及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有 (3S，3S'）-4,4'_二硫烷二基雙（3-氨基丁烷-1-磺酸）（ABSD)合L-賴氨酸的至少一種結(jié) 晶相的藥物組合物，以及所述結(jié)晶相和包含所述結(jié)晶相的組合物的治療性或預(yù)防性用途。 ABSD合L-賴氨酸（ABSDwithL-lysine)的新的結(jié)晶相是無水的并且與ABSD三水合物相 比表現(xiàn)出很大的熱穩(wěn)定性和較高的水溶性。
【背景技術(shù)】
[0002] ABSD為選擇性氨肽酶A(APA)抑制劑3-氨基-4-巰基丁烷磺酸的二聚體。ABSD 已被證實(shí)是有效的抗高血壓藥，如Bodineau等人在Hypertension2008 51，1318-1325中所 述。ABSD及其作為抗高血壓藥的用途披露于專利申請(qǐng)W0 2004/007441中。ABSD的結(jié)構(gòu)式 如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. (3S，3S'）-4,4'_二硫烷二基二（3-氨基丁烷-1-磺酸）ABSD合L-賴氨酸的結(jié)晶形 式。
2. 權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式的化學(xué)計(jì)量為〈ABSD. (L-賴氨酸）2>。
3. 權(quán)利要求1成2的結(jié)晶形式· I中所彳術(shù)結(jié)
晶形式的X射錢析射閣包含以下峰： 其中所述X射線衍射圖用Cu Ka陽極獲得。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式的X射線衍射圖如圖2a所 不O
5. -種制備ABSD合L-賴氨酸的結(jié)晶形式的方法，所述方法包括以下步驟： a. 使ABSD或其鹽或它們的混合物與L-賴氨酸接觸， b. 任選觸發(fā)結(jié)晶相的形成，和/或任選改善所述結(jié)晶相的結(jié)晶度， c. 分離出步驟（b)(或（a))中獲得的結(jié)晶相。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在步驟（a)中，ABSD: L-賴氨酸化學(xué)計(jì)量為約1:1. 5至 1:2. 5〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中步驟（a)在溶液中進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中將ABSD和L-賴氨酸懸浮于水中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中步驟（a)以固態(tài)進(jìn)行，優(yōu)選通過高能研磨進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中步驟（b)通過加入抗溶劑進(jìn)行，所述抗溶劑優(yōu)選為乙 醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的方法，其中步驟（b)中結(jié)晶度的改善通過溫度循環(huán) 進(jìn)行。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述溫度循環(huán)重復(fù)數(shù)次。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述溫度循環(huán)重復(fù)5-15次，優(yōu)選10次。
14. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或通過權(quán)利要求5-13中任 一項(xiàng)的方法獲得的結(jié)晶形式，以及可藥用載體或稀釋劑。
15.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或通過權(quán)利要求5-13中任一項(xiàng)的方法獲得的結(jié) 晶形式或根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其用于治療高血壓和/或相關(guān)疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及(3S,3S’)-4,4’-二硫烷二基雙(3-氨基丁烷-1-磺酸)(ABSD)合L-賴氨酸的新的結(jié)晶相及其用途，特別是在制藥工業(yè)中的用途，以及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有(3S,3S’)-4,4’-二硫烷二基雙(3-氨基丁烷-1-磺酸)(ABSD)合L-賴氨酸的至少一種結(jié)晶相的藥物組合物，以及所述結(jié)晶相和包含所述結(jié)晶相的組合物的治療性或預(yù)防性用途。
【IPC分類】C07C229-26, A61P9-12, C07C323-66, A61K31-145
【公開號(hào)】CN104768927
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380052793
【發(fā)明人】F.巴拉瓦恩, J-M.施耐德, G.柯克雷爾, N.庫夫拉特
【申請(qǐng)人】量子基因公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2013年10月22日
【公告號(hào)】CA2884914A1, EP2722327A1, EP2909169A1, WO2014064077A1