一種制備2-氯煙酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學領域，具體涉及制備2-氯煙酸的方法。
【背景技術】
[0002] 2-氯煙酸又名2-氯尼古丁酸，是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關鍵醫(yī)藥中間體， 廣泛應用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應用價值和市場價值。
[0003]目前所見關于合成2-氯煙酸的方法的文獻報道在國內(nèi)較少，主要有4種合成路 線：（1)以煙酸為原料制備煙酸-N-氧化物，再將氧化物與P0C13氯化反應制備2-氯煙酸， 該方法由于2位氯化選擇性不高進而收率較低（HiroshiYamanaka.Site-selectivityin theReactionofPyridine1-OxideswithPhosphorylChloride) ； (2)以 2_ 氯 _3_氛 基吡啶為原料合成2-氯煙酸，該法原料難以獲得，因此工業(yè)化的可能性較低（Delarge andC.L.Lapiere.Pyridinecar-boxysulfonicandPyridinedisulfonicAcid) ； (3)以 2-氯-3-甲基吡啶為原料，通過混酸氧化將3位甲基氧化為羧基，該方法要求條件苛刻， 設備投資較大，產(chǎn)生廢水較多，很難工業(yè)化生產(chǎn)0.〇3110 1]1011(16」31'，]11311?61^6,66四『(1〇. SpanES[P]:5011982) ;(4)以2-氯新煙堿為原料合成2-氯煙酸，該法不但原料難以獲得， 并且工藝不成熟，基本不具備工業(yè)化條件（M.I.Kabachnik,M.M.Katanelson.Structureof theIsomericChloro_anabasine[J].Ber，1935，（68): 399-402)。2_ 氣煙酸是奈韋拉平的 初始原料，奈韋拉平是德國拜耳公司研發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，1996年9月在美國 FDA批準上市，現(xiàn)已在多國上市，本品可在酶的催化位點附近結(jié)合，直接作用于逆轉(zhuǎn)錄酶，抑 制其活性，抑制HIV復制，有廣泛的市場前景。2-氯煙酸作為奈韋拉平的重要關鍵中間體， 開發(fā)一種合理的綠色環(huán)保的2-氯煙酸的制備方法，有著重要的經(jīng)濟價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種綠色環(huán)保的制備2-氯煙酸的方法。
[0005] 本發(fā)明實施過程如下：
[0006] 一種制備2-氯煙酸的方法，其步驟包括如下：
[0007]
【主權項】
1. 一種制備2-氯煙酸的方法，其步驟包括如下：
(1) W如式I所示的己醒、如式II所示的甲醇鋼、如式III所示的甲酸甲醋作為原料， 縮合反應生成如式a所示的醒基己締醇鋼，反應溫度為0?80°C，己醒；甲醇鋼：甲酸甲醋 的摩爾比為1:1?5:1?5 ; (2) 如式a所示的醒基己締醇鋼與甲醇通過加成反應，生成如式b所示的1，1-二甲氧 基丙醒，反應溫度為0?80°C，酸化試劑為硫酸、鹽酸甲醇或者鹽酸氣體，醒基己締醇鋼：甲 醇摩爾比為1:10 ; (3) 如式b所示的1，1-二甲氧基丙醒與丙二膳通過Knoevenagel反應，生成如式C所 示的1，1-二氯基-4, 4-二甲氧基-1- 了締環(huán)合前體，反應溫度為0?80°C，1，1-二甲氧基 丙醒：丙二膳的摩爾比為1:1?5,催化劑為己酸錠或者己酸鋼； (4) 如式C所示的1，1-二氯基-4, 4-二甲氧基-1- 了締環(huán)合前體再經(jīng)環(huán)合生成如式d 所示的2-哲基-3-氯基化晚，反應溫度為0?80°C，該反應在濃鹽酸條件下進行，如式C所 示的1，1-二氯基-4, 4-二甲氧基-1-了締環(huán)合前體與濃鹽酸質(zhì)量比為1:2?5 ; (5) 如式d所示的2-哲基-3-氯基化晚氯化生成如式e所示的2-氯-3-氯基化晚，反 應溫度為60?100°C，溶劑為POCI3或PC1 如式d所示的2-哲基-3-氯基化晚與溶劑的 質(zhì)量比為1:2 ; (6) 如式e所示的2-氯-3-氯基化晚氯基水解生成2-氯煙酸，反應溫度為60?100°C， 如式e所不的2-氯-3-氯基化晚與片堿質(zhì)量比為1: 5。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步驟（1)中反應溫度為20?40°C， 己醒；甲醇鋼；甲酸甲醋的摩爾比為；1:1. 5:1. 5。
3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于：己醒：甲醇鋼：甲酸甲醋的摩爾比為 1:1:1。
4. 根據(jù)權利要求1中所述的方法其特征在于；所述的步驟（2)反應溫度為20?40°C， 醒基己締醇鋼；甲醇摩爾比為1:5。
5. 根據(jù)權利要求1中所述的方法，其特征在于：所述的步驟做反應溫度為20?40°C， 1,1-二甲氧基丙醒：丙二膳為1:2。
6. 根據(jù)權利要求1中所述的方法，其特征在于：所述的步驟（4)中反應溫度為80°C，如 式C所示的1，1-二氯基-4, 4-二甲氧基-1- 了締環(huán)合前體與濃鹽酸質(zhì)量比為1:2。
7. 根據(jù)權利要求1中所述的方法，其特征在于：所述的步驟（5)反應溫度為80? 100°C，氯化試劑為PClg。
8. 根據(jù)權利要求1中所述的方法，其特征在于；所述的步驟化）的反應溫度為80? 100 °C。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種綠色環(huán)保的制備2-氯煙酸的方法。本發(fā)明實施過程如下，以乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，生成醛基乙烯醇鈉，再與甲醇反應生成1,1,-二甲氧基丙醛，再與丙二腈反應生成環(huán)合前體，再經(jīng)環(huán)合、氯化、氰基水解生成2-氯煙酸。本發(fā)明路線新穎，各步反應條件溫和，收率較高，產(chǎn)生少量廢水，有利于降低2-氯煙酸的生產(chǎn)成本，具備工業(yè)化的條件。選用工業(yè)化產(chǎn)品：乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，原料易得，價格便宜，反應條件溫和高效，綠色環(huán)保，本發(fā)明提供了一種新型的、高效的可用于工業(yè)化生產(chǎn)2-氯煙酸的新途徑。
【IPC分類】C07D213-80, C07D213-803
【公開號】CN104592104
【申請?zhí)枴緾N201510016960
【發(fā)明人】高倩, 錢勇, 薛誼, 徐強, 趙華陽, 韓小軍
【申請人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月13日