用于抗腫瘤的n-甲基-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物，具體涉及一種用于抗腫瘤的N-甲基-3,5-二芳亞甲 基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 3, 5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物是一類環(huán)狀a，0不飽和酮與0氨基酮相結(jié) 合的化合物。a不飽和酮類化合物數(shù)目眾多，是一類非常重要的有機合成中間體，廣泛 應(yīng)用于醫(yī)藥、化工及香料等領(lǐng)域。Dimmock等研宄表明許多a、0不飽和酮顯示出細(xì)胞毒 性和抗腫瘤活性，這類化合物的作用方式比較獨特，它們對核酸中不存在的巰基具有顯著 的親和力，而對存在于核酸中的氨基和羥基親和力很小或幾乎沒有親和力，因此可避免現(xiàn) 在所用許多抗癌藥的基因毒性；另外，由于許多細(xì)胞成分都含有巰基，所以此類化合物還具 有和多分子靶點結(jié)合的優(yōu)勢。因其具有和多分子靶點結(jié)合的優(yōu)勢，故此類化合物是一類結(jié) 構(gòu)新穎的抗腫瘤活性化合物。此外研宄還發(fā)現(xiàn)此類化合物能夠通過逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白來避免 多藥耐藥性，因此有可能從中發(fā)現(xiàn)有效的MDR逆轉(zhuǎn)劑。
[0003] 此類化合物的藥效中心是1，5-二芳基-3-氧-1，4-戊二烯基，與哌啶酮環(huán)結(jié)合后 可以對巰基形成兩次連續(xù)的烷基化，如圖1所示，這是此類化合物與腫瘤細(xì)胞的一個主要 的結(jié)合位點，而當(dāng)哌啶酮中的氮原子被取代后，則會形成另一個輔助的結(jié)合位點，從而轉(zhuǎn)化 為一個三功能基的烷化劑，如圖2所示，所以許多此類化合物抗腫瘤效力顯著。在許多情況 下，與正常細(xì)胞相比腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性更強，這種連續(xù)的化學(xué)結(jié)合使腫瘤細(xì)胞更容易 受到傷害，因此對腫瘤細(xì)胞具有更大的毒性，其研宄有望從中尋找到對正常細(xì)胞無毒性的 新型抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于尋找對正常細(xì)胞毒性小或無毒性的新型抗腫瘤藥物，以及能夠 逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有抗腫瘤藥物多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑，提供一種用于抗腫瘤的N-甲基-3,5-二芳亞甲 基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物，其結(jié)構(gòu)新穎，且具有抗腫瘤活性及多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性；本 發(fā)明同時也提供了該抗腫瘤藥物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0006] 用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物，特殊之處 在于其結(jié)構(gòu)式為[0007]
【主權(quán)項】
1. 用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠鹽衍生物，其特征在于 其結(jié)構(gòu)式為
所述Ri取代基為2-漠-4,5-二甲氧基苯亞甲基
4-氣苯亞甲基
4-甲氧基苯 亞甲基
中的任一種； 所述R2取代基為氨原子H，4-氣節(jié)基
中的 任意一種； 所述X-為化-或C1 -。
2. 用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠鹽衍生物的制備方法， 其特征在于它包括如下步驟： 一）、N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬中間體la-5a的制備芳甲醒衍生物和N-甲 基-4-嗽晚酬為原料，在己醇溶劑或冰醋酸溶劑中混合，添加催化劑，反應(yīng)完畢，收集沉淀， 重結(jié)晶操作制得N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬中間體la-5a ; (二）、N-甲基-N-R-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬季錠鹽衍生物化-Id,化-2d，3b-3d， 4b-4d，化-5d的制備 W節(jié)面與步驟（一）中所得N-甲基-3,5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬中間體la-5a為原 料，二者摩爾比為1.2 : 1-1.8 : 1; 中間體la-5a溶解在有機溶劑中，在油浴中加熱攬拌直至中間體全部溶解，后加入節(jié) 面，繼續(xù)油浴攬拌，并用T化檢測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后添加己離至沉淀完全，收集沉淀， 重結(jié)晶操作制得N-甲基-N-R-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬季錠鹽衍生物化-Id,化-2d， 3b-3d，4b-4d，化-5d。
3. 如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠


鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中每O.Olmol N-甲基-4-嗽晚酬原料中 加入23-27血冰醋酸溶劑或48-52血的己醇溶劑，步驟（二）中每0. OOlmol的N-甲基-3， 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬中間體la-5a加入1. 8-2. 2血的溶劑。
4. 如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠 鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中低溫反應(yīng)浴控制反應(yīng)溫度在15-25°C， 控制反應(yīng)時間在7-24小時；步驟（二）中油浴控制反應(yīng)溫度在75-95°C，控制反應(yīng)時間在 0. 5-5小時。
5. 如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠 鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中催化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氨氧化鋼 己醇溶液或干燥的氯化氨氣體，氯化氨氣體通入時間為45min-l.化。
6. 如權(quán)利要求3或4或5所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬 及其季錠鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶操作所用溶劑為丙酬、己離、水、醇、 氯仿、二氯甲燒、N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二甲基己酷胺中的至少一種；步驟（二）中有機 溶劑為N，N-二甲基甲酷胺、四氨快喃、丙酬、醇中的任意一種。
7. 如權(quán)利要求3或4或5所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬 及其季錠鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述芳甲醒衍生物為2-漠-4, 5-二甲氧基苯甲 醒、4-氣苯甲醒、4-S氣甲基苯甲醒、3-漠苯甲醒、4-甲氧基苯甲醒中的任意一種。
8. 如權(quán)利要求3或4或5所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬 及其季錠鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中節(jié)面為4-氣節(jié)漠、節(jié)漠、4-甲 氧基節(jié)氯中的任意一種。
9. 如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的N-甲基-3, 5-二芳亞甲基-4-嗽晚酬及其季錠 鹽衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中TCL檢測所用展開劑氯仿：甲醇比例 為 10 : 1、15 : 1、20 : 1、30 : 1 中的任意一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物，具體涉及一種用于抗腫瘤的N-甲基-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物。其制備方法為通過N-甲基-4-哌啶酮與芳甲醛衍生物進行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得到中間體，進而通過中間體與芐鹵進行季銨化反應(yīng)而得到N-甲基-N-R-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮季銨鹽衍生物。該N-甲基-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮及其季銨鹽衍生物結(jié)構(gòu)新穎，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥物所具有的基因毒性，并具有多分子靶點結(jié)合的優(yōu)勢，同時具有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性。其具有的抗腫瘤活性與正常細(xì)胞相比對腫瘤細(xì)胞具有更大的毒性，因而在抗腫瘤藥物領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P35-00, A61P35-02, C07D211-74
【公開號】CN104592098
【申請?zhí)枴緾N201510051863
【發(fā)明人】孫居鋒, 王春華, 侯桂革, 李珂珂, 叢蔚, 劉文帥
【申請人】濱州醫(yī)學(xué)院
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月31日