雜芳基化合物及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文提供適用于治療各種病癥或疾病，諸如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病及代謝障礙 的雜芳基化合物。本文還提供包含所述化合物的組合物及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)障礙以不同的嚴(yán)重程度影響廣泛人群。舉例來說，精神分裂 癥是一種起源未知的精神病理學(xué)病癥，通常在早期成年期首次出現(xiàn)且具有諸如精神病性癥 狀、階段性進(jìn)展和發(fā)育以及社會(huì)行為和專業(yè)能力退化的特征。特征性的精神病性癥狀包括 思想內(nèi)容障礙（例如，多樣、零碎、不連貫、難以置信或簡單的妄想內(nèi)容或迫害想法）和心態(tài) 障礙（例如，失去聯(lián)想、想入非非、不連貫或不可理解），以及感覺力障礙（例如，幻覺）、情 感障礙（例如，膚淺情感或情感不足）、自我知覺障礙、意圖障礙、沖動(dòng)障礙和人際關(guān)系障礙 以及心理計(jì)量障礙（例如,緊張癥）。其它癥狀也與此病癥相關(guān)。例如參考《精神疾病診斷 與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)〉〉(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders),第 4 版，美 國精神病學(xué)會(huì)（American Psychiatric Association) (1997) (DSM-IV?)。
[0003] 精神分裂癥可以分成各種亞組。舉例來說，偏執(zhí)型的特征在于妄想和幻覺且不存 在思維障礙、行為紊亂和情感冷淡。紊亂型（也稱為青春期精神分裂癥）的特征在于存在 思維障礙和情感冷淡。緊張型的特征在于突出的精神運(yùn)動(dòng)性障礙，包括緊張性昏迷和蠟樣 屈曲癥狀。在未分化型中，存在精神病性癥狀，但不滿足偏執(zhí)型、紊亂型或緊張型的標(biāo)準(zhǔn)。
[0004] 精神分裂癥的癥狀本身常表現(xiàn)為三大類，即陽性、陰性和認(rèn)知癥狀。陽性癥狀是代 表正常經(jīng)歷過度的那些癥狀，諸如幻覺、語無倫次和妄想。陰性癥狀是患者缺乏正常經(jīng)歷的 那些癥狀，諸如快感缺乏、缺乏動(dòng)力、無法體驗(yàn)快樂和缺乏社交。認(rèn)知癥狀涉及精神分裂癥 中的認(rèn)知損害，諸如缺乏持續(xù)注意力、記憶力損害和決策缺陷。目前的抗精神病藥對(duì)于治療 陽性癥狀稍微有效，但對(duì)于治療陰性或認(rèn)知癥狀不太有效。舉例來說，目前的典型或非典型 抗精神病藥不解決精神分裂癥的認(rèn)知或陰性癥狀，且僅治療約40%患者中的陽性癥狀。
[0005] 認(rèn)知損害包括認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域衰退，例如工作記憶、注意力和警覺性、語言學(xué) 習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理和問題解決，例如執(zhí)行能力、處理速度和/或社會(huì)認(rèn)知。具 體來說，認(rèn)知損害可指示注意力缺陷、思維紊亂、思維緩慢、理解困難、難以集中精力、解決 問題能力受損、記憶力差、難以表達(dá)思想、難以整合思想、感覺和行為或難以消除不相關(guān)的 思考。
[0006] 躁動(dòng)是具有多種癥狀的公認(rèn)行為障礙，包括敵對(duì)、極度興奮、沖動(dòng)控制障礙、緊張 和不合作。躁動(dòng)在老年人中常見且常與諸如由阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's disease)、帕 金森氏?。≒arkinson's disease)和亨廷頓氏舞蹈?。℉untington's disease)以及由影 響血管的疾?。ㄖT如中風(fēng)或由多發(fā)性腦中風(fēng)引起的多發(fā)梗塞性癡呆）引起的癡呆相關(guān)。估 計(jì)5%的65歲和65歲以上的人群和高達(dá)20%的80歲和80歲以上的人群會(huì)受到癡呆的影 響。在這些受害者中，近一半展示行為障礙，諸如躁動(dòng)、神志恍惚和暴力行為。在認(rèn)知完整 的老年人和除癡呆以外的精神障礙患者中也可能表現(xiàn)出躁動(dòng)行為。
[0007] 癡呆的特征在于包括明顯記憶缺失的幾種認(rèn)知損害，且可單獨(dú)站立或是各種疾病 的潛在特征性特征，這些疾病包括（但不限于）阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞 蹈病和多發(fā)性硬化癥。
[0008] 因此，仍然極度需要針對(duì)各種CNS障礙的有效治療。
[0009] 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE)是由21種基因編碼的超級(jí)酶家族，且基于結(jié)構(gòu)和功能 再分成11個(gè)已知家族。PDE是在蛋白的C端部分具有催化結(jié)構(gòu)域且在N端部分具有調(diào)節(jié)元 件的模塊酶。PDE使環(huán)核苷酸（例如，環(huán)磷酸腺苷（cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP))的磷酸二 酯鍵水解，使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的單磷酸酯。cAMP和cGMP充當(dāng)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)過程的細(xì)胞內(nèi)第 二信使。舉例來說，在神經(jīng)元中，cAMP和cGMP活化環(huán)核苷酸依賴性激酶且接著磷酸化在急 性調(diào)節(jié)突觸傳導(dǎo)以及神經(jīng)元分化和存活中涉及的蛋白。因此，PDE是多種生理學(xué)過程中的 重要調(diào)節(jié)劑。PDE在整個(gè)生物體中區(qū)別性地表達(dá)，且環(huán)核苷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在個(gè)別細(xì)胞內(nèi)高度區(qū) 劃因此，不同的。PDE同工酶可發(fā)揮不同的生理學(xué)功能?？蛇x擇性地抑制不同PDE家族或同 工酶的化合物可提供其它治療益處、較少副作用或兩種情形都存在。
[0010] I3DE-IO在1999年首次報(bào)道（索德林（Soderling)等人，《美國國家科學(xué)協(xié) 會(huì)公報(bào)》（Proc. Natl Acad. Sci. )，1999, 96, 7071-76 ;羅格尼（Loughney)等人，《基 因》（Gene), 1999, 234, 109-17 ;藤重（Fujishige)等人，《生物化學(xué)雜志》（J. Biol Chem. )，1999, 274, 18438-45)。同源性篩選揭示小鼠 I3DE-IOA作為I3DE-IO酶家族的首個(gè) 成員。人類I3DE-IO序列與大鼠和小鼠 TOE-IO酶具有高度同源性。TOE-IO酶家族與以前 識(shí)別的PDE家族相比具有較低程度的序列同源性。TOE-IO可水解cAMP (Km= 0. 26 μ M)和 cGMP (Km= 7. 2 μ Μ)，且 cGMP 的 V max 比 cAMP 的 V max大五倍。
[0011] PDE-IOA主要在大腦中表達(dá)，在睪丸中也有發(fā)現(xiàn)。PDE-IOA mRNA和蛋白在大腦組 織中充足，且主要在紋狀體的中型多棘神經(jīng)元（MSN)中檢測(cè)到高含量，這是在哺乳動(dòng)物物 種中保守的一種分布。紋狀體MSN為基底神經(jīng)節(jié)回路提供輸入，影響行動(dòng)選擇和執(zhí)行且抑 制對(duì)感官刺激的不利反應(yīng)。PDE-IOA已成為研發(fā)新型抗精神病藥的一種新興目標(biāo)。TOE-IOA 抑制劑已證實(shí)增加紋狀體組織中cAMP和cGMP的含量且已在精神分裂癥動(dòng)物模型中展示出 不僅針對(duì)陽性癥狀，而且針對(duì)陰性和認(rèn)知癥狀的功效。PDE-IOA也適用于治療代謝障礙，諸 如糖尿病、肥胖癥和代謝綜合癥。
[0012] 在本申請(qǐng)案的此部分中引用任何參考文獻(xiàn)都不應(yīng)解釋為承認(rèn)所述參考文獻(xiàn)是本 申請(qǐng)案的現(xiàn)有技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本文提供式（I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 n是1、2或3 ; m是0、1、2、3、4、5、6、7或8;其限制條件為（i)當(dāng)n是1時(shí)，m是0、1、2、3或4;(ii)當(dāng)n是 2 時(shí)，m是 0、1、2、3、4、5 或 6 ;以及（iii)當(dāng)n是 3 時(shí)，m是 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; 每個(gè)R獨(dú)立為鹵基或（Q-C；)烷基； 每個(gè)X獨(dú)立為N、CR1、0或NR2; 每個(gè)Z獨(dú)立為N或C; 每個(gè)Y獨(dú)立為N或CR3; 其限制條件為
含有1、2、3、4或5個(gè)氮環(huán)原子； R1是氧、齒基、氛基、燒基、稀基、燒氧基、氣基燒基、雜燒基、環(huán)燒基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亞磺?；蚧酋；?； R2是氫、烷基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羰基或磺?；?； 每個(gè)R3獨(dú)立為（i)氧、齒基、氛基、燒基、稀基、燒氧基、氣基燒基、雜燒基、環(huán)燒基、芳 基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亞磺?；蚧酋；?；或（ii)兩個(gè)相鄰出現(xiàn) 的R3與其連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；
(i)R4和R5與其連接的原子一起形成單環(huán)或多環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；或 (ii)R4和R5各自獨(dú)立為氧、氛基、齒基、燒基、稀基、燒氧基、氣基燒基、雜燒基、環(huán)燒基、芳燒 基、雜芳燒基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、輕基、氣基、亞氣基、醜胺