專利名稱：雜二環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜二環(huán)化合物以及含有這些化合物的藥物組合物。
黃酮哌酯，即8-(2-哌啶子基乙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其化學(xué)式為
由于其具有鈣拮抗活性而具有一種平滑的肌肉松馳活性，可以用來作為治療泌尿系統(tǒng)障礙的藥劑。這種活性可以影響膀胱穹隆部(dome)平滑肌，或者可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的排尿中心發(fā)生關(guān)聯(lián)。
下面將要論及的本發(fā)明的化合物，本質(zhì)上包括由更復(fù)雜的氨基組分來代替上述化合物中的哌啶子基。更進一步的變化包括改變用于間隔氨基組分與苯并吡喃環(huán)的乙氧羰基團;選擇苯并吡喃環(huán)中的2-、3-、6-、7-取代類型;環(huán)上雜原子用一個硫原子或一個亞硫?；?sulphinyl)、磺?；騺啺被鶃硖娲?和/或苯并吡喃環(huán)上的2，3-二氫化。這些結(jié)構(gòu)變化使該新化合物具有一種與不同生物系統(tǒng)相互作用的能力，這種能力是由于該新化合物對α1-腎上腺素受體和5HT1A-血清素(serotoninergic)受體的親合力而產(chǎn)生的。而黃酮哌酯對這些受體幾乎沒有親合力。
本發(fā)明的化合物具有下述通式Ⅰ
其中
代表單鍵或雙鍵;
X 代表氧原子或硫原子，或亞氨基、烷基亞胺基、亞硫?；⒒蚧酋；?
W 代表價鍵或羰基、硫代羰基、亞甲基或羥亞甲基;
R2代表氫原子或烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、碳環(huán)基(carbocyclyl)、取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或芳酰基;上述取代基團中的取代基是一個或多個鹵素原子，和/或一個或多個烷基、氰基、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基或苯甲?；?
R3代表氫原子或烷基、羥烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、苯基、羥基、烷氧基或芳烷氧基;
R6代表氫原子或鹵素原子，或者硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、氰基、羥基、烷氧基或烷基;
R7代表氫原子或烷氧基;
Y 代表下列基團中的一個，所述的每個基團其左邊的鍵與雜二環(huán)相連接，而其右邊的鍵與基團Z相連接(Y1) -CO-(Y2) -COO-(Y3) -CONH-(Y4) -CON(CH3)-(Y5) -CON(OH)-(Y6) -CH(OH)-(Y7) -CH(OAlkyl)-
(Y8) -CH＝CH-(Y9) -CH＝CH-COO-(Y10) -CH＝CH-CONH-(Y11) -CH＝NO-(Y12) -CH2-(Y13) -CH2COO-(Y14) -CH2CONH-(Y15) -CH2NH-(Y16) -CH2N(CH3)-(Y17) -CH2N(COCH3)-(Y18) -CH2N(CONH2)-(Y19) -CH2NHCO-(Y20) -CH2N(CH3)CO-(Y21) -CH2NH-CONH-(Y22) -CH2NHSO2-(Y23) -CH2O-(Y24) -CH2S-(Y25) -CH2SO-(Y26) -CH2SO2-(Y27) -CH2SO2NH-(Y28) -CH2SO2N(CH3)-(Y29) -NH-(Y30) -N(CH3)-(Y31) -N(COCH3)-(Y32) -N(CONH3)-
(Y33) -NHCO-(Y34) -N(CH3)CO-(Y35) -NH-CONH-(Y36) -NHSO2-(Y37) -O-(Y38) -S-(Y39) -SO-(Y40) -SO2-(Y41) -SO2NH-(Y42) -SO2N(CH3)-(Y43) -CONHO-(Y44) -CON(COCH3)-(Y45) -CSNH-(Y46) -CSN(CH3)-(Y47)
(Y48) -NHCOO-，和(Y49) -COS-;
Z 代表具有1-6個碳原子且有時可以帶有一個取代羥基的直鏈或支鏈亞烷基;
B 代表下列基團中的一種(B1)
其中Q代表亞甲基或亞乙基，而A代表下列基團中的一種(A1)被一個或多個鹵素原子和/或一個或多個烷基、烷氧基或羥基取代的苯基，(A2)2-嘧啶基，(A3)具有下列通式的基團
其中
的意義如前所述，而E代表氧原子或價鍵，(B2)
其中L1和L2分別獨立地代表氫原子、苯基、4-氟代苯甲?；?-氧代-1-苯并亞咪唑基(benzimidazolinyl)，或者具有通式為(CH2)n-O-A的基團，其中n為0，1或2，而A的意義如前所述，附加條件是L1和L2不能同時代表氫原子，(B3)
其中R10和R11分別獨立地代表氫原子或烷氧基或烷硫基，R12代表氫原子或烷基，n為2或3，(B4)
其中R12的意義與上述相同，而R13代表氫原子或烷氧基，(B5)
其中R12的意義與上述相同。
當
代表雙鍵，w代表羰基而x代表亞氨基時，通式Ⅰ中的環(huán)可以通過結(jié)構(gòu)互變作用而形成一種4-羥基喹啉的結(jié)構(gòu)，這種異構(gòu)化合物也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明也包括通式Ⅰ的化合物的藥物前體，對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物(oxides)以及藥用可接受的鹽類。
術(shù)語“藥物前體”在這里意指通式Ⅰ的化合物的衍生物，其中的活性基團已被掩蔽，這些活性基團如氨基、亞氨基或羥基(尤其是作為W、R2、R3、R6、Z、B1和B2等的一部分或是包括在這些基團之中)或酸性亞氨基(例如那些在Y3、Y10、Y19、Y27、Y36和Y41中所存在的基團)。該衍生物在生物體內(nèi)可釋放出該化合物，因而在生物體內(nèi)具有與該化合物本身相同的藥效。藥物前體的制備是為了改變該化合物的藥物動力學(xué)性質(zhì)，例如為了使該化合物可以延遲釋放或持續(xù)釋放，或者是為了減輕該化合物的代謝作用、吸附作用、分散作用或改變其原生質(zhì)半衰期。實施例114和實施例120-122所制備的化合物是這種藥物前體的例子。
在下文中，基團
將縮寫為F1?；鶊FF1中優(yōu)選的取代基如下雙鍵X氧原子W羰基R2苯基R3甲基
R6氫原子以及R7氫原子。
具有上述所有的優(yōu)選取代基的基團是3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-y1基團。
代表Z的基團中優(yōu)選的基團是三亞甲基和四亞甲基。Y優(yōu)選的是Y2、Y3、Y37、Y40、Y41或Y42等基團中的一種。B優(yōu)選的是B1或B3中的一種，特別是1-(2-甲氧苯基)-哌嗪基。
本文中所使用的常用的縮寫式包括Me代表甲基，Et代表乙基，Ac代表乙酰基，Alk代表烷基，THF代表四氫呋喃，DMF代表二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亞砜。
本發(fā)明的化合物的腎上腺素拮抗活性使得它們在作為治療身體組織特別是富含α1-腎上腺素受體的身體組織(例如血管、前列腺和尿道)的藥劑時非常有用。因此，本發(fā)明根據(jù)它們的受體結(jié)合形貌而發(fā)明的腎上腺素拮抗化合物，在治療諸如高血壓和由輕度泌尿系統(tǒng)障礙性失調(diào)而引起的排尿困難，包括(但非限定)由良性前列腺肥大而引起的疾病方面作為治療藥劑非常有用。
本發(fā)明的化合物的血管收縮性能使得它們可以作為治療組織疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑，其中起作用的是5HT1A受體?？梢哉J為5HT1A受體在釋放其它神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的同時，可在突觸前和突觸后調(diào)整其行為并釋放血清素。本發(fā)明中的化合物在阻止這些受體和它們的各種特殊配合基(如血清素)之間的結(jié)合方面具有生物活性。因此，本發(fā)明中可與5HT1A受體相互作用的化合物(基于它們的受體結(jié)合形貌而發(fā)明)可以作為神經(jīng)不安和抑郁癥等疾病的治療藥物。
令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物(特別是那些既對α1-腎上腺素受體也對5HT1A-血清素受體表現(xiàn)親合性的化合物)對哺乳動物輕度泌尿系統(tǒng)障礙方面表現(xiàn)出高的選擇性，即，它們在抑制尿道收縮方面確實比在降低血壓方面更有活性。相反，已知的α1-桔抗藥例如哌唑嗪，即1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉)-4-(2-呋喃甲酰)-哌嗪(GB1156973)，便不能表現(xiàn)這種選擇性(事實上它會產(chǎn)生最常見的降低血壓的副作用);而與黃酮哌酯結(jié)構(gòu)相類似的黃酮衍生物，例如，三黃酮哌酯，即8-(1，1-二甲基-2-哌啶基-乙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物(EP 0072620)，對尿道收縮沒有療效。當然，本發(fā)明中那些對輕度泌尿系統(tǒng)疾病沒有選擇性的化合物可以做為抗高血壓藥劑，而由于它們的毒性很低，既使在抗高血壓方面也通常是很有用的。
本發(fā)明的化合物對于由氯化鉀引起的鼠膀胱帶(rat bladder strip)收縮也具有很好的拮抗作用。這種作用歸因于其鈣拮抗活性，使得該新化合物作為輕度泌尿系統(tǒng)疾病鎮(zhèn)痙劑時很有用(例如可用于治療小便失禁、urge綜合癥和其它類似疾病)。
本發(fā)明中的多數(shù)化合物都表現(xiàn)低毒性。因此它們可以使用較高的劑量，其優(yōu)點是可以補償某些化合物所具有的相對較低的活性。當然，應(yīng)優(yōu)先選用那些既表現(xiàn)高活性又表現(xiàn)低毒性的化合物。
本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含由根據(jù)本發(fā)明而得到的一種化合物或一種藥物前體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物或這種化合物的藥用可接受的鹽類，它們與一種藥用可接受的稀釋劑或載體混合而形成藥物組合物。
本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明中的化合物一般可由如下合成路徑來制備(當R6基團和R2上的取代基是OH、NH2或氨基烷基和Y＝Y(jié)15或Y29時的情況除外)路徑a將化合物F1-Y-Z-L與化合物H-B進行縮合，其中L代表鹵素原子或離去基團(如甲苯磺酰氧基)。該縮合反應(yīng)優(yōu)選(但非必要)是在20～140℃溫度范圍內(nèi)，通常有一種堿(如碳酸鉀)存在，在一種極性溶劑(如二甲基甲酰胺或甲醇)中進行。這種縮合反應(yīng)在下述的實施例1-3，7-9，11，13-16，21，23-31，38-42，46-49，54-59，69，73，77，78和84中進行了描述。也可參閱Gibson的著作The Chemistry of the Amino Group，P.45 et seq.，wiley lnterscience，New York，1968。
制備本發(fā)明中化合物的另一種方法是將化合物F1-Y-H與化合物L(fēng)-Z-B進行縮合(按上段中所述的相同的條件)，其中L的意義如上所定義。這種縮合反應(yīng)在下述的實施例5，6，66，79和81中進行了描述。具有Y＝Y(jié)15或Y29的化合物也可按照這種路線合成(參見上述Gibson的著作)。
在R6中或R2中的取代基帶有一個NH2基團的分子式為(Ⅰ)的化合物，可以通過R6或R2中的取代基為NO2的對應(yīng)化合物(Ⅰ)的還原來制備。該還原過程可通過與以下試劑的反應(yīng)來進行- 在從由甲醇、乙醇、異丙醇、水和它們的混合物中選擇出的一種質(zhì)子性溶劑中與阮內(nèi)鎳催化劑反應(yīng);或者- 可選擇(但非強制)在鹽酸存在時，在一種質(zhì)子性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、水、醋酸或它們的混合物中，或者在一種非質(zhì)子性溶性如乙酸乙酯中與SnCl2，H2O反應(yīng);或者- 在一種質(zhì)子性溶劑如甲醇、乙醇，異丙醇、水或它們的混合物中與Fe和鹽酸水溶液反應(yīng)。以上反應(yīng)的反應(yīng)溫度在20-100℃的范圍內(nèi)選擇(J.March，Advanced Organic Chemistry，
Ⅲ Ed.，Page 1103，Wileylnterscierce，1985)。
在實施例94和124中有這種還原反應(yīng)的例子。
具有NHALK基團作為R6取代基的分子(Ⅰ)的化合物，可以通過R6＝NH2的相應(yīng)母體化合物(Ⅰ)的單烷基化反應(yīng)而制備。例如，可以先將氨基化合物(Ⅰ)與過量的三氟乙酸酐反應(yīng)，然后將所得到的三氟乙酰衍生物與一種烷基化試劑反應(yīng)，最后將所得到的烷基化三氟乙酰衍生物在甲醇中用碳酸鉀處理，或者在甲醇或二甲基亞砜中用硼氫化鈉處理而進行去保護反應(yīng)。這些反應(yīng)在實施例32和33中進行了描述，此時是針對Y基團進行的。
當NHAlk或N(ALk)2基團作為一個R6取代基或者作為R2中的苯基上的一個取代基時，分子式(Ⅰ)的化合物可以通過將R6＝NH2的相應(yīng)母體化合物與合適的烷烴在一種還原劑(如氰基硼氫化鈉)存在時進行烷基化反應(yīng)而得到，這一反應(yīng)在后面的實施例96和97中進行了描述。
一個OH基作為R6或者作為R2中的一個取代基的化合物，可以由相應(yīng)位置上帶有烷氧取代基的相應(yīng)母體化合物(Ⅰ)來制備。這可以通過在0-40℃時在二氯甲烷中將該母體化合物與BBγ3反應(yīng)來實現(xiàn)(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Page 87，Wiley lnterscience，1981)，或者按照同一參考文獻中的其它方法來實現(xiàn)。
代表單鍵的通式Ⅰ的化合物，可以從
代表雙鍵的相應(yīng)化合物的選擇性加氫作用來得到;也可以從其2，3位置之間的鍵已被飽和的合適的起始原料的轉(zhuǎn)化來得到，這些起始原料可以按照下面將論及的反應(yīng)路線4，6-9，11，12和14來獲得。后一路線將在實施例87中加以描述，而且當所涉及的化合物含有一個硝基時這一路線特別優(yōu)選，因為通過加氫作用可以將硝基轉(zhuǎn)化為氨基。該選擇性加氫反應(yīng)可以按下面兩種條件之一進行- 20-120℃時在一質(zhì)子性溶劑中，在一種金屬或金屬氧化物催化劑(例如鈀-炭，或二氧化鉑催化劑)存在下與氫反應(yīng)(E.H.Rodd，Chemistry of Carbon Compounds，Vol.ⅣB，Page 903，Elsevier，1959);或者- -70-0℃時在一種非質(zhì)子性溶劑(如四氫呋喃和/或二氯甲烷)中與氫化二異丁基鋁反應(yīng)(H.Sarges et al.，J.Med.Chem.，33，1859，1990)。
W代表羥亞甲基和2，3位鍵已被飽和的化合物，可以如實施例123所述的那樣，通過將W代表羰基和2，3位鍵已被飽和的相應(yīng)化合物與硼氫化鈉進行還原反應(yīng)而得到。
在某些情況下，通式Ⅰ的化合物也可從本發(fā)明中的其它(母體)化合物的轉(zhuǎn)化來制備。這些轉(zhuǎn)化包括路徑bF1-CO-Z-B→F1-CH(OH)-Z-B通過如下述的實施例17-20所描述的還原反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑cF1-CH(OH)-Z-B→F1-CH(OAlkyl)-Z-B通過如下述的實施例22所描述的醚化反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑dF1-(CH2)n-NH-Z-B→F1(CH2)n-N(CH3)-Z-B其中n＝0或1，通過如下面的實施例35所描述的N-甲基化反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑eF1-(CH2)n-NH-Z-B→F1-(CH2)n-N(COCH3)-Z-B其中n＝0或1，通過如下面的實施例36所描述的N-乙?；磻?yīng)來實現(xiàn)。
路徑fF1-(CH2)n-NH-Z-B→F1-(CH2)n-N(CONH2)-Z-B其中n＝0或1，通過如下面的實施例50所描述的與異氰酸鉀的反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑gF1-CH(OH)-Z-B→F1-CO-Z-B通過如下面的實施例51所描述的氧化反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑hF1-Y-Z-B→F1-Y-Z-B(N-氧化物)通過如下面的實施例43和122所描述的氧化反應(yīng)來實現(xiàn)。
路徑iH2N-F1-Y-Z-B→CH3CONH-F1-Y-Z-B(其中H2N-F1代表R6是氨基或R2含有一個氨基的F1基團)通過在下面的實施例36和95中所描述的N-酰化反應(yīng)方法來實現(xiàn)。
路徑j(luò)F1(R6＝NH2)-Y-Z-B→F1(R6＝CH3SO2NH)-Y-Z-B通過如下面的實施例112所中描述的酰胺化(amidification)方法來實現(xiàn)。
路徑k
通過如下面的實施例35和62中描述的N-烷基化過程來實現(xiàn)。
某些化合物可以通過加成反應(yīng)來制備。例如那些Z中含有一個羥基取代基的化合物便可以通過環(huán)氧基的加成來制備。
路徑1
通過本文實施例45所描述的方法來實現(xiàn)。通過將一個雙鍵加成也是可能的，例如路徑mF1-Y-CH＝CH2+H-B→F1-Y-CH2-CH2-B通過下面的實施例37，63和82描述的方法來實現(xiàn)。
其它的包括在反應(yīng)過程中生成Y、Z或B的合成路線，例如有路徑nF1-(X)-(Q)-Cl+A-HN-Z-B→F1-(X)-(Q)-N(A)-Z-B(其中X＝價鍵，CH2或CH＝CH;Q＝CO或SO2;A＝H，烷基或OPr，其中Pr為保護基)如下面的實施例12(特別優(yōu)選)和實施例60，61，64，67，68，72，87，88，93，98，116，129和130中所描述的那樣。
該同一化合物也可以用其它路線來制備，包括(1)F1-(X)-COOH+A-NH-Z-B在有一種偶聯(lián)劑(如二環(huán)己基碳二亞胺，N，N′-羰基-二咪唑或氰磷酸二乙酯)存在，可選擇(但非強制)一種促進劑(如4-二甲基氨基吡啶或N-羥基苯并三唑)存在，于-10℃到140℃時在一種非質(zhì)子性溶劑或一種氯化溶劑(如二甲基甲酰胺，氯仿)中進行反應(yīng)(Albertson，Org.React.，12，205-218，1962;Dohe rty et al.，J.Med.Chem.，35，9，1992;Staab et al.，Newer Methods Prep.Org.Chem.，5，61，1968;Ishihara，Chem.Pharm.Bull.， 39，3236，1991);如在實施例80，86，89，90，92，99-111，113-115，117-119和128中所描述的那樣。
(2)F1-(X)-COOH+A-NH-Z-B，于150～220℃和沒有溶劑的條件下進行反應(yīng)(Mitchellet al.，J.Am.Chem.Soc.，53，1879，1931)，或者在一種高沸點醚溶劑(如二甘醇二甲醚)中進行反應(yīng)。
(3)F1-(X)-COO-Alk+A-NH-Z-B，可選擇在有一種偶聯(lián)劑(如三甲基鋁)存在時，在一種非質(zhì)子性溶性和/或一種氯化溶劑(如己烷、二氯甲烷)中于-10℃至80℃的條件下進行反應(yīng)，或者在沒有溶劑時于80-180℃進行反應(yīng)(S.M.Weinred et al.，Tetrahed ron，4171，1977);M.F.Liptonet al.，Org.Synth.59，49，1979)。
(4)F1-(X)-COOH+氯甲酸烷基酯，在有叔胺(如三乙胺)存在時，于0-80℃加入A-NH-Z-B，在加入胺之前可以選擇(但非強制)加入一種促進劑(如1-羥基哌啶)進行反應(yīng)(Albertson，Org.React.，12，157，1962)。
路徑oF1-COCl+HS-Z-B→F1-Y49-Z-B路徑pF1-COCl+HO-Z-B→F1-Y2-Z-B如下面的實施例10所描述的那樣。
路徑qF1CHO+H2NO-Z-B→F1-Y11-Z-B如下面的實施例70所描述的那樣。
路徑rF1-CHO+A-HN-Z-B→F1-CS-N(A)-Z-B(其中A＝H或CH3)該反應(yīng)在一種非質(zhì)子性溶劑(如DMF或吡啶)中并有硫存在時于60-120℃進行(M.Carmack et al.，Org.Reaction.，83，1947;R.Benassi et al.，Org.Magn.Res.，15，25，1981)，如在下面的實施例83中所描述的那樣。
路徑sF1-NH2+HCO-Z-B→F1-Y29-Z-B如在下面的如在實施例34中所描述的那樣。
路徑tF1-Y-CH3+HO-CH2-B→F1-Y-CH2-CH2-B如在下面的實施例4中所描述的那樣。
路徑uF1-CH＝CH-CONH2+HOCH2-B→-F1-Y10-CH2-B
將12ml乙酸，8ml水和3ml硫酸加入到2.5g(5.96mmol)實例10的產(chǎn)物中。720℃加熱此懸浮液2小時。冷卻之后，用水稀釋，抽濾得固體化合物，水洗直至中性。高真空干燥產(chǎn)品，獲得702mg(產(chǎn)率30%)的標題化合物。
M.P.＞230℃實例123-(1-咪唑基甲基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
將1.35g(19.89mmol)咪唑加入到3.23g(9.94mmol)的實例13產(chǎn)物、1.37g(9.94mol)碳酸鉀于30ml二甲基甲酰胺溶液中，室溫攪拌該混合物2.5小時。加入適量水，抽濾得固體產(chǎn)物，水洗，石油醚洗，高真空干燥，獲得3.41g(產(chǎn)率92%)標題化合物。
實例13
另一種方法是，對于非活性基團(如NO2)，在開始時的反應(yīng)過程中可以讓其不轉(zhuǎn)化，然后在合成路線的最后一步將其轉(zhuǎn)化為活性基團(如NH2，參見路徑a)。
合成技術(shù)可以根據(jù)希望合成的化合物來進行優(yōu)選，但是路徑n通常對于那些可用此路徑來合成的化合物是優(yōu)選的方法。另外的合成方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
起始原料用于制備上述物質(zhì)的起始原料，F(xiàn)1-Y-Z-L，F(xiàn)1-Y-H和其它原料，可以用簡單化合物(如F1-COOH，F(xiàn)1-CHO，F(xiàn)1-COCl，F(xiàn)1-NH2和F1-OH)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的轉(zhuǎn)化方法來制備。許多這種轉(zhuǎn)化方法在下文的詳細論述中進行了描述。許多這些簡單化合物(F1-COOH，F(xiàn)1-CHO，F(xiàn)1-COCl，F(xiàn)1-NH2和F1-OH)在商業(yè)上可獲得，或者其合成方法已在文獻中報道過。那些不能獲得的化合物可以按照下述反應(yīng)路線1到16中的一種或多種方法來合成。
反應(yīng)路線1生成的化合物中，W代表一個羰基，而X代表一個氧原子。
反應(yīng)路線1
A＝CO2CH3，CO2C2H5，NO2，CH＝CHCH3，B＝CO2H，NH2
步驟1a不分離中間體苯基酯的步驟- R3CH2COCl或(R3CH2CO)2O和一種Lewis酸(如AlCl3或ZnCl2)，沒有溶劑存在，或者在一種非質(zhì)子性溶劑(如硝基苯或氯化溶劑)中，在20-180℃進行反應(yīng)。
分離中間體苯基酯的步驟。
- R3CH2COCl或(R3CH2CO)2O與起始原料一起加熱，或者用其它酯化方法如Schotten-Bauman方法。然后于20-180℃在一種Lewis酸如AlCl3或ZnCl2的存在下，在硝基苯或另一種非質(zhì)子性溶劑(如氯化溶劑)中或沒有任何溶劑的條件下將分離出的酯加熱(A.M.Blatt，Org.React.，1，342，1942)。
步驟1b- R3COCl或(R2CO)2O和R2COONa于150-220℃單獨加熱或者在一種高沸點非質(zhì)子性溶劑(如鄰二氯苯)中加熱;當化合物(2)中A＝COOH時，這一反應(yīng)允許化合物(2)向化合物(6)的直接轉(zhuǎn)化。
- R2(OAlk)3在HClO4存在時于20-40℃進行反應(yīng)，或者在哌啶存在吡啶中于60-80℃進行反應(yīng)。
- 在有一種堿如1，8-二氮雜二環(huán)十一烯(1，8-diazabicycloundecene)(DBU)存在時，R2COCl或(R2CO)2O于-10℃至120℃下在一氯化溶劑中反應(yīng)。
步驟1c- R2COCl在吡啶中于20-100℃下反應(yīng)，或者在一非質(zhì)子性溶劑中于0-80℃反應(yīng)，反應(yīng)時也可選擇有一種堿(如NEt3或4-二甲胺基吡啶)存在。
步驟1d- 與K2CO3在丙酮或甲基乙基酮中于20-80℃反應(yīng);
- 與NaH在DMSO或THF中于0-40℃反應(yīng);
- 與KOH或叔丁醇鉀在吡啶中于20-100℃反應(yīng)。
步驟1e- 與Hcl或H2SO4在乙酸中回流，或者在一種醇中(如甲醇，乙醇，異丙醇)于20℃至回流溫度進行回流反應(yīng);
- 與CF3COOH在二氯甲烷中于20-40℃反應(yīng);
- 與對甲苯磺酸在苯或甲苯中回流;
步驟1f- 與R2COCl和K2CO3或KOH在水中和一種相轉(zhuǎn)移催化劑在苯或甲苯中回流;
- 與R2COOAlk和二(三甲基硅基)胺基鋰或二異丙基胺基鋰在THF中于-78℃至0℃反應(yīng)。
步驟1g當A為COOCH3或COOC2H5基團時- 與NaOH在乙醇水溶液中于0-75℃反應(yīng);
- 與LiOH在含水的DMF、MeOH或THF或它們的混合物中于10-100℃反應(yīng);
- 與HCl在一種非質(zhì)子性溶劑如二噁烷中于60-120℃反應(yīng)。
當A為NO2基時- 用阮內(nèi)鎳催化劑在一種質(zhì)子性溶劑中(如異丙醇)或者在質(zhì)子性溶劑的混合物中于20-100℃進行還原反應(yīng);
- 用氫氣和一種催化劑(如阮內(nèi)鎳或Pd/C)在一種質(zhì)子性溶劑(如MeOH，EtOH，異丙醇或它們的混合物)中于20-100℃進行還原反應(yīng);
- 在HCl溶液存在下，在一種質(zhì)子性溶劑(如AcOH)中用Sncl2于20～100℃進行還原反應(yīng);
- 在有Fe和含水HCl存在時，在一種質(zhì)子性溶劑中于20～100℃進行還原反應(yīng)。
當A為CH＝CHCH3基時- 與NaCr2O7或其它氧化劑(如KMnO4)在丙酮/H2SO4中于0-100℃進行氧化反應(yīng)。
反應(yīng)路線2生成的化合物中，X代表硫原子或亞硫?；蚧酋；鳺代表羰基。其起始原料鄰-巰基苯甲酸酯(1)有已商品化，或者可用已知的方法來制備，例如通過相應(yīng)的鄰-烷氧羰基重氮苯鹽與乙基黃原酸鉀的反應(yīng)來制備(M.S.Cohen et al.，J.Org.Chem.，18，1394，1953)。
反應(yīng)路線2
步驟2a- 與R2COCH(R3)CN或R2COCH(R3)COOAlk在多磷酸中于50-120℃反應(yīng);
- 與R2C≡C-COOAlk和Al2O3在一種非質(zhì)子性溶劑(如Et2O)中于0-40℃反應(yīng);
- 與R2C≡C-COOAlk和一種堿在一種非質(zhì)子性溶劑(如THF或DMF)中于20-140℃反應(yīng)。
其中后兩個選擇都可以接著用多磷酸于50-120℃處理。
步驟2b- 與NaOH在含水乙醇中于40-75℃反應(yīng);
- 與LiOH在含水DMF中于40-100℃反應(yīng)。
步驟2c- 與化學(xué)計算的30%H2O2在AcOH中于25-60℃反應(yīng);
- 與間-氯過苯甲酸在氯仿中于0-30℃反應(yīng)。
步驟2d- 與30%H2O2在AcOH中于50-80℃反應(yīng)。
反應(yīng)路線3所生成的化合物(2)中，R7代表甲氧基，W代表羰基而X代表氧原子或硫原子?；衔?1)可以用相應(yīng)的酚或硫酚(在2或6位置沒有COOAlk或NO2取代基)按照反應(yīng)路線1和2來制備。
反應(yīng)路線3
步驟3a- 與HCHO和氣相HCl在含有HCl水溶液(d＝1.18)的AcOH中于50-100℃反應(yīng)(P.Da Re et al.，Ann.Chim.，46，904，1956)。當R3是除H或CH2OH以外的基團時這個方法也可以使用。
如果可能存在的其它反應(yīng)基團(如NH2，OH)預(yù)先已按前面所述方法進行保護，則簡單的2，3-二氫化中間體(即
代表一個單鍵)可以按照反應(yīng)路線4來制備。所得到的化合物(4)可以按照步驟1g的方法轉(zhuǎn)化為具有A＝COOH或NH2的相應(yīng)衍生物。
反應(yīng)路線4
步驟4a- 與R2-CHO，含水NaOH在乙醇或另一種質(zhì)子性溶劑中反應(yīng);
- 與R2-CHO，NaH或叔丁醇鉀在THF(或另一種偶極的非質(zhì)子性溶劑)中于0-150℃反應(yīng)。
步驟4b- 與無機酸(如HCl或H2SO4)在水或另一種質(zhì)子性溶劑(如EtOH、AcOH)中于0-100℃反應(yīng)。
步驟4c- 與R2-CHO，0.1-1.ON NaOH水溶液或另一種合適的堿在一種質(zhì)子性溶劑中反應(yīng);
- 與R2-CHO，四氫吡咯在一種質(zhì)子性溶劑(如MeOH)或一種偶極的非質(zhì)子性溶劑中于0-100℃反應(yīng)(H.J.Kabbe，Synthesis，1978，P.886)。
步驟4d- 與二異丙胺基鋰在THF中于0-20℃反應(yīng)，然后與氯化三甲基硅烷和一種有機堿(如NEt3)反應(yīng)(S.E.Kelly et al.，J.Org.Chem.，56，1325，1991)。
步驟4e- 與R2-CHO在一種氯化溶劑(如二氯甲烷)中于-78℃反應(yīng)，然后與TiCl4或其它Lewis酸反應(yīng)(S.E.Kelly et al.，J.Org.，Chem.，56，1325，1991)。
步驟4f- 與二異丙胺基鋰在THF中于-78℃然后與R2-CHO反應(yīng)(A.Banerij et al.，Tetrahedron Letter，1939，3685)。
步驟4g- 與R2-CH＝CR3COCl和一種Lewis酸(如AlCl3)在一種合適的溶劑(如硝基苯)中或者沒有溶劑存在時于20-180℃反應(yīng)。
步驟4h- 與R2-CH＝CR3COOAlk和三乙基苯基氫氧化銨在一種非質(zhì)子性溶劑(如苯)中或沒有溶劑時于50-150℃反應(yīng);然后與含水NaOH在MeOH中于20-50℃反應(yīng)，或與LiOH在含水DMF中反應(yīng)。(在這種情況下，具有A＝COOCH3或COOC2H5的化合物也可被水解成具有A＝COOH的化合物)。
步驟4i- 與濃H2SO4或P2O5或多磷酸或一種Lewis酸在硝基苯中或甲苯中或沒有溶劑時于0-180℃反應(yīng)(在這種情況下也有A＝COOAlk到A＝COOH的水解反應(yīng)發(fā)生)。
R3＝OH或OR8(R8為烷基或芳烷基)的簡單起始原料可以按照反應(yīng)路線5的方法來制備，其中A的意義與反應(yīng)路線1中相同。化合物(1)和(2)(與反應(yīng)路線4中的化合物(2)和(4)相同，但這里的R3＝H)可以按照反應(yīng)路線4的方法用R3＝H的合適的酚或硫酚為起始原料來制備。反應(yīng)路線5中的化合物(4)可以通過已知的方法用相應(yīng)的水楊酸酯或硫代水楊酸酯來制備(參見J.March，Advanced Organic Chemistry，486，John Wiley and Sons，New York，1985;L.Rene et al.，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ter.，4，385，1977;以及其中所列的參考文獻)。反應(yīng)路線5中的化合物(3)和(6)中的取代基A，可以通過步驟1g的方法將其轉(zhuǎn)化為反應(yīng)路線1中所定義的取代基B。
反應(yīng)路線5
步驟5a- 與含水NaOH在一種醇溶劑(如MeOH或EtOH)中反應(yīng)，接著與30%H2O2于-10℃到-78℃反應(yīng)(N.D.Meyer et al.，J.Med.Chem.，34，736，1991及其中所列參考文獻)(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況;而當A＝COOR時它同時轉(zhuǎn)化為COOH)。
步驟5b當
為單鍵時- 在有一種催化劑(如37%HCl)存在的條件下與亞硝酸戊酯或其它亞硝酸烷酯在沒有溶劑或在一種合適的溶劑(如EtOH或苯)中反應(yīng)(Org.Rcact.，7，327，1953及其中所列參考文獻);然后與含水H2SO4在一種質(zhì)子性溶劑(如AcOH)中于10-100℃反應(yīng)(Acheson R.M.，An Introduction to the chemistry of Heterocyclic Compounds，347，John Wiley and Sons，New York，1976)。
當
為雙鍵時- 與二異丙胺基鋰在于的THF中于-78℃反應(yīng);然后與AcOH和30%H2O2反應(yīng)(B.D.M.Cunningham et al.，Anti-Cancer Drug Design，7，365，1992)。
步驟5c- 在一種以催化計量或化學(xué)計量的堿(如KOH或NaOH)存在下，與R2-CH＝CH-NO2(1-1.5當量)在一種合適的溶劑(如二異丁醚、DMSO或DMF)中于20-150℃反應(yīng)(參見L.Rene，Supra，and T.Sakakibara et.al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，51，3095，1978)。
步驟5d- 與15%H2O2或另一種堿(如NEt3)在一種質(zhì)子性溶劑如MeOH中于20-100℃反應(yīng)(S.R.Deshpande et al.，Synthesis，835，1983)或者進行光解或加堿水解反應(yīng)，或者在含有18-冠-6-醚的苯中于20-100℃與KO2反應(yīng)(Rao.T.S.，Heterocycles，26，2117，1987)(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況;而當A＝COOR時它同時轉(zhuǎn)化為COOH)。
步驟5e- 在有或沒有一種相轉(zhuǎn)移催化劑(如苯基三乙基溴化銨)存在下，與R8L和一種堿(如K2CO3，NaH，KOH，NaOH，或LiOH)在一種合適的溶劑(如THF，DMSO，DMF，苯)中于0-180℃反應(yīng)，其中L代表一個離去基團(如烷基硫酸酯，鹵素，甲苯磺?；?。
步驟5f- 與步驟1b的方法相同。
反應(yīng)路線6(其中A的意義與反應(yīng)路線1中的意義相同)生成W代表一個硫代羰基的化合物。反應(yīng)路線6中的化合物(1)和(2)可以按照反應(yīng)路線1、2、4、5的方法來制備。反應(yīng)路線6中化合物(4)的取代基A可以通過步驟1g的過程轉(zhuǎn)化為反應(yīng)路線1中所定義的取代基B。
反應(yīng)路線6
步驟6a- 與P2S5在吡啶中于50-100℃反應(yīng)(Stavaux et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，2082，1967)。
步驟6b- 與P2S2或B2S3或SiS2或Lawesson試劑在一種氯化溶劑(如氯仿)或在一種芳香族溶劑(如苯、甲苯、二甲苯)中回流(Dean et al.，J.Chem.Soc.C.2192，1963;R.K.Razdan et al.，J.Med.Chem.，21，643，1978;K.Clausen et al.，Tetrahedron，37，3635，1991)。
步驟6c- 在沒有溶劑或在一種惰性溶劑(如苯)中與COCl2于40-90℃反應(yīng)(A.Schonberg et al.，Chem.Ber.，101，701，1968)。
步驟6d- 在一種合適的溶劑(如苯)中與硫代乙酸(thioacetic acid)或硫代苯甲酸(thiobenzoicacid)或二乙基黃原酸鉀(potassimdiethylxantogenate)回流反應(yīng)(A.Schonberg，如上所述文獻)。
反應(yīng)路線7(其中A的意義與反應(yīng)路線1中相同)生成的化合物中w代表一個亞甲基或羥亞甲基。反應(yīng)路線7中的化合物(1)、(2)和(4)可以按照反應(yīng)路線1、2、5、6的方法來制備。反應(yīng)路線7中化合物(7)的取代基A可以通過步驟1g的過程轉(zhuǎn)化為反應(yīng)路線1所定義的取代基B。
反應(yīng)路線7
步驟7a- 在一種催化劑(如對-甲苯磺酸或醚合三氟化硼)存在時，在一種非質(zhì)子性溶劑(如二氯甲烷、苯或甲苯)中與1，2-乙二硫醇或1，3-丙二硫醇于0-110℃反應(yīng)。
步驟7b- 在一種被HCl氣體所飽和的合適的溶劑混合物(如EtOAc或二氯甲烷加EtOH或MeOH)中與R2COCH2R3于0-40℃反應(yīng);然后在AcOH中與含水HClO4于20-100℃反應(yīng)(L.Jurd，Tetrahedron，28，493，1972)。
步驟7c- 與LiAlH4在THF中回流(如果A不是COOR和NO2);
- 在一種氯化溶劑(如1，2-二氯乙烷)中與ZnI2和氰基硼氫化鈉在室溫至回流溫度下反應(yīng)(C.K.Lau et al.，J.Org.Chem.，51，3083，1986)。
步驟7d- 在一種醇類溶劑(如異丙醇)中用阮內(nèi)鎳在室溫至回流溫度下反應(yīng)(Hilton et al.，J.Am.Chem.Soc.，90，6887，1968)。
步驟7e- 在一種合適的溶劑(如MeOH、EtOH或DMSO)中與NaBH4于-10℃至50℃反應(yīng)(L.Jurd，如上所述文獻);
- 與LiAlH4在THF(或另一種合適的溶劑)中在0-50℃反應(yīng)(當A不是COOR或NO2基時)(Degani et al.，Ann. Chim.，61，793，1971;Kurosawa，Bull.Chem.Soc.Jpn.，51，1175，1978)。
步驟7f- 在乙腈中與三苯甲基高氯酸酯在室溫下反應(yīng)(Degani et al.，如上所述文獻)。
步驟7g- 在80-180℃的溫度下與P2O5一起熔融(Hortmann et al.，J.Am.Chem.Soc.，96，6118，1974)。
步驟7h- 在EtOH或另一種合適的溶劑中于0℃至回流溫度范圍與NaBH4反應(yīng)(K.Anaya，Bull.Chem.Soc.Jpn.，40，1884，1967);
- 在有一種催化劑(如5%或10%Pd/C，或阮內(nèi)鎳，或PtO2)存在下，在乙醇(或另一種合適的溶劑)中在室溫至80℃與氫氣(1-10 atm壓力)反應(yīng)(K.Hanaya，如上所述文獻)。這是當A不是CH＝CH-CH3基的時候，當A＝NO2基時它同時被還原為NH2基;
- 在異丙醇中與三異丙醇鋁在室溫至92℃的溫度反應(yīng)。
反應(yīng)路線8描述了簡單起始原料如(4)、(5)、(6)和(9)的制備過程，其中A的意義與反應(yīng)路線1中相同。化合物(1)、(2)、(3)、(7)、(8)可以根據(jù)反應(yīng)路線1、2、4、5、7、9、11來制備。反應(yīng)路線8中化合物(4)、(5)、(6)和(9)中的取代基A可以通過步驟1g的過程而轉(zhuǎn)化為反應(yīng)路線1中所定義的取代基B。
反應(yīng)路線8
步驟8a- 在一種合適的溶劑(如苯、甲苯)中與Pd(OAc)4一起回流(G.A.Russel et al.，J.Am.Chem.Soc.，1906，1975)。
步驟8b- 在醇中與NaBH4反應(yīng)(參見反應(yīng)路線7，步驟7a)，然后用堿水解(當A＝COOR時它可同時轉(zhuǎn)化為COOH);
- 如反應(yīng)路線7中步驟7f所描述的一樣與異丙醇鋁反應(yīng);
- 在THF中與乙硼烷在-10℃至室溫的溫度下反應(yīng)，然后在NaOH存在下與含水H2O2反應(yīng)(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況;而當A＝COOR時它同時轉(zhuǎn)化為COOH)。(Kirkiachariun et al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C，289，227，1979);
- 在一種合適的溶劑(如THF)中與LiAlH4和AlCl3在0℃至回流溫度下反應(yīng)(不針對A＝COOR或NO2的情況)(Bokadia et al.，J.Chem.Soc.，4663，1961)。
步驟8c- 在乙醇中與氫氣(100atm)，銅鉻鐵(copper chromite)于140℃反應(yīng)，參見M.A.Vickars，Tetrahedr on，20，283 1964。當A為NO2基時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2基。
步驟8d- 在含水NaOH存在時在叔丁醇(或另一種合適的溶劑)中與KMnO4于-10℃至0℃反應(yīng)。(K.Hanaya，Bull.Chem.SOc.Jpn.，40，1884，1967)。(A為CH＝CH-CH3的情況除外)(也可參見A.H.Haines，Methodsfor the Oxidation of Organic Compounds，Academic Press Inc，(Lonclon)，1985，Chapter 3.2.2)。
- 在一種合適的溶劑如(Et2O)中與四氧化鋨在室溫下反應(yīng)(參見A.H.Haines，上述文獻3.2.1章)(Baranton et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，4203，1968)(當A為(CH＝CH-CH3時的情況除外);
- 在甲酸或乙酸中與含水H2O2在-20℃至-50℃反應(yīng);然后與NaOH，H2O在45℃反應(yīng)(Baranton et al.，如上所述文獻;A.H.Haines，如上所述的文獻，3.2.7章)(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況;而當A＝COOR時它同時被轉(zhuǎn)化為COOH);
- 與乙酸銀和碘在濕的乙酸中于0-20℃反應(yīng)(K.Hanaya，如上所述文獻;A.H.Haines，如上所述文獻中3.2.3，3.2.4，3.2.9章)(不包括A為CH＝C括CH-3時的情況)。
步驟8e- 在有NaHCO3存在時，在芐腈中與30%H2O2于0-110℃反應(yīng)，然后在THF中與LiAlH4于0-40℃反應(yīng)(不包括A＝COOR和CH＝CH-CH3時的情況)(Clark et al.，Austr.Journ.of Chem.，27，865，1974)。
步驟8f- 在有一種金屬催化劑(如PdCl2)存在時，在一種合適的溶劑(如EtOH)中在室溫至78℃與氫氣(1-50atm)反應(yīng)(當A＝NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2)(Bolger et al.，Tetrahedron，23，341，1967)。
步驟8g- 見步驟8b(Clark et al.，如上所述文獻)。
步驟8h- 與0.4M七水三氯化鈰甲醇溶液在一種合適的溶劑(如甲醇)中反應(yīng);然后在0-78℃與NaBH4反應(yīng)(WO 89/06650);
- 在0℃至回流溫度下與NaBH4在二甘醇二甲醚中反應(yīng)(G.P.Thakar，Indian J.Chem.，31，74，1965)(當A＝NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2);
- 在一種合適的溶劑(如YHF或苯)中與NaBH4和AlCl3在0℃至回流溫度下反應(yīng)(不包括A＝COOR的情況)(G.P.Thakar，如上文所述文獻)。
- 在THF中與乙硼烷在室溫下反應(yīng)(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況)(G.P.Thakar，如上所述文獻)。
具有W＝CH2和在2、3位置為一單鍵的簡單起始原料可以按照反應(yīng)路線9來制備，其中A的意義與反應(yīng)路線1中相同。反應(yīng)路線9中的化合物(1)可以按照反應(yīng)路線6來制備。反應(yīng)路線9中的化合物(1)也可以選擇用化合物(2)轉(zhuǎn)化為4-甲苯磺酸酯(4-toluenesulphonic acid ester)或甲基磺酸酯或鹵代衍生物來得到，這些化合物還可以通過與硫醇的親核取代轉(zhuǎn)化為硫醚衍生物。這些簡單的轉(zhuǎn)化可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)來實現(xiàn)。反應(yīng)路線9中的化合物(2)可以按照反應(yīng)路線7來制備。反應(yīng)路線9中的化合物(3)(其中P＝OC(S)-芳基、OC(S)-雜芳基、OC(S)O-烷基、OC(S)O-芳基或OC(S)S-烷基)可以按照J.Org.Chem.，55，924，1990和Synthesis，362，1991及其中所列參考文獻中所描述的方法，將化合物(2)與合適的氯硫化甲酸酯或氯硫代碳酸酯(chlorothiocarbonate)或1，1'-硫化羰基-二咪唑進行反應(yīng)而得到?；衔?4)可以用化合物(1)或(3)通過與堿進行簡單的消去反應(yīng)而得到?；衔?5)可以按照反應(yīng)路線4而制備。反應(yīng)路線9中化合物(6)中的取代基A可以通過步驟1g的過程而轉(zhuǎn)化為反應(yīng)路線1中所定義的取代基B。
反應(yīng)路線9
R8＝烷基，芳基，雜芳基，H或沒有取代基P＝鹵素，O-甲基磺?；琌-甲磺酰基，OC(S)芳基，OC(S)雜芳基，1-咪唑基，OC(S)O-芳基 OC(S)O-雜芳基步驟9a- 在一種合適的溶劑(如異丙醇)中于室溫至100℃與阮內(nèi)鎳反應(yīng)。當A為NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2;
- 在苯或另一種芳香族溶劑中與三乙基氫化錫于30-150℃反應(yīng)。當用其它方法時，例如在甲醇中與氯化鎳和NaBH4反應(yīng)，或者在有AlCl3存在時在三氟乙酸或二氯甲烷中與硼烷-吡啶混合物反應(yīng)?？蓞⒁奐.March，Advanced Organic Chemistry，Page 728，J.Wiley and Sons，New York，1992及其中所列的參考文獻(不包括A為CH＝CH-CH3時的情況)。
步驟9b- 按照反應(yīng)路線8中步驟8f的方法在一種催化劑作用下與氫氣反應(yīng)。當A為NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2。
步驟9c當P為O-C衍生物時- 在氮雜異丁腈存在時，在一種合適的溶劑(如甲苯)中與三丁基氫化錫或三(三甲基硅基)硅烷于80-150℃反應(yīng)(M.Drescher，Synthesis，362，1991;M.Sekine，J.Org.Chem.，55，924，1990);
- 在CF3COOH或BF3存在時，在一種合適的溶劑(如二氯甲烷)中與硅烷(如三乙基硅烷或二苯基硅烷)于-20℃至回流溫度反應(yīng)(F.M.Mauser，J.Org.Chem.，55 555，11990);
- 在乙腈中與三乙基氯代硅烷及碘化鈉反應(yīng);然后在乙酸和乙腈中在室溫至80℃與Zn粉反應(yīng)(T.Morita et al.，Synthesis，32，1981);
當P為鹵素或O-S衍生物時- 與從文獻“J.March，Advanc.Org.Chem.，J.Wiley，New York，1992，0-76，0-77章”所列的還原劑中選擇出的一種還原劑(如溶于六甲基磷三酰胺中的氰基硼氫化鈉或溶于DMSO中的NaBH4)反應(yīng)。
步驟9d- 在一種催化劑(如10%Pd/C于50-78℃)存在下在一種合適的溶劑(如乙醇)中與氫氣(1-5atm)反應(yīng)(Sarcevic，Helv.Chim.，Acta，56，1457，1973)(當A＝NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2);
- 在乙醚中與Zn和氣體HCl反應(yīng)，或者在甲苯中于0-80℃與Ac2O反應(yīng)(Todah，Bull.Chem.Soc.Jpn.，45，264，1972)(不包括A＝NO2時的情況)。
步驟9e- 在一種合適的溶劑(如乙醇)中于0-78℃與Zn和含水HCl反應(yīng);
- 按照上述步驟9d的方法進行反應(yīng)(當A＝NO2時它同時被轉(zhuǎn)化為NH2);
- 在乙烷-1，2-二醇中于200℃與肼、NaOH反應(yīng)(Chemical Abstracts，74，(1971)22699)(不包括A＝COOR和NO2時的情況);或者按照上述J.March的文獻中所列的其它方法來制備(不包括A＝COOR、NO2時的情況);
- 按照步驟7C的方法進行反應(yīng)(不包括A＝NO2時的情況)。
反應(yīng)路線10描述一些化合物的合成路線，其中W代表一個價鍵而X代表一個氧原子或硫原子
反應(yīng)路線10
A＝COOAlk，NO2，CH3B＝COOH，NH2
步驟10a- 按照步驟1a的方法，但是用R3COCl或(R3CO)2O代替其中的R3CH2COCl或(R3CH2CO)2O，中間體苯基酯進行或不進行分離;
- 在CF3COOH中與六次甲基四胺一起回流，接著滴加含水HCl。如果A＝COOAlk，它在如此強的酸性條件下將水解為COOH，因此在進行步驟10C之前需要用合適的醇進行重新酯化(例如用亞硫酰氯在回流溫度下反應(yīng))。
步驟10b- 在有一種合適的堿如K2CO3，NEt3.或NaH存在時，在丙酮、甲乙酮、二氯甲烷或氯仿中與R3COCH(R2)Hal于20-80℃反應(yīng)。
步驟10c- 在一種堿(如K2CO3)存在下，在一種非質(zhì)子性溶劑(如DMF)中與R2CH(Hal)COOAlk于70-100℃反應(yīng);接著在一種質(zhì)子性溶劑(如EtOH)用一種強堿(如KOH)回流而對中間體粗產(chǎn)物進行水解;最后用一種非質(zhì)子性溶劑(如二甲苯)和一種酸催化劑(如對甲苯磺酸)進行回流以達到脫羧-脫水條件，或者在喹啉中于240℃簡單加熱;
- 與R2CH2Hal和KOH在乙醇中回流，然后在沸騰的DMF/MeOH混合物中將分離出的苯硫醚中間體用甲醇鈉進行環(huán)化反應(yīng)。當A為COOAlk時，將得到具有A＝COOH結(jié)構(gòu)的中間體化合物(4)。
步驟10d- 在已預(yù)加熱到90-140℃的多磷酸中強烈攪拌;
- 在氯苯中于70-90℃與Lewis酸(AlCl3)反應(yīng)。在鄰二氯苯中于45℃用一種Lewis酸(如AlCl3)或者在乙醚中于20-25℃用BF3對具有R3＝Cl的化合物(3)進行環(huán)化，得到具有R3＝OH的化合物(4)。這已在K.Davies，J.Chem.Soc.P.T.，1，2624，1957中報道過，其中的化合物具有X＝S及R2＝H的結(jié)構(gòu)。
步驟10e- 用醇鈉(1當量)在相同的醇中于0-90℃反應(yīng);當A＝COOAlk時適于使用相應(yīng)的醇AlkOH作為反應(yīng)溶劑;
- 當R2＝COOAlk和X＝S時，化合物(4)可以用硫酸-乙酸混合物水解為相應(yīng)的R2＝COOH的化合物(如果A＝COOAlk，它也將水解為A＝COOH)，而且可以按照“J.Cooper et al.，J.Chem.Soc.(C)1971，3405”中的方法在無水喹啉中用銅于210-220℃進行選擇性脫羧化反應(yīng)而得到R2＝H的化合物(4)。
步驟10f
- 在乙醇中與R2CH2XH和1當量的鈉進行回流，或者在乙醇/水混合物中用NaHCO3于60-90℃進行反應(yīng)。
步驟10g- 當A＝COOAlk或NO2時，可以用步驟1g中描述的方法。必須注意，用催化加氫將NO2基還原為NH2基的同時，將足以使2、3位置的雙鍵發(fā)生氫化(S.L.Meisel et al.，Heterocyclic Compounds，Ed.lnterscience Publ.“Compounds with Condensed Thiophene Rings”，Page 34，(1954)和M.Ahmed，ibidem，Ed.Wiley-lnterscience“Benzofurans”，p.56，(1974)中已有報道);
當A＝NO2及R2＝COAr時，在Pd/C催化劑存在下用氫氣還原將得到B＝NH2和R2＝CH2Ar的2，3-二氫化化合物(5)，如WO 86/07056中所報道的那樣;
當A＝CH3而R2、R3、R6不是CH3或者R2不帶有CH3基時，該化合物將轉(zhuǎn)化為如下相應(yīng)的化合物(1)使用2、2'-偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰作為催化劑，與N-溴丁二酰亞胺在CCl4中回流反應(yīng)得到A＝CH2Br的化合物;
(2)將上述化合物與六次甲基四胺在回流氯仿中反應(yīng)，然后將鹽在沸騰的乙酸中水解或者按照“Valenti et al.，Arzneim.Forsch.，40，122(1990)”中的方法在回流氯仿中將具有A＝CH3的化合物與重鉻酸四丁胺反應(yīng)，得到A＝CHO的化合物;
(3)將上述A＝CHO化合物按照“H.R.Rodriguez et al.，Tetrahedron 24，6587(1968)中的方法在一質(zhì)子性含水溶劑混合物(如EtOH-DMF)中于0-70℃用氧化銀進行氧化，或者按照“S.Maruzama et al.，Tetrahedron Letters 27，4537(1986)”中的方法在NaH2PO4水溶液存在下在叔丁醇中于70-75℃用KMnO4氧化，得到A＝COOH的化合物。
反應(yīng)路線10中上述具有R3＝C6H5或叔丁基，R2＝H及X＝O的化合物，可以按照“Davies et al.J.Chem.Soc.，1958，822”中的方法于132℃與多磷酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為具有R2＝C6H5或叔丁基而R3＝H的相應(yīng)中間體。
當X代表亞氨基或烷基亞胺基而W的定義與上述相同但非價鍵時，該簡單起始原料可以按照如下反應(yīng)路線11來制備
反應(yīng)路線11
A＝COOAlk，NO2R＝H，alkyl
步驟11a- 在沒有溶劑或者一種極性溶劑(如異丙醇)中于80-140℃與EtOC(R2)＝C(COOEt)2反應(yīng)。
步驟11b- 在一種氯化溶劑(如氯仿或二氯甲烷)或一種非質(zhì)子性溶劑(如苯)中與R2COC(R3)COOAlk和對甲苯磺酸或甲基磺酸在恒沸回流的條件下進行反應(yīng)。
步驟11c- 按照Hung.Teljies 6251方法(Chemical Abstracts，79，92026V，1973)，在作為催化劑的對甲苯磺酸、磷酸或ZnO存在下在Ph2O中進行加熱;
- 在一種高沸點溶劑(如二苯醚Ph2O)中加熱，然后在一種質(zhì)子性溶劑(如乙酸)中回流將未分離的化合物(4)(R3＝COOEt)用一種強酸(如HCl)進行水解而得到R3＝COOH的化合物(4)。按照“R.Albrecht et al.，Ber.105，3118(1972)”中的方法，上述離析出的酸可以通過在一種高沸點溶劑(如Ph2O)中加熱脫羧而得到R3＝H的化合物(4)。
步驟11d- 在一種高沸點溶劑(如Ph2O)中于255℃加熱;
- 在R＝Alk時，按照“F.Piozzi et al.，Gazz.Chem.It.，100，678，1970”中的方法，化合物(4)可以通過用R3COCH(R3)COOAlk在多磷酸中于90-150℃進行濃縮而直接從化合物(1)(不分離化合物(3))而得到。
步驟11e- 用鋁汞齊在乙醇水溶液中回流，然后用一種強酸(如HCl)酸化，并按照“W.A.Denny et al.，J.Med.Chem.，32，396，1989”中的方法用FeCl3回流處理;
- 當A＝COOAlk時，化合物(4)在進行步驟11e之前必須先水解成A＝COOH的相應(yīng)化合物;
- 當A＝NO2時，將得到A＝NH2的中間體化合物(5)。
步驟11f- 按照EP 0206802中的方法在一種強酸介質(zhì)(如濃H2SO4)和水中于105-115℃與R2CH＝CHCHO和砷酸反應(yīng)。
當A＝COOAlk時，化合物(1)應(yīng)在進行步驟11f之前先水解成A＝COOH的相應(yīng)化合物。所有化合物(1)的R＝H，而得到的化合物(5)的R3＝H。
步驟11g- 在一種強堿存在下，在一種質(zhì)子性溶劑(如水)中于100-125℃與R2CH(Hal)-CH(R3)COOH反應(yīng)，然后將離析出的化合物β-苯胺基丙酸用預(yù)先加熱的多磷酸于120-125℃環(huán)化或者用五氧化二磷在一種高沸點非質(zhì)子性溶劑(如二甲苯)中于120-140℃環(huán)化。在某些情況下從化合物(1)(其中R為甲苯磺?；蚱渌线m的保護基團)開始合成是有用的;而所得到的R為甲苯磺?；幕衔?6)可以通過在一種質(zhì)子性溶劑(如乙酸)中在回流條件下用一種強酸(如HCl)水解而轉(zhuǎn)化為R＝H的化合物(6)。
當A＝COOAlk時，將得到A＝COOH的化合物(6)。
步驟11h- 按照“K.D.Hesse，Liebigs Ann.Chem.741，117(1970)”中的方法在乙酸和HCl中于25-30℃與R2CHO和乙烯反應(yīng)。若化合物(1)具有R2H，將得到R＝R3＝H的起始原料(7);
- 與表氯醇反應(yīng)，然后按照“S.D.Boyd et al.，J.Org.Chem.30，2801(1965)”中的方法，在有一種質(zhì)子受體(如三乙胺)存在時，在回流的N，N-二乙基苯胺或鄰二氯苯中將離析出的苯胺基丙醇衍生物進行環(huán)化。在這種情況下，將得到R＝R2＝H和R3＝OH的化合物(7)。
步驟11i- 按照“G.M.Coppola，J.Heter.Chem.15，645，1978”中的方法，在有一種催化劑(如氧化鉑)存在時在一種質(zhì)子性溶劑(如乙醇)中于20-30℃和2-4atm的壓力下進行加氫處理。
當A＝NO2時，將得到A＝NH2的化合物(7)。這樣得到的化合物(4)、(6)和(7)可以按照反應(yīng)路線1中步驟1g的方法轉(zhuǎn)化為A＝COOH或NH2的相應(yīng)化合物。
反應(yīng)路線11中R＝H及A＝COOH或NH2簡單化合物(7)的合成也可以用反應(yīng)路線12所描述的方法來實現(xiàn)反應(yīng)路線12
步驟12a- 在一種極性溶劑(如THF)中與乙二酰氯回流，然后按照EP 0402859中的方法在一種非極性溶劑(如CS2)中用一種Lewis酸回流將氯乙二?；０反之a(chǎn)物進行Friedel-Crafts內(nèi)?；磻?yīng)。
步驟12b- 在一種極性溶劑(如水)中于20-30℃與30-35%含水H2O2和一種強堿(如NaOH)反應(yīng)，然后如EP 0402859中報道的一樣加入一種強酸(如HCl)。
反應(yīng)路線13和14合成的簡單起始原料，其中X代表一個亞氨基而W代表一個價健。在這兩條反應(yīng)路線中A的意義與反應(yīng)路線1中相同。
反應(yīng)路線13
步驟13a- 按照“L.Purdie，J.Chem.Soc.(c)1970，1126”中的方法，在K2CO3存在時于40-80℃與ClCH2C(Cl)＝CH2反應(yīng)。
步驟13b- 在有質(zhì)子受體(如三乙胺)存在下在吡啶或在一種氯化溶劑(如二氯甲烷)中于20-100℃與R2COHal反應(yīng)，或者在K2CO3存在時在一種極性溶劑(如丙酮)中于20-80℃與R2COHal反應(yīng)。
步驟13c- 在甲醇中于130-155℃與BF3反應(yīng);
- 在100-110℃加熱。
由步驟13c得到的化合物(5)總是R2＝CH3。
步驟13d- 在作為催化劑的碘存在下與R2COCH(OAlk)2在一種非極性溶劑(如甲苯)中恒沸回流，然后在作為催化劑的NaOH存在下將分離(或未分離)出的亞氨基化合物在一種極性溶劑(如甲醇)中回流并用NaBH4進行還原。如果A＝COOAlk，它將被水解為COOH。
步驟13e- 按照“F.Piozzi et al.，Gazz.Chim.It.，93，1382，1963”中的方法，在一種高沸點溶劑(如N，N-二乙基苯胺)中于220-250℃與氨基鈉反應(yīng);
- 按照EP 0042298中的方法在一種極性溶劑中于20～100℃與叔丁醇鉀反應(yīng)。
步驟13f- 在一種非極性溶劑(如苯)中于5-10℃與BF3反應(yīng)。
步驟13g- 在一種酸性介質(zhì)(如乙酸)和水中于70-100℃與Zn或鐵屑反應(yīng)。如果A＝NO2，它將被還原為NH2。
步驟13h- 與亞硫酰氯回流反應(yīng)。將酰氯產(chǎn)物分離，并在一種酸性介質(zhì)(如乙酸)中于10-20℃與疊氮化鈉反應(yīng)，隨后于50-70℃加熱。
步驟13i- 在濃硫酸中用NaNO2進行重氮化反應(yīng)，然后于5-10℃滴加含水ZnCl2，并在有一種銅鹽(如CuCl2)存在下在一種極性溶劑(如丙醇)中將分離出的重氮鹽于25-30℃與CH2＝C(R2)COOH反應(yīng)?！癆.Allais et al.，Eur.J.Med.Chem.，10，187，1975”中給出了步驟13g，13h，13i的一些例子。
步驟13j- 在有一種堿(如正丁胺)和一種催化劑量的酸(如乙酸)存在時，在一種極性溶劑(如乙醇)中與R2CH2NO2回流反應(yīng)。
這樣得到的化合物(5)可以按照反應(yīng)路線1中步驟1g的方法轉(zhuǎn)化為A＝COOH或NO2的相應(yīng)衍生物。
在討論反應(yīng)路線14時，可以注意到其中R3＝H的化合物(4)與反應(yīng)路線13中的化合物(5)是相對應(yīng)的。
反應(yīng)路線14
R＝Alkyl
步驟14a- 在含水酸性介質(zhì)(如HCl)中于-5℃到+5℃與NaNO2反應(yīng);
- 在一種極性溶劑(如乙醇)中于5-10℃與亞硝酸異戊酯反應(yīng)。
步驟14b- 按照“Pfannstiel et al.，Ber.75，1096，1942”中的方法于0-10℃與SO2水溶液反應(yīng);
- 與三苯膦反應(yīng)，并按照“Horner et al.，Ber.85，1073，1953”中的方法將分離出的磷鹽在HCl的一種水-醇溶液中加熱回流。
步驟14c- 在一種堿性高沸點溶劑(如N，N-二乙基苯胺)中與R2COCH(R3)Hal在160-180℃反應(yīng)，或者沒有溶劑而在180℃簡單加熱;
- 在有一種合適的質(zhì)子受體(如K2CO3)存在下在一種極性溶劑中與R2COCH(R2)Hal回流反應(yīng)，然后在一種質(zhì)子性溶劑(如乙醇)中將分離出的β-苯胺基酮中間體用剛?cè)廴诘腪nCl2在回流條件下進行環(huán)化反應(yīng);
- 在有BCl3和一種Lewis酸(如TiCl4)存在時在一種非極性溶劑(如苯)中與R2CH(Hal)CN進行回流反應(yīng)，然后按照“T.Sagusawa et al.，J.Org.Chem.，44，578，1979”中的方法，在一種極性介質(zhì)(如二噁烷-水中將分離出的2-氨基-α-鹵代苯乙酮化合物用一種合適的還原劑(如NaBH4)在回流條件下進行環(huán)化反應(yīng)。通過上述方法，得到R3＝H的化合物(4);
- 在一種極性溶劑(如甲醇)中在回流條件下與R2COCH(R3)Hal(0.5當量)反應(yīng)，然后將分離出的Schiff堿中間體用一種強酸(如CF3COOH)于20-30℃進行環(huán)化反應(yīng);
步驟14d- 通過在沒有溶劑時于100℃加熱或者在一種極性溶劑(如甲醇)中回流而與R2COCH2R3反應(yīng)，然后將分離出的脘化合物用多磷酸于100-130℃進行環(huán)化反應(yīng)，或者在亞乙基二醇、含水甲酸或乙醇甲酸中通過簡單加熱來進行環(huán)化;
- 環(huán)化反應(yīng)也可通過在溶于乙醇的HCl中加熱回流或在一種乙酸HCl混合物中加熱回流或者在正磷酸中于95-105℃加熱或者在100～220℃與無水ZnCl2一起簡單加熱等過程來進行。當A＝COOAlk時，將得到A＝COOH的化合物(4)。
步驟14e
- 與硼烷-吡啶混合物于0-30℃反應(yīng)，然后加入一種質(zhì)子化試劑(如HCl);
- 與錫或鋅及含水HCl于50-100℃反應(yīng);
- 在有一種Lewis酸(如AlCl3)存在時在吡啶中于0-30℃與NaBH4反應(yīng)，或者也可選擇在有一種鹽如氯化鈷或氯化鋅存在的條件下進行反應(yīng);
- 在乙酸中與氰基硼氫化鈉于20-80℃反應(yīng);
- 在有一種催化劑(如Pt)存在時在一種極性溶劑(如乙醇)中于20-80℃與氫氣反應(yīng)。Houlihan在“Heterocyclic Compounds，parto ne，Ed.Wiley-Interscience“Indoles”，Page 462(1972)”報道了其它的一些普通制備方法。當A＝NO2時，化合物(4)將被還原為A＝NH2的相應(yīng)化合物(5)。
步驟14f- 在一種無水極性溶劑(如DMF)中于20-80℃與NaH和RHal反應(yīng);
- 在K2CO3存在時在一種極性溶劑(如丙酮)中在回流條件下與RHal反應(yīng);
- 在一種極性無水溶劑(如THF)中在低溫(-70℃)下與氨基鈉和RHal反應(yīng)。
帶有其它活性基團如NH2或OH基團的化合物(4)必須用一種合適的保護基團進行保護，這些保護基團在最后可以用去保護方法選擇性地脫除。
步驟14g- 在有堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)存在時與RHal反應(yīng)，如Houlihan在“Heterocyclic Compounds，part two，Ed.Wiley-Interscience“Indoles”，page 90(1972)”及其中所列參考文獻中所報道的那樣;
- 帶有其它活性基團如NH2或OH基的化合物(5)必須如上面所說的一樣進行保護;
步驟14h- 在一種極性溶劑(如1，2-乙二醇單甲基醚)中在回流條件下與四氯-[1，4]-苯醌反應(yīng);
- 按照“Kikugawa.et al.，J.Heter.Chem.，16，1325，1979”中的方法在吡啶中在回流條件下與CuCl2反應(yīng)。
對于其R2和R3不是H的化合物(6)，可以按照“H.C.Printy et al.，J.Am.Chem.Soc.，71，3206，1949”中的方法用氫化鋰鋁還原為相應(yīng)的起始原料(7)。
反應(yīng)路線14中R2＝H和R3＝OH的化合物(4)可以按照“S.D.Boyd et al.，J.Org.Chem.，30，2801，1965”中的方法，將反應(yīng)路線11中R＝R2＝H和R3＝OH的化合物(7)在含水乙醇中于回流條件下用一種氧化劑(如高碘酸鈉)和一種堿進行環(huán)縮合反應(yīng)而得到。
起始原料(4)、(5)、(6)和(7)可以按照反應(yīng)路線1中步驟1g的方法轉(zhuǎn)化為A＝COOH或NH2的相應(yīng)化合物，再由這些化合物轉(zhuǎn)化為可選擇的最終產(chǎn)物。當存在有NH基而且它可以干擾以后的反應(yīng)時，可以根據(jù)T.W.Green在“Protective Groups in Organic Syntheses，Wiley Interscience，1981”中報道的方法對其進行保護。非活性基團(如NO2)在過程的最后一步可選擇性地轉(zhuǎn)化為活性基團(如NH2)。
W代表價鍵，X代表亞氨基而7位取代基是羧甲基的起始原料可以根據(jù)反應(yīng)路線15來得到。
反應(yīng)路線15
步驟15a- 在有45磅作為催化劑的10%Pd/C存在下在含有1當量NaOH的水中與氫氣反應(yīng)，接著在HCl和氯化亞錫中于0-5℃與亞硝酸鈉進行重氮化反應(yīng)。環(huán)化過程在錫鹽與H2S進行酸化的過程中進行并在二甲苯中回流而完成，參見“H.E.Baumgarten et al.，J.Am.Chem，Soc.，82，3977，1960”。
步驟15b- 在有一種酸(如乙酸)存在下在一種極性溶劑(如乙醇)中與R3CH2COR2回流反應(yīng)，這在“W.J.Welstead et al.，J.Med.Chem.，22，1074(1979)”中對于R2＝CH3和R3＝C6H5的情況已有報道，其中也報道了步驟15c和15d。
步驟15C- 在氯化氫氣氛中與低級醇(如甲醇、乙醇)進行回流。
步驟15d- 與一種強堿(如KOH)在一種極性溶劑(如水)中回流。
R3＝羥烷基和/或其相應(yīng)的醚的簡單起始原料的制備，可以按照反應(yīng)路線16，用下列化合物中的一種進行反應(yīng)來進行，其中A和B的意義與反應(yīng)路線1中相同，R4代表一個烷基或芳烷基，R5代表一個H或烷基;這些化合物為反應(yīng)路線1中的化合物(3)，反應(yīng)路線2中的化合物(2)、(4)或(5)，反應(yīng)路線6、10、11和15中的化合物(4)，反應(yīng)路線13中的化合物(5)，以及反應(yīng)路線14中的具有R3＝H和CH3的化合物(4)和(6)。
反應(yīng)路線16
R4＝Alk，AralkR5＝H，Alk
步驟16aR3＝H，W＝CO，CS(且沒有活化的苯環(huán)存在)時- 在水，乙醇或乙酸中于50-100℃與甲醛反應(yīng);
- 在50-70℃與氯代甲基甲基醚和發(fā)煙硫酸反應(yīng)(H.Nakarumo et al.，Bull.Chem.Soc.Jap.，57，2323，1984);
R3＝CH3，W＝CO，CS，鍵，且在分子中沒有其它甲基時- 在有過氧化苯甲?；?、2'-偶氮二異丁腈存在時在CCl4中于50-80℃與N-溴丁二酰亞胺反應(yīng)。
步驟16bR3＝H，W＝價鍵，X＝O，S，NH或N-Alk而且分子中的其它環(huán)上沒有供電子基團存在時- 在50-140℃與氯氧化磷和DMF反應(yīng)，或者與其它Vilsmeyer-Haack試劑反應(yīng)(參見Jutz，Adv.Org.Chem.，9，225，1976);
R3＝CH3，W＝鍵，X＝O，S，NH或N-Alk而且分子中沒有其它CH8存在時。
- 如“Fraooa et al.，Tetrahedron，23，603，1973”中報道的那樣在一種質(zhì)子性溶劑(如乙酸)中在20-100℃用高壓汞燈照射。
步驟16c- 在非質(zhì)子性溶劑(如丙酮，DMF)中于40-120℃與乙酸鈉或乙酸鉀反應(yīng)。
步驟16d當化合物(5)中R5＝H時- 在一種極性溶劑(如甲醇、乙醇或二噁烷)中于0-80℃與一種還原性氫化物(如NaBH4)反應(yīng);
當化合物(5)中R5＝烷基時- 在一種非質(zhì)子性溶劑(如乙醚、THF)中于0-60℃與烷基溴化鎂反應(yīng);
步驟16e- 在一種質(zhì)子性溶劑(如醇，水)或它們的混合物中于25-50℃與NaOH或LiOH反應(yīng)(在這種情況下，當A＝COOAlk時，它可以同時水解為COOH)。
步驟16f- 按照反應(yīng)路線1中步驟1g所報道的相同方法進行，但這里是將化合物(5)中的CH＝CHCH3氧化為COOH。
步驟16g- 在一種無水非質(zhì)子性溶劑(如DMF或THF)中于20-140℃與一種強堿(如NaH)和一種R4-L試劑(其中L是鹵素原子或甲基磺酰氧基(tosyloxy)反應(yīng)。
步驟16h- 在過量的R4OH或在非質(zhì)子性溶劑(如DMF或THF)中于20-140℃與R4OH和一種堿(如Na，NaH)反應(yīng)。
用這種方法得到的在位置3處帶有一個羥烷基的簡單化合物(6)可以用已知的試劑和方法在羥甲基位置進行反應(yīng)或衍生作用，因此，為了使所說基團在進一步的反應(yīng)步驟中不受干擾，必須制備那些帶有一種已被保護的羥烷基如R3的分子式(Ⅰ)的化合物。
被保護的最終化合物最后應(yīng)通過去保護方法將其轉(zhuǎn)化為具有R3為羥烷基的分子式(Ⅰ)的化合物。
藥物前體(如前所定義)可以用下述方法1從相應(yīng)的羥基化合物來制備，或者用下述方法2從相應(yīng)的氨基化合物制備。
方法1- 在有或沒有一種堿(例如三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、NaOH、碳酸鉀、1，10-二氮雜二環(huán)十一烯或其它非指定的堿)存在時，與一種氯甲酸酯，一種異氰酸酯或硫代異氰酸酯，一種碳酰氯或碳酰溴或一種其它的活性酸衍生物(如酸酐)，在一種合適的溶劑(如氯化溶劑，DMF、THF、二噁烷、乙腈、吡啶)中在-20/100℃進行反應(yīng);
- 在有一種縮合劑(如N，N'-羰基二咪唑，碳化二亞胺或其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的縮合劑)存在時與一種羰酸在與上相同的溶劑中進行反應(yīng);
- 在與上述相同的條件下與一種二烷基氯磷酸酯、二芳基氯磷酸酯或二烷基氰基磷酸酯反應(yīng)(對那些衍生化方法的例子可參見后面的實施例114和文獻“S.O.Thorberg.et al.，J.Med.Chem.，30，2008，1987)。
方法2上面討論過的“酸性”NH基團的藥物前體衍生物可以從分子式Ⅰ的化合物通過制備一種N-羥基(取代的)甲基衍生物并在與上述相同的條件下進行氧化衍生反應(yīng)來合成。
中間體N-羥基(取代的)甲基的衍生物可以進行分離或者直接進行反應(yīng)而得到所希望的化合物。
Ny-CH(R1)OH類型的N-羥基(取代的)甲基衍生物(其中R1＝H或CCl3)可以通過用合適的分子式Ⅰ的化合物與甲醛或CCl3CHO反應(yīng)而得到，如在“H.E.Zangg，Organic Reactions，14，chapte r 2，52，J.Wiley and Sons，New York，1965”或在“J.P.Chupp，J.Org.Chem.，28，2592，1965”中所描述的那樣。
在R1＝苯基的情況下，所說的化合物可通過與苯甲醛和環(huán)酰胺(如嗎啉)在甲醇或在二氯甲烷∶甲醇＝1∶1的溶劑中在0℃至回流溫度下反應(yīng)，然后將所得中間體用0.1N HCl在pH為4.0時進行水解而得到(O.Jacobseen，Annalen，157，243，1984;H.Bundgaard et al.，Int.J.Pharm.，22，45，1984)。
所有上述反應(yīng)路線和步驟都是傾向于作為一種例子而并不限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，所說的化學(xué)轉(zhuǎn)化是在多官能基團質(zhì)上進行的，所使用的試劑可以互相干擾，也可以與存在于分子中的其它基團反應(yīng)。例如，催化加氫可以將硝基轉(zhuǎn)化成所希望的氨基，但孤立的雙鍵也可以被加氫，而鹵素原子將被脫除;氫化鋰鋁可以還原共軛酮為所希望的烷烴(如反應(yīng)路線7中的步驟7C)，但也可將COOAlk基還原為CH2OH基或?qū)O2基還原為-N＝N-基，等等。那些不希望有的副反應(yīng)可以通過選擇合適的反應(yīng)條件或使用選擇性試劑或不同的合成路線來避免或減少。由于該“選擇性”接近于產(chǎn)生負的結(jié)果，那些不希望得到的中間體必須用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的方法轉(zhuǎn)化為有用的產(chǎn)物。
中間體的詳細制備方法
8-(3-溴代丙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅰ)30g1，3-二溴丙烷于室溫下滴加到由30g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-羧酸鈉在150ml二甲基甲酰胺和35ml水中所形成的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。加入100ml水并繼續(xù)攪拌15分鐘。將沉淀物抽濾并用水洗滌，然后用硅膠閃蒸色譜法(用氯仿∶乙酸乙酯＝95∶5的液體洗脫)進行純化。收集到的產(chǎn)物在真空中蒸發(fā)干燥，其殘留物再在乙醇中再結(jié)晶析出，得到27.7g的標題化合物，其熔點為114-115℃。
用于上述合成過程中的苯并吡喃羧酸鹽的制備方法為將104g相應(yīng)的酸溶解在560ml熱的甲醇中，加入280ml含有31g碳酸氫鈉的水溶液，將850ml丙酮加入到該溶液中沉淀出所需要的鹽，用抽濾收集產(chǎn)物(62g，m.p.＞280℃)。而相應(yīng)酸的制備可按照“Da Re，P.et al.，J.Med.Pharm.Chem.，2，263，1960”中的方法進行。
8-羥甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅱ)將467ml1.48N硼氫化鈉的無水二甲基甲酰胺溶液于室溫和攪拌下在30分鐘內(nèi)加入到由100g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-碳酰氯溶于1升無水二甲基甲酰胺的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時。當反應(yīng)溫度保持在0-5℃時加入88ml 2N的鹽酸。然后加入102ml 12.7N的氫氧化鈉溶液。將該混合物傾入倒6升水中，攪拌3小時，用布氏漏斗過濾。濾餅先用4N氫氧化鈉洗滌，然后用水洗滌。所得到的白色固體從甲醇中結(jié)晶析出，得到50g標題化合物，其熔點為145-147℃。
E-8-(2-羧乙烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅲ)將7.92g8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見“Uneyama，K.et al.，Bull.Chem.Soc.Jap.，58，2361，1985”)，3.75g丙二酸和溶于15ml無水吡啶中的0.46ml哌啶的混合物在100℃攪拌3小時。待冷卻到20-25℃后將此反應(yīng)混合物傾入到由90g碎冰和33ml鹽酸(d＝1.18)所形成的混合物中。將所得的沉淀物抽濾，并用水洗滌，并在95%乙醇中結(jié)晶兩次，得到5.5g標題化合物，其熔點為226-229℃。
E-8-(2-氯化羧乙烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅳ)將9.2g中間體Ⅲ和7.8g亞硫酰氯在75ml甲苯中的溶液回流3小時。待冷卻至20-25℃后將所得到的晶體抽濾并用丙酮洗滌和真空干燥，得到6.8g標題化合物，從甲苯中再結(jié)晶析出后，其熔點為(190)196-198℃。
8-乙?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅴ)將1.17g鎂屑(magnesium turnings)，7.4ml無水乙醇和0.2ml無水四氯化碳放置在一個氮氣氛下的圓底燒瓶中。當開始升溫時，加入7.5ml無水氯苯，然后慢慢滴加(25分鐘內(nèi))由5.28ml無水丙二酸二乙酯和3.5ml無水氯苯溶于16ml無水乙醇中形成的溶液。將反應(yīng)燒瓶加熱至75℃并保持2小時，冷卻至25℃，然后在不超過35℃的情況下慢慢地加入由8.8g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-碳酰氯和88ml無水氯苯所形成的溶液。該反應(yīng)混合物在35℃進一步攪拌2小時然后冷卻至0℃。加入13ml水和1.9ml硫酸(d＝1.84)。所得溶液潷去非溶性無機物并在真空中解吸。
所得的?；狨?acylmalonate)粗產(chǎn)物用10.4ml乙酸，7ml水和1.3ml硫酸(d＝1.84)回流6小時。冷卻后，將溶液傾入到冰水中，將沉淀物抽濾并用碳酸鈉水溶液洗滌，從90%乙醇中結(jié)晶析出，得到6.5標題化合物，其熔點為159-161℃。
8-溴代乙?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅵ)在兩小時內(nèi)于20-25℃將由11.2g的溴溶于250ml氯仿中所形成的溶液滴加到由19.5g中間體Ⅴ溶于700ml氯仿所形成的溶液中。于20-25℃攪拌1小時后，該溶液用400ml 2N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后再用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中解吸。粗產(chǎn)物經(jīng)二乙醚處理，抽濾收集并從丙酮中結(jié)晶析出后，得到16g標題化合物，其熔點為134-135℃。
8-(2-羥乙基甲氨酰)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅶ)該標題化合物可按與中間體XXXⅥ相同的方法制備，但用2-氨基乙醇代替其中的3-氨基丙醇，所得到的產(chǎn)物熔點為206-208℃。
3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-磺酰氯(中間體Ⅷ)將由4.55g亞硝酸鈉溶于12ml水中所形成的溶液在攪拌下于-5℃時滴加到由15.1g8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見Da Re，P.et al.，I1.Farmaco(Ed.S ci.)11，670，1956)和150ml鹽酸(d＝1.18)所形成的混合物中。在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。該溶液于-5℃至0℃在10分鐘的時間里傾入到120ml含有1.53g二水合氯化銅和13ml水的30%SO2乙酸溶液中。在0℃放置1小時和在20-25℃放置1小時后，將300ml的冰水加入到該混合物中。將所得到的沉淀物抽濾，并用水洗滌，并在NaOH保干器中干燥至恒重，得到18g標題化合物的粗產(chǎn)物，其熔點為165-170℃，該化合物不需進一步純化便可使用。
8-(3-氯代丙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅸ)該化合物可用與制備中間體Ⅸ的相同的方法來制備，但用1-溴代-3-氯丙烷代替其中的1-溴代-2-氯乙烷，所得產(chǎn)物經(jīng)石油醚∶乙醚＝7∶3的溶液洗滌后，其熔點為98-102℃。
8-丙烯酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅹ)將由1.75ml丙烯酰氯和15ml無水四氫呋喃形成的溶液在攪拌時于-10℃滴加到由5g8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃及3ml三乙胺在60ml無水四氫呋喃中所形成的混合物中。在0℃下攪拌1小時和在室溫下攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物傾入到水中并抽濾。濾餅用水洗滌。干燥后得到5.5g標題化合物，其熔點為229-230℃。
8-(2-氯代乙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅺ)將7.52g8-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見Da Re，P.et al.，Ann.Chim.，1962，P.506 et seq.)、6.22g無水碳酸鉀、25.5ml 1-溴代-2-氯乙烷在70ml二甲基甲酰胺中所形成的混合物在60℃下攪拌25小時。將該混合物冷卻至20-25℃后傾入到600ml水中。用二氯甲烷萃取后得到的有機溶液用氯化鈉水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉中干燥。其中的溶劑和過量的1-溴代-2-氯乙烷在真空中蒸發(fā)，得到8.8g標題化合物，經(jīng)在氯仿∶己烷中再結(jié)晶析出后，其熔點為141-142℃。
8-(2-疊氮乙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體Ⅻ)將15.2g中間體Ⅺ和6.24g疊氮化鈉在150ml無水二甲基甲酰胺中的混合物在70-75℃攪拌12小時。待冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到1.5升水中并用二氯甲烷萃取。得到的有機溶液用氯化鈉水溶液洗滌并在無水硫酸鈉中干燥。在真空中蒸發(fā)掉其中的溶劑，將其殘留物放入水中，抽濾并干燥后，得到14g標題化合物，其熔點為119-120℃。
8-[N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅢ)將1.6ml 2-甲胺基乙醇在10ml水中形成的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到由6g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃1.52g碳酸鉀在60ml丙酮中形成的懸浮液中。于20-25℃攪拌2.5小時后，在真空中除去溶劑，將殘留物放入150ml丙酮中。將該混合物回流15分鐘，然后過濾。蒸發(fā)掉濾餅中的溶液，然后將殘留物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，并用14ml1.4%的碳酸鈉溶液處理，在20-25℃攪拌30分鐘后加入150ml水稀釋。該混合物用氯仿萃取，其有機層用0.5N鹽酸洗滌然后用水洗滌。所得溶液用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)掉其中的氯仿。所得油狀物放入200ml乙醚中并在20-25℃攪拌2小時，將所得的固體過濾收集并從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，最后得到4.97g標題化合物，其熔點128-130℃。
8-(2-氯乙基氨基甲?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅣ)
該標題化合物可用與制備中間體ⅩⅩⅩⅦ的相同的方法來制備，只是用中間體Ⅶ代替中間體ⅩⅩⅩⅥ，并且是在室溫下進行反應(yīng)。所得產(chǎn)物的熔點為181-182℃(乙酸乙酯)。
8-(N-甲基-2-氯代-乙基氨基甲?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅤ)將由1.1ml亞硫酰氯在2ml二氯甲烷中形成的溶液加入到由3.37g中間體ⅩⅢ在20ml二氯甲烷中形成的溶液中，該混合物在室溫下攪拌4小時。除去其中的溶劑后，將得到的油狀物放入乙醚中，過濾后得到標題化合物的白色固體，不需進一步純化便可使用，其熔點為(118)126-128℃(乙醚)。
8-(4-溴代丁氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅥ)將由5g8-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，4.2g無水碳酸鉀和43.6g1，4二溴丁烷在45ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在75℃攪拌2小時。該混合物冷卻至20-25℃后，傾入到100ml水中并用二氯甲烷進行萃取。所得到的有機溶液用氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。其中的溶劑和過量的1，4-二溴丁烷在真空中蒸發(fā)掉。其殘留物用55ml石油醚∶乙醚＝7∶4的溶液漂洗并抽濾，得到5.6g標題化合物，其熔點為91-92℃。
8-(5-溴代戊氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅦ)該標題化合物可以用上述制備中間體XⅥ的方法來制備，只是用1，5-二溴戊烷代替1，4-二溴丁烷，并且用硅膠柱色譜(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝99∶1的溶液洗脫)對粗產(chǎn)物進行純化，用石油醚∶乙醚＝30∶4的溶液漂洗后，其熔點為75-76℃。
8-(2-氯代乙氧基甲基)-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅧ)將6ml亞硫酰氯溶于18ml氯仿中形成的溶液于0℃加入到由23g中間體XXⅡ和11ml三乙胺在185ml氯仿中形成的攪拌著的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱到70℃并攪拌2小時。待冷卻至室溫后，將其傾入到水中。將有機層分離，并用氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸干，得到24g標題化合物。樣品從乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為102-103℃。
8-氯甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XⅨ)將53.4g中間體Ⅱ和38.8ml無水三乙胺溶解在440ml氯仿中。保持該溶液的溫度為-10℃到-2℃，并向其中滴加由19.8ml亞硫酰氯和80ml無水氯仿形成的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后用400ml水稀釋。其水相用氯仿萃取，萃取物加入到氯仿相中。該氯仿溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，得到56g標題化合物，該化合物從乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為112-113℃。
8-甲胺基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩ)將15.1g無水氯化鋅和14.5g氰基硼氫化鈉在400ml無水甲醇中形成的溶液在0℃和攪拌下加入到由58.8g8-甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃、60.7g氫氯化甲胺和125ml三乙胺在600ml無水甲醇中形成的混合物中，于20-25℃攪拌5小時后，在真空中將溶劑蒸發(fā)，將殘留物放入200ml水中，并抽濾。將粗產(chǎn)物溶解在含水乙酸中，用乙酸乙酯洗滌，通過加入冷的6N氫氧化鈉溶液使其淀淀。得到49g標題化合物，從75%乙醇結(jié)晶析出后，其熔點為97-99℃。
8-(2-氯代乙硫基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅪ)將37g中間體ⅩⅨ和10.5g硫脲在370ml乙醇中的溶液回流1小時。將該反應(yīng)化混合物冷卻至室溫，自然結(jié)晶出42g8-脒硫基甲基-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。樣品從乙醇再結(jié)晶析出后，其熔點為233-235℃。
將48ml35%氫氧化鈉水溶液加入到強烈攪拌的由35g上述的化合物和1.05g苯甲基三乙基銨氯化物在440ml 1，2-二氯乙烷中形成的懸浮液中。將該混合物攪拌2.5小時后傾入到300ml水中。其水相層用1，2-二氯乙烷萃取，萃取物加入到有機相層并用氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸干。其殘留物從甲醇中結(jié)晶析出，得到22g標題化合物，其熔點為82-83℃。
8-(2-羥基乙氧基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅫ)制備一種2.5g中間體ⅩⅨ在25ml二甲苯和3ml二惡烷中形成的溶液，將0.15g鈉溶解在3.10無水1，2-亞乙基二醇中并將此溶液在室溫下滴加到中間體ⅩⅨ的溶液中?；亓?.5小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入50ml水中。將其用二氯甲烷萃取，萃取物用氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸干，將固體殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到2.1g標題化合物，其熔點為132-133℃。
8-三氟乙酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅢ)將9.5ml三氟乙酸酐在20ml無水二氯甲烷中的溶液于-5℃至0℃滴加到由5g8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和50ml無水二氯甲烷形成的溶液中。將反應(yīng)混合物在20-25℃攪拌2小時，然后將其傾入到碎冰中。用二氯甲烷萃取所得到的有機溶液，用冷的5%碳酸氫鈉水溶液洗滌并用水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去其中的溶劑，將殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到5.2g標題化合物的熔點為175-176℃。
8-氨基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅣ)將21g中間體ⅩⅩⅨ和19g三苯膦在160ml四氫呋喃中的混合物于室溫下攪拌8小時。薄層色譜表明此時中間體ⅩⅩⅨ已不存在。加入3ml水，并進一步攪拌24小時。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中將其中的溶劑除去。將殘留物溶于水中，水溶液用乙酸乙酯洗滌，用37%的氫氧化鈉溶液處理成堿性，用布氏濾斗過濾。濾餅用水洗滌并干燥，得到18g標題化合物。該氫氯化物從乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為256-258℃。
8-(2-氯代乙基磺?；谆?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅤ)40℃時，在20分鐘內(nèi)將41.6ml 30%過氧化氫水溶液滴加到由26.2g中間體ⅩⅪ在300ml冰醋酸中形成的溶液中。將該混合物加熱到60℃，在此溫度下攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫并傾入到60ml水中。用布氏漏斗過濾，濾餅用水洗滌并干燥，得到29.4g標題化合物。該樣品從乙醇中再結(jié)晶析出后其熔點為(89)159-161℃。
8-(2-氯代乙基亞硫?；谆?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅥ)將36ml30%過氧化氫水溶液在10℃時快速滴加到由12g中間體ⅩⅪ在84ml冰醋酸中所形成的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后傾入220ml水中。抽濾并用水洗滌、干燥后，得到12.4g標題化合物。其熔點為142-145℃(甲醇)。
8-[N-甲基-N-(2-氯乙基)-氨甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅦ)將22g中間體ⅩⅩ，66ml 1-溴代-2-氯乙烷和11g無水碳酸鉀在88ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在20-25℃攪拌12小時。然后將該反應(yīng)混合物傾入到60ml水中并用二氯甲烷萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并用乙醇氯化氫溶液酸化。其中的溶劑和過量的1-溴代-2-氯乙烷在真空中于70-80℃蒸餾除去，將殘留物溶解在冷的1N氫氧化鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取，所得有機溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中于25-30℃蒸干。所得粗標題產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜(用乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3的溶液洗脫)進行純化，得到18g標題化合物，在乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為118-120℃。
1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(中間體ⅩⅩⅧ)將7g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪、7.33g無水碳酸鉀、1.75g碘化鉀和5.6ml1-氯代-2-甲基-2-丙醇的混合物在70℃下攪拌90分鐘，并在90℃進一步攪拌6小時。然后將該反應(yīng)混合物傾入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸干。得到油狀的標題化合物，為其二氫氯化物，從乙醇中結(jié)晶析出，其熔為點225-227℃。
8-疊氮甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅨ)將22.8g中間體ⅩⅨ和6.8g疊氮化鈉在110ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃攪拌3小時。待冷卻至室溫后，將130ml水和88ml乙醇加入到該反應(yīng)混合物中。1小時后用真空抽濾所析出的結(jié)晶物并用水洗滌、干燥，得到22g標題產(chǎn)物。樣品從乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為132-134℃。
8-[N-(2-羥乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩ)將2.38g無水氯化鋅和2.30g氰基硼氫化鈉在70ml無水甲醇中的溶液在攪拌下加入由9.24g8-甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和9.12g乙醇胺在90ml無水甲醇中所形成的混合物中。于20-25℃繼續(xù)攪拌5小時，然后在真空中將其中的溶劑除去。將250ml水加入到殘留物中，將不溶物抽濾并用水洗滌。該粗產(chǎn)物溶于1N乙酸中，將此溶液用乙酸乙酯洗滌。該水溶液通過加入2N氫氧化鈉溶液使之變?yōu)閴A性，將析出的沉淀物抽濾并用水洗滌，得到8.5g標題化合物，于60℃干燥后，其熔點為117-121℃。
8-(N-甲基-N-氯乙酰基-氨基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅪ)于-5℃至0℃將6ml氯代乙酰氯在60ml1，2-二氯乙烷中的溶液滴加到由20g中間體ⅩⅩ、10ml三乙胺和200ml 1，2-二氯乙烷所形成的溶液中。于20-25℃攪拌2小時后，將150ml水加入到該反應(yīng)混合物中并進行相分離。其有機相用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，其殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到22.5g標題化合物，其熔點為146-148℃。
8-氯代乙酰胺基氨甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅫ)-5℃時，將3.2ml氯代乙酰氯在32ml1，2-二氯乙烷中的溶液在攪拌時加入到由10g中間體ⅩⅩⅣ，5.5ml三乙胺和80ml 1，2-二氯乙烷所形成的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入150ml水。相分離后，其水相用1，2-二氯乙烷萃取，萃取物加入到有機相中并用冷的碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，然后用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸干。殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到10.7g標題化合物，其熔點為152-155℃。
8-[N-乙酰基-N-(2-氯乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅢ)將8.65g中間體ⅩⅩⅩ和4.15ml三乙胺溶解在70ml四氫呋喃中。-10℃時，在40分鐘內(nèi)向該溶液中加入2.35ml乙酰氯在23ml四氫呋喃中所形成的溶液。在0-10℃攪拌3小時后在20-25℃攪拌2小時，在真空中蒸去溶劑。向此殘留物中加入100ml水，并用二氯甲烷進行萃取，收集該萃取物并在真空中除去溶劑。將殘留物溶解在50ml甲醇中并加入3g碳酸鉀和10ml水。于50℃攪拌20分鐘后將所形成的N，O-二乙酰衍生物水解，在真空中去除溶劑，將殘留物按上述方法用水和二氯甲烷處理。再將二氯甲烷溶液蒸干，便得到5.9g熔點為171-172℃的8-[N-乙?；?N-(2-羥乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。將3.6ml硫酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液在0℃時滴加到由6.1g該化合物和70ml二氯甲烷形成的溶液中，于20-25℃攪拌90分鐘后，將該反應(yīng)混合物用水洗滌并干燥，在真空中除去溶劑，得到不需進一步純化便能使用的粗標題產(chǎn)物。
8-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅣ)在65℃時在5分鐘內(nèi)將20.1g二水硫化亞錫在18ml鹽酸(d＝1.18)中的溶液滴加到6g中間體Ⅷ和70ml乙酸形成的溶液中。10分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻至30-35℃，并在真空中除去溶劑。其殘留物溶于水中后，將不溶物用抽濾來收集，用水洗滌并干燥后，得到3.2g8-巰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，從乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為115-118℃。
將由此制得的8g該化合物，27ml 1-溴代-3-氯丙烷，0.2g四丁基溴化銨和6.2ml35%氫氧化鈉在80ml苯中的混合物在20-25℃劇烈攪拌4小時。然后加入100ml水和40ml二氯甲烷。分離出有機層并用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在真空中將其中的溶劑和過量的1-溴代-3-氯丙烷除去。其殘留物用硅膠柱色譜(用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物洗脫)進行純化，得到5.7g標題化合物。從甲醇中結(jié)晶析出后，其熔點為84-86℃。
8-(3-氯代丙基磺?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅤ)將7ml30%過氧化氫于20～25℃加入到由3.45g中間體ⅩⅩⅩⅣ和35ml乙酸形成的溶液中。60℃攪拌4小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃。加入30ml水。將形成的沉淀物用抽濾方法進行收集，并經(jīng)水洗和干燥，得到3.4g標題化合物。從丙酮中結(jié)晶析出后，其熔點為160-163℃。8-(3-羥丙基氨基甲?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅥ)在30分鐘內(nèi)將7.6ml 3-氨基丙醇在50ml水中的溶液滴加到由30g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-碳酰氯，15.2g碳酸鉀在400ml丙酮中所形成的懸浮液中。將此粘稠的懸浮液于20-25℃攪拌3小時。在真空中除去溶劑后，將殘留物溶于300ml水中。攪拌1小時后，將沉淀物經(jīng)抽濾收集并用水洗滌，將粗產(chǎn)物從95%乙m醇中結(jié)晶純化，得到23.8g標題化合物，其熔點為191-193℃。將結(jié)晶后的濾液在真空中濃縮后，另外可得到4.7g標題化合物。
8-(3-氯代丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅦ)將1.1ml亞硫酰氯在2ml氯仿中的溶液滴加到由3.37g中間體ⅩⅩⅩⅥ和20ml氯仿所形成的沸騰的溶液中，攪拌回流90分鐘后，在真空中將溶劑除去，其殘留物從乙腈中結(jié)晶析出，得到3g純標題化合物，其熔點為(188)193-194℃。
8-[1-羥基-4-(4-甲苯磺酰氧基)-丁基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體ⅩⅩⅩⅧ)將1.12g氰化鈉在3ml水中的溶液在20-25℃時加入到由3.96g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，2.61g嗎啉和4.48g對甲苯磺酸在20ml四氫呋喃和30ml 1，2-二氯乙烷中所形成的一種攪拌著的混合物中。將該反應(yīng)混合物回流4小時，然后加入10ml冷水。將四氫呋喃在常壓下蒸發(fā)掉，然后加入10ml 1，2-二氯乙烷和10ml氯仿，分離出有機相并用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸干。殘留物在乙醚中制成懸浮液，過濾，并從氯仿/乙醚中結(jié)晶析出，得到3.55g8-(嗎啉基-氰甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔點為236-238℃。
將3.5ml30%氫氧化鉀的無水甲醇溶液于室溫和攪拌下滴加到由22.8g上述制得的化合物在520ml無水四氫呋喃中制成的懸浮液中。將6.3ml丙烯腈在20ml四氫呋喃中的溶液滴加到該懸浮液中，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，在真空中將其中的溶劑蒸發(fā)掉。殘留物從甲醇中結(jié)晶析出得到23.22g8-(1，3-二氰基-1-嗎啉基-丙基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
將23.2g上述第二步制得的化合物溶解于250ml二噁烷中，加入250ml 6M鹽酸，將此混合物回流2.5小時。待冷卻至室溫后，將混合物傾入到700ml氯化鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯進行萃取。萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，并用700ml1M氫氧化鈉溶液處理。其水相用乙酸乙酯洗滌并用37%鹽酸酸化。將沉淀物抽濾并從乙醇中結(jié)晶析出，得到10.2g8-(3-羧基-1-氧丙基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔點為191-192℃。
將2.1ml剛蒸餾出的三氟化硼二乙酯在10ml無水二甘醇二甲醚中的溶液滴加到19ml0.66M硼氫化鈉的二甘醇二甲醚溶液中，制得乙硼烷，在氮氣回流并在0℃攪拌下，將此乙硼烷鼓泡加入到一種由2.28g上述第三步制得的化合物在23ml無水四氫呋喃中形成的懸浮液中，在0℃繼續(xù)攪拌20分鐘，然后在室溫下進一步攪拌20分鐘。將甲醇于0℃謹慎地滴加到該混合物中使反應(yīng)停止。將其中的溶劑在真空中蒸發(fā)，其殘留物通過硅膠閃蒸色譜(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7的液體洗脫)進行純化。收集到的物質(zhì)在真空中蒸發(fā)，剩下2g8-(1，4-二羥基丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔點為133-134℃。
在0℃和攪拌下將2.8g對甲苯磺酰氯加入到3.17g上述第四步制得的化合物在32ml無水吡啶中的溶液中。將該混合物于0℃攪拌6小時，并在不攪拌時于-4℃靜置過液。然后將其傾入到200ml氯化鈉水溶液中。用10ml 12N鹽酸酸化，并抽濾。將濾餅溶解在氯仿中，得到的溶液用氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)掉溶劑。所得殘留物用硅膠閃蒸色譜(用石油醚∶乙醇乙酯＝1∶1的溶液洗脫)進行純化，收集到的產(chǎn)物在真空中蒸干，得到3.04g純標題產(chǎn)物，其熔點為123-124℃。
4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁醛(中間體ⅩⅩⅩⅨ)將5.4g2-(3-氯丙基)-二氧戊環(huán)和15.9g1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪在60ml二甲基甲酰胺中的溶液在80℃攪拌4小時。待冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到500ml冰冷的0.5N氫氧化鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取。所得的有機相用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，殘留物用硅膠閃蒸色譜(用二氯甲烷∶乙醇＝95∶5的溶液洗脫)進行純化。得到9.8g2-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基｝-二氧戊環(huán)的油狀物，其核磁共振數(shù)據(jù)如下核磁共振譜(CDCl3，δ)1.5-2.0 (4H，m，CH2CH2CH)2.2-3.2 (10H，m，5x CH2N)3.7-4.0 (7H，m，OCH3和2x OCH2)4.8 (1H，t，OCHO)6.7-6.9 (4H，m，芳烴質(zhì)子)將12.8g上述制得的化合物在200ml四氫呋喃和420ml1N鹽酸中的溶液在20-25℃保持24小時。然后加入5N氫氧化鈉溶液將其變?yōu)閴A性并立即用二氯甲烷萃取。所得有機相用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在真空中將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物通過硅膠閃蒸色譜(用二氯甲烷∶甲醇＝97∶3的溶液洗脫)進行純化，得到6.4g油狀的標題化合物，其核磁共振數(shù)據(jù)如下核磁共振譜 (CDCl3，δ)1.5-2.0(2H，m，CH2CH2CH2)2.2-2.8(8H，m，3x CH2N和CH2CHO)2.9-3.2(4H，m，2x CH2NAr)3.8(3H，s，OCH2)6.8(4H，s，芳烴質(zhì)子)9.3(1H，s，CHO)8-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XL)將7ml 2，3-環(huán)氧丙基氯化物于20-25℃并攪拌下滴加到由5g8-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和9.7ml 2N氫氧化鈉在10ml乙醇中形成的混合物中，在20-25℃攪拌6小時后，將反應(yīng)混合物傾入到100ml水中，形成的沉淀物抽濾收集。干燥以后通過硅膠閃蒸色譜(用石油醚∶乙酸乙酯＝63∶35的溶液洗脫)進行純化，得到4.45g標題化合物，其熔點為128-129℃。
8-[N-甲基-2-(4-甲苯基磺酰氧基)-乙基氨磺?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅠ)將5g中間體Ⅷ在60ml二氯甲烷和20ml四氫呋喃中的溶液在0℃時滴加到由2.5ml 2-甲胺基乙醇和2.1ml三乙胺在20ml二氯甲烷中的混合物中。于20-25℃攪拌2小時后，將100ml水和100ml二氯甲烷加入到該反應(yīng)混合物中。進行相分離后，將有機相用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7的溶液洗脫)進行純化，得到4.5g8-(N-甲基-2-羥乙基氨磺?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，從乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為146-147℃。
按照下面將要敘及的中間體XLⅡ制備過程中的第二步的方法，可用對甲苯磺?；瘜⑸鲜鲋频玫幕衔镛D(zhuǎn)化為標題化合物，該標題化合物不需進一步純化便能使用。
8-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-乙基氨磺?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅡ)在0℃時將5g中間體Ⅷ在37ml四氫呋喃中的溶液滴加到由2.5ml乙醇胺、2.5ml三乙胺在25ml四氫呋喃中形成的混合物中。在20-25℃攪拌后，將反應(yīng)混合物傾入到400ml水中。將形成的沉淀物抽濾收集，并用水洗滌、風(fēng)干，得到4.6g8-(2-羥乙基氨磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，從乙酸乙酯中結(jié)晶析出后，其熔點為186-187℃。
在0℃時將2.1g對甲苯磺酰氯分批滴加到3.6g所制得的上述化合物在25ml吡啶中的溶液中。在20-25℃放置6小時后，將反應(yīng)混合物慢慢地傾入到含有稍微過量的鹽酸的碎冰中。所形成的沉淀物經(jīng)抽濾并用水洗滌，得到4.9g標題化合物。經(jīng)從乙酸乙酯中結(jié)晶析出后，其熔點為(163)166-169℃。
8-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物(中間體XLⅢ)將21.6g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-羰基氯化物在250ml無水四氫呋喃中的溶液在0-10℃時滴入由17g3-(2-甲基-2-丙氧氨基甲?；?-丙胺(制備方法見“Saari，W.S.et al.，J.Med.Chem.，33，97，1990)和13ml三乙胺所形成的攪拌著的溶液中。于室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物傾入到水中并過濾，經(jīng)從乙醇中再結(jié)晶析出后，回收得到12.3g3-(2-甲基-2-丙氧基氨基甲?；?-丙基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基-8-羧酰胺，其熔點為178-180℃。
于-5℃并在攪拌下將4.3ml三氟乙酸在15ml無水二氯甲烷中的溶液滴加到3.3g上述制得的化合物在35ml無水二氯甲烷中的溶液中。待加熱至室溫后，將混合物攪拌8小時。將其中的二氯甲烷和過量的三氟乙酸用旋轉(zhuǎn)式汽化器在20-25℃蒸發(fā)掉。將油狀殘留物溶解在二氯甲烷中并加入1N氫氧化鈉溶液。其有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾，將過量的乙醇氯化氫加入到濾液中，在真空中除去溶劑。殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到1.5g標題化合物，其熔點為253-255℃。
8-(2-氯乙基脲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅣ)在室溫和在攪拌下將4ml 2-氯乙基異氰酸酯加入到3.9g8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在52ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。在70℃繼續(xù)攪拌5小時。將水加入到該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯進行萃取。所得的有機相在真空中蒸發(fā)干燥。殘留物在攪拌下懸浮在乙醚中，過濾并在甲醇中再結(jié)晶析出，得到3.74g標題化合物，其熔點為213-214℃。
(Z，E)-8-｛4-[2-(1，3-二噁烷基]-1-丁烯基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅤ)將1.6ml 2.5N丁基鋰己烷溶液在-20℃時滴加到由1.53g2-[2-(1，3-二噁烷基)]-溴化乙基三苯基和10ml無水四氫呋喃形成的溶液中。該混合物在-20℃下攪拌20分鐘。將0.8g8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在11ml無水四氫呋喃中的溶液滴加到該混合物中，在90分鐘內(nèi)將其加熱到0℃，然后在30分鐘內(nèi)加熱到室溫。加入甲醇使反應(yīng)停止。在真空中蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物用硅膠閃蒸色譜(用乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7的溶液洗脫)進行純化，得到的標題化合物為E和Z的非對映異構(gòu)體的混合物，其熔點為(93)98-100℃。用核磁共振譜測得兩種異構(gòu)體的比例為E∶Z＝65∶35。
核磁共振譜(CDCl3，δ)8.1-8.2(m，1H，苯并吡喃環(huán)上5位上的CH)7.2-7.8(m，7H，苯并吡喃環(huán)和苯環(huán)上的其它芳香族CH基團)6.9(dt，1H，E異構(gòu)體中的F1-CH)6.8(dt，1H，Z異構(gòu)體中的F1-CH)6.4(dt，1H，E異構(gòu)體中的F1-CH＝CH)5.9(dt，1H，Z異構(gòu)體中的F1-CH＝CH)4.6-4.7(m，1H，OCHO)3.6-4.2(m，4H，二噁烷環(huán)中的OCH2O)2.4-2.7(3，2H，CHCH2CH)1.9-2.3(m，5H，CH3和二噁環(huán)烷上5位上的CH2)8-｛4-[2-(1，3-二惡烷基]-丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅥ)將由0.2g10%Pd/C催化劑、1g中間體XLⅤ和24ml甲醇所形成的混合物裝入一帕爾(parr)裝置中，在室溫及氫氣壓力為1.5atm的條件下進行加氫反應(yīng)。當達到理論氫氣消耗量以后，將催化劑過濾掉，并在真空中蒸發(fā)掉溶劑，殘余物從環(huán)己烷中結(jié)晶析出，得到標題化合物，其溶點為118-199.5℃。
8-羧甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅦ)在0-10℃攪拌條件下，向由2.76在8-烯丙基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(P.Da Re，US 3350411)，0.17g季銨336化合物、1.12ml乙酸、56ml二氯甲烷、3.2ml硫酸(d＝1.84)和60ml水所形成的混合物中在1.5小時內(nèi)分批加入4.5g高錳酸鉀。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時。在15分鐘內(nèi)于0-5℃分批加入3.4g偏二硫酸氫鈉。分離出有機相，用水洗滌，并用60ml1N氫氧化鈉水溶液萃取。水相中加入稀鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，所得到的有機相用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，將其過濾后在真空中蒸發(fā)干燥。其殘留物用四氯化碳處理后，其固體物抽濾收集，得到1g標題化合物，其熔點為191-192℃(乙腈)。
8-(4-氯丁酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅧ)本標題化合物的制備方法與中間體Ⅹ的制備方法相同，只是用4-氯丁酰氯代替丙烯酰氯。從水中過濾并經(jīng)干燥所得的固體物用熱的二乙醚漂洗，并抽濾收集得到標題化合物，從50%乙醇水溶液中結(jié)晶析出，并用乙醚洗滌樣品，其熔點為(153)162-164℃。
8-甲胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅨ)在-5℃和攪拌條件下，將0.5g中間體XXⅢ在1.5ml無水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到由0.045g氫化鈉(80%礦物油溶液)形成的懸浮液中。在室溫下攪拌1小時后，將0.092ml碘甲烷溶于0.6ml無水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1小時，冷卻到20℃，并將其傾入到水中，抽濾并在60℃干燥3小時，得到0.6g8-(N-甲基三氟乙酰胺基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-1苯并吡喃。其核磁共振數(shù)據(jù)如下
核磁共振譜(CDCl3，δ)8.15(dd，1H，苯并吡喃環(huán)上5位上的CH)7.10-7.60(m，7H，其它的苯并吡喃環(huán)和苯環(huán)上的CH)3.30(s，3H，CH3-N)2.10(s，3H，苯并吡喃3位上的CH3)將0.44g上述制得的化合物和0.05g硼氫化鈉在4ml乙醇和1ml二甲亞砜中的混合物在室溫下攪拌1小時，然后用過量的4N鹽酸中止反應(yīng)。在真空中蒸發(fā)除去乙醇后，其殘留物用水漂洗，再用3N氫氧化鈉漂洗，并用乙酸乙酯萃取。其有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸干，所得固體殘留物從乙醇中結(jié)晶析出，得到0.22g標題化合物，其熔點為143-146℃。
8-(N-甲基丙烯酰胺基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體L)該化合物的制備方法與中間體Ⅹ的制備方法相同，只是用中間體XLⅨ代替其中的8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。不用水稀釋，通過真空蒸發(fā)除去四氫呋喃，余下的粗殘留物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。所得的有機溶液用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥，便得到標題化合物。樣品用硅膠柱色譜(用4∶6的乙酸乙酯∶石油醚溶液洗脫)進行純化，并從環(huán)己烷中結(jié)晶析出，其熔點為136-137℃。
1-[2-(1，3-二氫代-1，3-二氯代-2H-異氮(雜)茚-2-yloxy)-乙基]-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(中間體LI)將6.73gN-羥苯鄰二甲酰亞胺、3.73g乙酸鈉、10g1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在100ml無水二甲亞砜中的混合物在100℃下攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將其傾入到水中并用乙酸乙酯萃取。收集到的有機相用1N氫氧化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，然后在真空中蒸發(fā)干燥，得到7.58g標題化合物。樣品從環(huán)己烷中結(jié)晶析出后，其熔點為(76)80-83℃。
1-(2-氨乙氧基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪氫氯化物(中間體LⅡ)將6.59g中間體LI和1.10ml 85%的水合肼在130ml 95%乙醇中的溶液回流4小時。在真空中蒸去乙醇，其殘留物用水漂洗，然后用過量的37%鹽酸漂洗并過濾。該酸性水溶液用5%氫氧化鈉調(diào)成堿性，然后用氯仿進行萃取。所得的有機相用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥，得到4.3g油狀的標題化合物。此化合物可通過與乙醇氯化氫的二氯甲烷溶液發(fā)生成鹽作用使其轉(zhuǎn)化為氫氯化物，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得標題化合物，其熔點為208-209℃。
8-(4-氯丁基硫)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅢ)該化合物的制備方法與中間體ⅩⅩⅩⅣ的制備方法相同，只是用1-溴代-4-氯丁烷代替1-溴代-3-氯丙烷，其熔點為81-84℃(乙醇)8-(4-氯丁基亞硫?；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅣ)該化合物的制備方法與中間體ⅩⅩⅥ的制備方法相同，但用中間體LⅢ代替中間體ⅩⅪ，在環(huán)己烷∶苯＝0.5∶1的混合液中結(jié)晶析出的樣品，其熔點為124-125℃。
8-羧基-4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅤ)在20-25℃和攪拌條件下，將38.22g硝酸銀在75ml水中的溶液滴加到由22.5g8-甲?；?4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見G.Atassi et al.，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ter.，20，393(1985))在150ml85%乙醇和450ml二甲基甲酰胺中所形成的溶液中。然后在15-20℃和攪拌條件下向其中滴加由32.67g85%氫氧化鉀在195ml水中所形成的溶液。在室溫下在繼續(xù)攪拌后，將反應(yīng)混合物抽濾，濾出的母液用37%的鹽酸酸化，并用1.2升的水稀釋。抽濾并用水洗滌至中性，得此標題化合物的粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物懸浮在150ml乙酸乙酯中，并與444ml 0.3M NaHCO3水溶液一起攪拌直至清晰的兩相層出現(xiàn)。水相層用75ml乙酸乙酯洗滌然后用37%的鹽酸酸化、過濾，并在60-65℃干燥，得到19.12g標題化合物，其熔點為(215)218℃。樣品從乙醇中結(jié)晶析出后其熔點不變。
8-氯羰基-4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅥ)將15.97g中間體LⅤ，15.6ml亞硫酰氯和75ml無水甲苯所形成的混合物在80-85℃攪拌4小時。在真空中除去溶劑后，其殘留物用20ml甲苯漂洗兩次，真空中蒸發(fā)干燥，得到16g干燥后的標題化合物，其熔點為(126)138-140℃，該化合物不需進一步純化便可使用。其熔點為(130)138-140℃(甲苯)。
8-(N-乙?；被柞；?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅦ)將3.5g8-氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(見JP 61-238783)，4.8ml乙酸酐和0.25ml硫酸(d＝1.098)所形成的混合物在140℃攪拌3分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并抽濾，在用水洗滌和干燥后，得到3.88g標題化合物。其核磁共振數(shù)據(jù)如下核磁共振譜 (CDCl3，δ)10.50 (bs，1H，亞氨中的NH)8.35-8.70 (m，2H，苯并吡喃環(huán)上5位和7位的CH)7.45-8.00 (m，6H，其它的芳基CH)2.60 (s，3H，CH3CO)2.20 (s，3H，苯并吡喃環(huán)上3位的CH3)2-(2-甲硫基苯氧基)-乙醛二乙縮醛(acetaldehyde diethyl acetal)(中間體LⅧ)將15.2ml97%的2-溴乙醛二乙縮醛、14g2-(甲硫基)-苯酚、13.7g無水碳酸鉀、3.13g氯化三辛基甲基銨和140ml無水二甲基甲酰胺所形成的混合物在95℃攪拌38小時，在攪拌的最后階段將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將其傾入到1升水中并用乙醚萃取。所得到的有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。將得到的油狀殘留物用硅膠柱色譜法(用石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1的混合液洗脫)進行純化，收集到的組分在真空中蒸發(fā)，得到12.9g純的標題化合物，樣品從正己烷中結(jié)晶析出后，其熔點為50-52℃。
2-(2-甲硫基苯氧基)-乙醛(中間體LⅨ)將10.5g中間體LⅧ，140ml 2N鹽酸在85ml無水四氫呋喃中所形成的混合物在50℃下攪拌2小時。然后在真空中蒸發(fā)掉有機溶劑，將含水殘留物用乙酸乙酯萃取。所得有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，得到9.5g固體的標題化合物，該固體物不需進一步純化便可使用。樣品從環(huán)己烷中結(jié)晶析出，得到純的標題化合物，其熔點為102-104℃。
8-(4-氯丁基磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩ)該標題化合物的制備方法與中間體ⅩⅩⅤ的制備方法相同，只是用中間體LⅢ代替中間體ⅩⅩⅠ。其從二異丙醚中結(jié)晶析出后熔點為112-115℃。
8-乙氧羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅠ)在室溫下將4.35g鈉金屬碎片加入到9.85g3-乙?；?2-羥基苯甲酸乙酯[從3-乙?；?2-羥基苯甲酸合成，其制備方法見R.E.Ford，J.Med.Chem.，29，538(1986)]在6N乙醇氯化氫中，回流1.5小時，在真空中蒸發(fā)至干燥，其粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進行純化(用乙酸乙酯∶石油醚＝8∶2的混合液進行洗脫)，在98ml甲酸乙酯溶液中的熔點為47℃(己烷)。
將反應(yīng)混合物自發(fā)回流20分鐘，然后在室溫下攪拌4小時，在真空中蒸發(fā)干燥除去甲酸乙酯。所得的粗固體用120ml乙醇和67ml 5.6M乙醇氯化氫進行漂洗。該混合物回流攪拌30分鐘，然后將其冷卻至室溫并在真空中蒸發(fā)至干燥。其殘留物用硅膠柱色譜(用乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7至6∶4的混合液進行洗脫)來純化，得到8.31g標題化合物。從環(huán)己烷中結(jié)晶析出后得到的樣品，其熔點為88-89℃。
8-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅫ)將30ml 6N鹽酸加入到4.0g中間體LⅪ在30ml二惡烷中的溶液中，所得混合物攪拌回流5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入到200ml水中，于0-5℃放置12小時后，抽濾出的標題化合物用水和二乙醚洗滌，并進行干燥后得到2.8g標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用。經(jīng)過用沸騰的乙腈∶甲醇＝25∶1的混合液洗滌，過濾，并從乙酸中結(jié)晶析出后所得到的樣品，其熔點為253-254℃。
8-羧基-6-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LXⅢ)將由1.5g8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見JP 61-15880)，28ml 57%的鹽酸在47ml乙酸中所形成的混合物攪拌回流18小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入到水中;加入1N氫氧化鈉至pH＝4～5。加入2g硫代硫酸鈉并繼續(xù)攪拌15分鐘。然后將所生成的粗標題化合物抽濾并溶解在0.5M氫氧化鈉溶液中，該堿性溶液用乙酸乙酯洗滌，然后加入37%的鹽酸將其酸化至pH＝1。抽濾并干燥收集，得到1.12g標題化合物，該化合物不需進一步純化便能使用，從50%的乙醇中結(jié)晶析出后的熔點為279-281℃。
2-羥基-5-硝基-3-丙?；?苯甲酸(中間體LXⅣ)將97.1g2-羥基-3-丙?；郊姿?制備方法見Brit 1，343，119，1974)，在5分鐘內(nèi)加入到500ml硫酸(d＝1.84)中，在-25℃攪拌。將40ml 65%硝酸和100ml硫酸(d＝1.84)的混合物在40分鐘內(nèi)加入到反應(yīng)混合物中并保持其溫度為-20℃至-13℃。將該反應(yīng)混合物在-18℃另外攪拌30分鐘。然后將其謹慎地傾入到由2.0kg粹冰和500ml水所形成的混合物中，攪拌10分鐘后過濾，經(jīng)水洗滌并在50℃干燥6小時后得到標題化合物。將此固體從50%乙醇中結(jié)晶析出后得到91.5g標題化合物，其熔點為186-189℃，該化合物不需進一步純化便可使用。從50%乙醇中再結(jié)晶析出后所得到的樣品，其熔點為189-191℃。
2-羥基-5-硝基-3-丙?；?苯甲酸乙酯(中間體LXV)將93.3g中間體LXⅣ和25ml硫酸(d＝1.84)在490ml乙醇中所形成的溶液回流17小時。待冷卻至室溫后，分批加入47.7g碳酸鈉，將乙醇在真空中蒸發(fā)掉。殘留物用1.2升水漂洗，加入37%的氫氧化鈉使其呈堿性并攪拌15分鐘。然后將37%的鹽酸加入到此懸浮液中使其pH＝6。過濾后得到85.4g標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用(熔點為75～77℃)。經(jīng)從乙醇中結(jié)晶析出兩次的樣品，其熔點為76-77℃。
8-乙氧羰基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LXⅥ)將48.1g中間體LXV，63ml苯甲酰氯和85.6g苯甲酸鈉所形成的混合物在180℃(油浴溫度)攪拌8小時。將該糊狀混合物冷卻至60-70℃，加入700ml 50%的乙醇，所得混合物在50℃再攪拌30分鐘。在5℃加入60ml 35%的氫氧化鈉，保持其溫度不超過15℃。抽濾，然后用50%乙醇和水洗滌，得到粗產(chǎn)物，將其用雙通道硅膠柱色譜進行純化，開始用二氯甲烷∶石油醚＝8∶2至9∶1的混合液洗脫，然后用二氯甲烷洗脫，最后用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合液洗脫。將收集到的組分在真空中蒸發(fā)，并用140ml乙醇洗滌，得到43g標題化合物，其熔點為132-133℃(乙醇)。
8-羧基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XLⅦ)由15.9g中間體LXⅥ，48ml1N氫氧化鈉在320ml乙醇中所形成的混合物在攪拌下回流30分鐘。在真空中蒸發(fā)除去有機溶劑后所得的懸浮液用200ml水稀釋，并用37%的鹽酸將其調(diào)為酸性。過濾并用乙醚洗滌，得到11.1g熔點為(258)286-292℃的標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用。從二甲基甲酰胺∶水＝6∶4的混合液中結(jié)晶析出后的標題化合物的熔點不變。
8-氯酰基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LXⅧ)由6.2g中間體LXⅦ，5.2ml亞硫酰氯、0.1ml無水二甲基甲酰胺在60ml甲苯中所形成的混合物在90℃下攪拌2小時。在真空中蒸發(fā)干燥并經(jīng)脫水，得到6.5g標題化合物，其熔點為161-162℃，該化合物不需進一步純化便可使用。從甲苯中結(jié)晶析出后的樣品其熔點不變。
8-羧基-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LXⅨ)在75℃攪拌條件下將216ml0.3M的高錳酸鉀水溶液40分鐘內(nèi)滴加到由7.94g8-甲酰基-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見Da Re et al.，J.Org，Chem.，25，1097，1960)，54ml 5%的磷酸二氫鈉溶液和162ml叔丁醇所形成的混合物中。在該溫度下進一步攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并向其中慢慢滴加81ml1M的連二亞硫酸鈉溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取。所得有機相用160ml 0.5N的氫氧化鈉溶液洗滌四次;所收集到的堿性水相用乙醚洗滌后再用37%鹽酸將其調(diào)為酸性，標題化合物沉淀析出。經(jīng)過濾并用水洗滌，干燥后得到3.3g標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用。從95%乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為180-181℃。
3-丙?；?2-(4-三氟甲基苯酰氧基)-苯甲酸乙酯(中間體LXX)
將6.7g4-三氟甲基苯酰氯(用相應(yīng)的苯甲酸與亞硫酰氯在苯中回流來制備，不用純化)在50ml氯仿中的溶液滴加到由7.13g2-羥基-3-丙?；郊姿嵋阴?、4.9ml三乙胺在50ml氯仿中所形成的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后在真空中蒸發(fā)掉溶劑，其殘留物用硅膠柱色譜純化(用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15的混合液洗脫)。在真空中蒸發(fā)干燥，收集的組分為7.4g油狀的標題化合物，其核磁共振數(shù)據(jù)如下60MHz 核磁共振譜(CDCl3，δ)7.6-8.5(m，6H，芳烴CH)7.5(t，1H，酚環(huán)5位上的CH)4.2(q，2H，COOCH2)2.9(q，2H，COCH2)1-1.3(2t，6H，2x CH8)8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅪ)由6.96g中間體LXX，2.58g叔丁醇鉀和35ml吡啶中所形成的混合物在100℃攪拌2小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將其傾入到50ml乙酸在600ml水中的溶液中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相用10%的鹽酸洗滌，再用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)掉溶劑，得到6.9g1-(2-羥基-3-乙氧羰基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙二酮。由該化合物和2.2ml 37%的鹽酸在35ml冰醋酸中形成的溶液在100℃攪拌1.5小時。待冷卻至室溫后，將該混合物傾入到630ml1N氫氧化鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。所得有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥，其粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15的混合液洗脫)。在真空中蒸發(fā)干燥后，得到2.95g標題化合物，從環(huán)己烷中結(jié)晶析出后，其熔點為111-113℃。
8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXⅡ)由2.95g中間體LⅩⅪ，0.43g-水氫氧化鋰在12.5ml甲醇、及含有8ml水的12.5ml四氫呋喃等所形成的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物傾入到由30ml1N鹽酸和30ml水所形成的溶液中，抽濾，得到2.47g標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用。從60%乙醇中結(jié)晶析出后的樣品，其熔點為253-254℃。
8-乙氧羰基-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXⅢ)該標題化合物可用中間體LⅩⅩ和LⅩⅪ的制備過程順序來合成，但用4-苯甲?；郊柞Ｂ?而不是用4-三氟甲基苯甲酰氯)在有4-二甲胺基吡啶(而不是三乙胺)存在下在1，2-二氯乙烷(而不是氯仿)中進行反應(yīng)。按一般過程逐步進行以后，所得殘留物用硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合液洗脫)。在真空中蒸干，收集得到標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用。從環(huán)己烷中結(jié)晶析出后的樣品，其熔點為125-136℃(分解)。
8-羧基-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅣ)該標題化合物的制備方法與中間體LⅩⅫ的制備方法相同，但其起始原料用中間體LⅩⅩⅢ代替中間體LⅩⅪ。純化方法是將粗產(chǎn)物溶解在0.5M氫氧化鈉中，用乙酸乙酯洗滌水相，加入37%的鹽酸沉淀出純的標題化合物。樣品從乙酸中結(jié)晶析出，其熔點為260-262℃。
2-(4-苯氧基苯甲酰氧基)-3-丙?；?苯甲酸乙酯(中間體LⅩⅩⅤ)該標題化合物可用在中間體LXX的制備中所描述的過程來制備，只是起始原料用4-苯氧苯甲酰氯代替4-三氟甲基苯甲酰氯。蒸發(fā)掉溶劑后得到純的標題化合物。
200MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)
8.17(dd，3H，與羧酸酯基鄰位的苯基上的CH)7.92(dd，1H，與CO基鄰位的苯基上的CH)7.38-7.48(m，3H，與羧酸酯基間位的苯基上的)7.25(d，1H，苯氧環(huán)上4位的CH)7.05;7.10(2d，4H，苯氧環(huán)上其它的CH)4.25(q，2H，CH2O)2.90(q，2H，CH2CO)1.05-1.20(m，6H，2x CH3)8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅥ)該標題化合物可按與中間體LⅩⅪ的相同的方法制備，只是起始原料用中間體LⅩⅩⅤ代替中間體LⅩⅩ。用硅膠柱色譜(用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4的混合液洗脫)來進行純化。真空蒸發(fā)以后得到純的標題化合物，其熔點為98-100℃。
8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXⅦ)該化合物的制備方法與中間體LⅩⅫ的制備方法相同，只是起始原料用中間體LⅩⅩⅥ代替中間體LⅩⅪ，其熔點為216～218℃。
8-羧基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXⅧ)
將6ml新戊酰氯在攪拌下滴加到8.9g2-羥基-3-丙?；?苯甲酸乙酯在20ml無水吡啶中的溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌6小時后冷卻至室溫，然而將其傾入到由200g碎冰和30ml 10N鹽酸組成的混合物中。用乙酸乙酯萃取以后，所得有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，得到11.4g 2-新戊酰氧基-3-丙?；郊姿嵋阴サ拇之a(chǎn)物。
將2.4g第一步制得的上述化合物溶于4ml無水吡啶中，加入1g無水叔丁醇鉀。將所得混合物在100℃下加熱15分鐘，冷卻至室溫，并將其傾入到含有8ml 10N鹽酸的50g冰水中。用乙醚萃取以后，有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，得到2.1g2-羥基-3-(2-新戊酰基丙?；?-苯甲酸乙酯的粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物不需純化便可在下一步驟中使用。將2g該化合物在含有15ml乙酸和1.5ml 37%的鹽酸的混合物中溶解后在100℃下加熱15分鐘。待冷卻至室溫以后，將該混合物傾入到100ml水中并用乙醚萃取。所得有機相用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌然后用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)，得到1.6g8-乙氧羰基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的粗產(chǎn)物。
將1.5g上述酯溶解于20ml甲醇中，然后慢慢加入3ml 10N氫氧化鈉溶液，保持其溫度在25℃至35℃之間。室溫下放置1.5小時后，將反應(yīng)混合物用100ml水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。所得有機相用3N鹽酸酸化。析出的沉淀物抽濾收集，用水洗滌并從乙醇中結(jié)晶析出，得到0.8g標題化合物，其熔點為225-228℃。
8-羧基-2-環(huán)己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXⅨ)該化合物可以按照中間體LXXⅧ中描述的反應(yīng)順序和方法來制備，只是起始原料用環(huán)己基羧酸氯代替新戊酰氯，還有其它一些小的差別。特別是在吡啶中在室溫下攪拌8小時后得到2-環(huán)己基羰氧基-3-丙酰肌-苯甲酸乙酯，而當其與叔丁醇鉀在100℃加熱2.5小時后又轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基-3-(2-環(huán)己基羰基-丙酰基)-苯甲酸乙酯。在乙酸和鹽酸的混合物中于100℃加熱1.5小時后將環(huán)化產(chǎn)生8-乙氧羰基-2-環(huán)己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，而在室溫下經(jīng)過20分鐘又將水解為標題化合物。從40%乙醇中結(jié)晶析出后，該標題化合物的熔點為224℃。
8-乙氧羰基-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXX)將含有3.2g中間體XC、1.3g無水叔丁醇鉀在8ml無水吡啶中的混合物在60℃攪拌15分鐘，冷卻至室溫后將其傾入到含有15ml 10N鹽酸的60ml冰水中。用乙酸乙酯萃取后，其有機相用5%的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)后，得到2.5g3-(2-呋喃基-丙?；?-2-羥基-苯甲酸乙酯的粗產(chǎn)物。
將2.5g所得到的化合物與10ml乙酸和0.7ml 37%的鹽酸一起在100℃攪拌30分鐘。待冷卻至室溫后，將混合物傾入到180ml水中。沉淀物抽濾，用水洗滌，并從異丙醇中結(jié)晶析出后，得到1.5g標題化合物，其熔點為137-139℃。
8-羧基-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅪ)將含有3.5g中間體LⅩⅩⅩ，6ml 10N氫氧化鈉和40ml甲醇的混合物在室溫下攪拌1小時后傾入到500ml水中。用乙酸乙酯萃取后，該所得的水相用3N鹽酸酸化。沉淀出的標題化合物抽濾收集，用水洗滌，并從甲醇∶氯仿＝7∶3的混合液中結(jié)晶析出，得到2.55g標題化合物，其熔點為272-277℃。
8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXXⅡ)該化合物可以按照中間體LXXX中報道的方法分兩步制備，只是用中間體XCI代替中間體XC。所得標題化合物從異丙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為116-118℃。
8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅩⅢ)該化合物可以按照中間體LⅩⅩⅪ中描述的方法制備，只是用中間體LⅩⅩⅫ代替中間體LⅩⅩⅩ。從甲醇∶氯仿＝7∶3的混合液中結(jié)晶析出后所得標題化合物的熔點為287-294℃。
8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中間體LⅩⅩⅩⅣ)將含有1g 8-甲氧羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中間體XCⅡ)，2.2ml 12.5N的氫氧化鈉，15ml甲醇和5ml二噁烷的混合物在室溫下攪拌2.5小時。在真空中蒸發(fā)以后，加入水直至完全溶解，所得溶液用氯仿萃取。分離出的水相用稀鹽酸酸化直至粗產(chǎn)物完全沉淀出來，然后過濾并從乙酸中結(jié)晶析出純化，得到0.62g標題化合物，其熔點為302℃。
(E)-8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅩⅤ)該化合物可以按照在中間體XC(第一步)和中間體LⅩⅩⅩ(第二和第三步)中所描述的方法分三步制備。在第一步中用(E)-肉桂酸氯代替2-呋喃甲酰氯，所得到的2-羥基-3-(2-苯乙烯基-丙?；?-苯甲酸(E)乙酯不需純化便可用于第二步。所得標題化合物從異丙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為129-130℃。
(E)-8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯乙烯基-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅩⅥ)該化合物可按照中間體LⅩⅩⅪ中所描述的方法制備，只是起始原料用中間體LⅩⅩⅩⅤ代替中間體LⅩⅩⅩ，并保持在室溫下反應(yīng)10小時。所得標題化合物從乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為284-286℃。
8-羧基-3-甲基-2-(4-甲苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LⅩⅩⅩⅦ)將含有1.9g 2-羥基-3-丙酰基-苯甲酸(制備方法見Brit.1，343，119，1974)，5.2g無水4-甲基苯甲酸鈉和3.9ml 4-甲基苯甲酰氯的混合物在185-195℃下攪拌8.5小時。待冷卻至室溫后，所得到的固體物質(zhì)與100ml氯仿一起靜置過夜。然后將此混合物與5%碳酸鈉水溶液一起搖振，加入碳酸鈉的量應(yīng)使水相的pH達到8.9。然后將有機相用3%碳酸鈉再次萃取，將水相合并在一起，用乙醚反復(fù)萃取，并用10N鹽酸酸化，所得沉淀物用硅膠閃蒸色譜(用氯仿∶甲醇＝100∶2到100∶20的混合液洗脫)使其純化。將含有標題化合物的組分在真空中蒸發(fā)便得到標題化合物，該化合物從乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為249-251℃。
8-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXXⅧ)該化合物可以按照中間體XC(第一步)和中間體LXXX(第二和第三步)中描述的方法分三步制備。在第一步中，用4-氟代苯甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯，反應(yīng)在室溫下進行20小時，得到2-(4-氟代苯甲酰氧基)-3-丙酰基-苯甲酸乙酯，該化合物不需純化便可用于第二步反應(yīng)。所得標題化合物經(jīng)用乙醚漂洗并從乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為128-130℃。
8-羧基-2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體LXXXⅨ)將含有3.3中間體LXXXⅧ，0.6g氫氧化鋰水合物，50ml四氫呋喃，10ml甲醇及10ml水的溶液在室溫下保持5小時，然后將其傾入到300ml 1N鹽酸中。將形成的沉淀抽濾，用水洗滌并干燥，得到2.3g標題化合物，該化合物從95%乙醇中結(jié)晶析出后，其熔點為249-250℃。
2-(2-呋喃甲酰氧基)-3-丙?；郊姿嵋阴?中間體XC)在10-25℃和攪拌條件下，將4.35ml 2-呋喃甲酰氯滴加到含有8.9g2-羥基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯，5.4g4-二甲胺基吡啶在25ml二氯甲烷中的混合物中。在室溫下攪拌2小時后，加入200ml水中止反應(yīng)。有機相用5%的碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。殘留物用硅膠閃蒸色譜純化(用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合液洗脫)，得到9.4g低熔點的固體標題化合物，該化合物不需進一步純化便可用于下一步驟中。
60MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)8.2(1H，dd，苯環(huán)上4位的CH)8.0(1H，dd，苯環(huán)上6位的CH)7.7-7.8(1H，dd，呋喃環(huán)上5位的CH)7.43(1H，t，苯環(huán)上5位的CH)7.45(1H，s，呋喃環(huán)上3位的CH)6.6-6.8(1H，m，呋喃環(huán)上4位的CH)4.3(2H，q，COOCH2CH3)2.9(2H，q，COCH2CH3)0.95-1.35(6H，m，2x CH3)3-丙?；?2-(2-噻吩羧基)-苯甲酸乙酯(中間體XCI)
該化合物可用中間體XC中描述的方法制備，只是用2-噻吩羧酸氯代替2-呋喃甲酰氯。
60MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)7.1-8.35(6H，m，芳烴CH)4.25(2H，q，COOCH2CH3)2.9(2H，q，COCH2CH3)0.95-1.3(6H，m，2x CH3)8-甲氧基羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中間體XCⅡ)將含有16.8ml硫代水楊酸甲酯，25.6ml苯甲?；宜嵋阴ズ?60g多磷酸的混合物在90℃攪拌3小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾入到碎冰中，將粗產(chǎn)物過濾，水洗并從乙醇中結(jié)晶析出純化，得到熔點為170-171℃的標題化合物。
對C17H12O3S的元素分析結(jié)果計算值(%)C 68.90;H 4.08;S 10.82。
測量值(%)C 68.59;H 4.13;S 10.69。
200MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)8.83-8.95(dd，1H，苯并噻喃5位的CH)8.45-8.53(dd，1H，苯并噻喃7位的CH)7.68-7.80(m，2H，2-苯基上2位和6位的CH)7.55-7.65(t，1H，苯并噻喃6位的CH)
7.45-7.55(m，3H，2-苯基上3，4，5位的CH)7.24(s，1H，苯并噻喃3位的CH)4.00(s，3H，COOCH3)8-乙氧羰基-3-溴甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XCⅢ)將含有9.2g8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法見Da.Re，P.et al.，J.Med.Pharm.Chem.，2，263，1960)，6.4gN-溴琥珀酰亞胺，0.04g過氧化苯甲酰在80ml無水四氯化碳中的混合物攪拌回流1.5小時。待冷卻至室溫后，將生成的琥珀酰亞胺抽濾并用冷的四氯化碳洗滌。過濾后的母液在真空中蒸發(fā)至干燥，其殘留物用乙醚漂洗并抽濾，得到9.2g標題化合物，該化合物從丙酮正己烷中結(jié)晶析出后，其熔點為133-134℃。
8-乙氧羰基-3-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XCⅣ)將含有10.2g三水醋酸鈉和30ml水的溶液于室溫下滴加到含有29g中間體XCⅢ在300ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在50℃攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物傾入到2升水中，將沉淀出的標題化合物抽濾并從丙酮中結(jié)晶析出，得到20g產(chǎn)物(兩次收集量)，其熔點為151-152℃。
8-羧基-3-羥甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中間體XCV)將116ml 1N的氫氧化鈉在10分鐘內(nèi)滴加到一攪拌的由14.8g中間體XCⅣ在300ml95%乙醇中所形成的懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物在60-65℃加熱15分鐘，得到一澄清的溶液，將其在室溫下保持1小時。在真空中蒸發(fā)干燥后，將殘留物溶解于200ml水中，通過慢慢加入10ml鹽酸(d＝1.18)將此溶液酸化。在室溫下攪拌1小時后，抽濾，用水洗滌，并在異丙醇中結(jié)晶析出，得到9.3g標題化合物，其熔點為(225)237-240℃。
2-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-丙?；?苯甲酸乙酯(中間體XCⅥ)該標題化合物可以按照中間體XC所描述的過程來制備，只是用4-硝基苯甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯。所得產(chǎn)物為低熔點的固體，其熔點為(40)78-80℃。
60MHz的核磁共振譜(CDCl3，δ)7.85-8.50(m，6H，芳烴CH)7.50(t，1H，苯酚環(huán)5位上的CH)4.25(q，2H，CH2O)
3.95(q，2H，CH2)0.95-1.30(m，6H，CH3)8-乙氧羰基-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體XCⅦ)將29.7g中間體XCⅥ，10.18g無水叔丁醇鉀在89ml無水吡啶中的混合物在100℃攪拌13小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，傾入到400ml4N的鹽酸中，并用二氯甲烷萃取。所得有機相用水反復(fù)洗滌，然后用2.5%的碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的混合液洗脫)，在真空中蒸發(fā)干燥后收集組分，得到7g標題化合物，其熔點為(130)145-148℃。
8-羧基-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體XCⅧ)將0.38g中間體XCⅦ，4.75ml二噁烷和4.75ml甲醇的懸浮液在50℃下攪拌。加入1.29ml 1N氫氧化鈉并在同一溫度下繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入3N鹽酸至pH＝1。將該懸浮液抽濾得到0.13g標題化合物，該標題化合物從二噁烷中結(jié)晶析出后，其熔點為320-321℃。
8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃(中間體XCⅨ)在0℃將3.16ml 1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯用注射器滴加到一攪拌的含有3g2-羥基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯和5.53ml三氟乙酸酐的混合物中。將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4小時。然后將其冷卻至室溫，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機相用1N氫氧化鈉和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。殘留物用硅膠柱色譜純化(用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5的混合液洗脫)，得0.8g標題化合物。
200MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)8.14;8.37(2dd;2H，苯并吡喃環(huán)上5位和7位的CH)7.51(t，1H，苯并吡喃環(huán)上6位的CH)4.46(q，2H，COOCH2)2.22-2.27(m，3H，JH-F＝2.16Hz，苯并吡喃環(huán)上3位的CH3)1.39(t，3H，CH2CH3)8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃(中間體C)該標題化合物的制備方法與中間體LXⅡ的制備方法相同，只是用中間體XCⅨ代替中間體LXⅠ，在用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取代替過濾。在用無水硫酸鈉干燥并在真空中將有機相蒸發(fā)干燥后，得到熔點為175-178℃的固體標題化合物。
的混合物中，攪拌10分鐘后過濾，經(jīng)水洗滌并在50℃干燥6小時后得到標題化合物。將此固體從50%乙醇中結(jié)晶析出后得到91.5g標題化合物，其熔點為186-189℃，該化合物不需進一步純化便可使用。從50%乙醇中再結(jié)晶析出后所得到的樣品，其熔點為189-191℃。
2-羥基-5-硝基-3-丙?；?苯甲酸乙酯(中間體LXV)將93.3g中間體LXⅣ和25ml硫酸(d＝1.84)在490ml乙醇中所形成的溶液回流17小時。待冷卻至室溫后，分批加入47.7g碳酸鈉，將乙醇在真空中蒸發(fā)掉。殘留物用1.2升水漂洗，加入37%的氫氧化鈉使其呈堿性并攪拌15分鐘。然后將37%的鹽酸加入到此懸浮液中使其pH＝6。過濾后得到85.4g標題化合物，該化合物不需進一步純化便可使用(熔點為75～77℃)。經(jīng)從乙醇中結(jié)晶析出兩次的樣品，其熔點為76-77℃。
3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-甲基丙基胺(中間體CI)將42ml 35%甲胺水溶液加入到含有8.2g3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氯化物和48ml二甲基甲酰胺的溶液中。將該混合物在一密閉容器中于60℃下加熱5小時，然后冷卻至30℃。在真中蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物與100ml乙醚一起攪拌30分鐘。抽濾收集的固體物溶于200ml10∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，用柱色譜吸附該溶液，洗脫液為100∶5至100∶15的氯仿和5N氨的甲醇溶液。含有標題化合物的餾分沉淀下來，并在真空中蒸發(fā)，得到3g呈粘稠油狀的中間體CI。
60MHz核磁共振譜(DMSO-d6，δ)6.8(s，4H，芳烴CH)3.75(s，3H，OCH3)3.20-2.75(m，4H，哌嗪3.5位的CH2)2.75-2.10(m，8H，哌嗪2.6位的CH2和CH2CH2CH2)2.4(s，1H，NH)2.30(s，3H，NCH3)1.80-1.40(m，2H，CH2CH2CH2)2-苯甲?；?3-乙基-苯并[b]呋喃-7-羧基乙酯(中間體CⅡ)將11.1g的2-羥基-3-丙酰基苯甲酸乙酯，9.9g的苯甲酰甲基溴，6.9g的無水碳酸鉀和200ml的丙酮的混合物在回流溫度下攪拌7小時。冷卻至室溫后，過濾分離出無機鹽，將溶液在真空下蒸發(fā)。殘余物用苯洗脫，用硅膠閃蒸色譜法提純。真空下蒸發(fā)沉淀餾分得到的標題化合物，在90%的乙醇中結(jié)晶析出。產(chǎn)量為9.8g，熔點(m.p.)為64-66℃。
7-羧基-2-苯甲酰基-3-乙基-苯并[b]呋喃(中間體CⅢ)。
將7g的中間體CⅡ，275ml0.95N的氫氧化鈉溶液和400ml的二噁烷的混合物，在回流溫度下攪拌4小時。冷卻至室溫后，在真空下蒸發(fā)掉二噁烷，向混合物中補充與二噁烷相同體積的水，用活性炭過濾后，用稀鹽酸酸化溶液，濾出沉淀物并用結(jié)晶方法在丙酮中純化。產(chǎn)量為4.94g，熔點為193-195℃。
8-甲氧羰基-3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體CⅣ)該化合物分三步制得，制備方法參照中間體XC的制備(第一步)和中間體LXXX的制備(第二和第三步)。在第一步中，用4-甲基苯甲?；忍娲?-呋喃甲酰氯，用2-羥基-3-丙酰基-苯甲酸甲酯替代2-羥基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯。在室溫下，反應(yīng)4小時，得到2-(4-甲基苯甲酸基)-3-丙?；?苯甲酸甲酯。該化合物無需純化就可應(yīng)用于第二反應(yīng)步驟，該反應(yīng)在100℃下持續(xù)1.5小時。在第三步中，用濃度96%的硫酸取代濃度37%的鹽酸。從乙醇中結(jié)晶析出的標題化合物的熔點為174-175℃。
8-乙氧羰基-2-(4-聯(lián)苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體CV)該化合物分三步制備，制備方法參照中間體XC的制備(第一步)和中間體CⅣ的制備(第二步和第三步)。在第一步中，用4-苯基苯甲?；忍娲?-呋喃甲酰氯，在室溫下反應(yīng)20小時，并在回流下反應(yīng)13小時，用硅膠柱色譜法提純，制得2-(4-聯(lián)苯基)-3-丙?；?苯甲酸乙酯，所用洗脫液為石油醚和乙酸乙酯混合液，其比例為100∶5至100∶10。用95%的乙醇漂洗后的標題化合物熔點為165℃-167°。
8-羧基-2-(4-聯(lián)苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體CⅥ)將4.3g的中間體CV和35ml濃度35%的鹽酸在50ml1，4-二噁烷和15ml水中的混合物在回流下攪拌16小時。冷卻后，將混合物傾入到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，并用20%的碳酸鈉水溶液萃取，用稀鹽酸酸化水層，形成沉淀，抽濾后，水洗滌和干燥，制得2.5g的標題化合物，其熔點為242.5-244℃8-羧基-2-(4-羥苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中間體CⅦ)將3g的8-乙酯基-2-(4-甲苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制備方法參照JP58-225083)和60ml，濃度48%的氫溴酸在80ml的乙酸中的混合物，在回流下攪拌8小時。冷卻后，將混合物傾入到500ml水中，抽濾后得到沉淀物，并用水洗滌。得到的粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法提純，得到1g的標題化合物，其熔點為300℃，所用洗脫液為比例介于9∶1至7∶3的氯仿和異丙醇混合液。
4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基(piperazinyl)]-N-甲基-丁胺(中間體CⅧ)將3.8ml三氟乙酰酐在25ml無水二氯甲烷中的溶液，在0℃及攪拌下，滴加到2.53g4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺于25ml無水二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌兩小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并用水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，制得3.3g純的[4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-三氟乙?；?丁胺。
60MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)7.70-8.00(bs，1H，NH)6.80-7.20(m，4H芳烴CH)3.85(s，3H，CH3O)2.90-3.80(m，12H，哌嗪CH2，CH2N和CH2NHCO)1.50-2.05(m，4H，C-CH2CH2-C)在0℃并攪拌下，將0.88g 50%的氫化鈉分批添加到3.3g上述中間體在46ml無水二甲基甲酰胺的溶液中。室溫下攪拌1小時后，向其中加入0.57ml的甲基碘。將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌1.5小時，然后將其傾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)干燥，得到1.13g的粗4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-三氟乙?；?N-甲基-丁胺，該物質(zhì)在隨后的步驟中使用時無需提純。將0.18g的硼氫化鈉加入到1.13g的該中間體在30ml乙醇中的溶液中，得到的混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機層并用無水硫酸鈉干燥，然后在真空下蒸發(fā)干燥，得到0.82g的純標題化合物。
60MHz核磁共振譜(CDCl3，δ)6.80-7.20(m，4H，芳烴CH)3.85(m，3H CH3O)2.90-3.20(m，4H，哌嗪3位、5位上的CH2)2.30-2.80(m，8H，哌嗪3位、6位的CH2;2CH2N)2.50(s，3H，CH3N)1.80(s，1H，NH)1.40-1.80(m，4H，C-CH2CH2-C)1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪標題化合物可以按下述步驟制得在90-150℃，用異丁醛，37%的甲醛的水和乙酸溶液或用上述物質(zhì)的乙醇氯化氫溶液(曼尼期反應(yīng))處理1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，得到1-(2-甲?；?2-甲基丙基)3-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，然后將該物質(zhì)用過量的氨在還原條件下處理，所述的還原劑可以是氫和介于室溫與80℃之間的催化劑與溶劑的混合物(催化劑如鈀一炭、阮內(nèi)鎳或二氧化鉑，溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺)，還可以是在酸存在下的金屬氫化物與溶劑的混合物(金屬氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀或三乙酸基硼氫化鈉，溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、苯或1，2-二氯乙烷，例如，酸為氯化氫氣體或乙酸)。得到的物質(zhì)可按本文中實施例12描述的方法，與8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃反應(yīng)，得到8-(2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
8-三氟乙酰氨基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物可以按照制備中間體XXⅢ的方法制備，所不同的是用中間體XXIV替代8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在實施例32描述的反應(yīng)中，可以用該物質(zhì)替代中間體XXⅢ，制得8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
8-(2-氯乙基脲基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該中間體可以按照制備中間體XLⅣ的方法制備，所不同的是用中間體XXⅣ替代8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。該物質(zhì)可以與分子式為H-B的化合物按路徑(a)發(fā)生反應(yīng)，生成所需的最終化合物。
8-乙烯基磺?；奔谆?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃根據(jù)A.A.Goldberg，的方法(J.Chem.Soc.，464，1945)，在0-40℃并有三乙基胺存在時，在鹵化溶劑中如二氯甲烷中，將中間體XXⅣ與2-氯乙基磺酰基氯化物反應(yīng)，可制得該化合物。該物質(zhì)可以按路徑(m)與適當?shù)幕衔颒-B反應(yīng)，生成相應(yīng)的最終化合物。
按上述操作方法，但起始物改為8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，得到的最終產(chǎn)物為F1'-Y36-(CH2)2-B。
8-氯基磺?；谆?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃根據(jù)T.B.Johnsonet al.的方法，(J.Chem.Soc.，61，2548，1939)，在-10℃至10℃，將8-脒硫代甲基(amidinothiomethyl)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(其合成方法在中間體XI中論及)與氯氣在水中反應(yīng)可制得該化合物。該物質(zhì)可以按路徑(n)與適當?shù)幕衔顰-NH-Z-B反應(yīng)，可生成所需的最終化合物。
實施例實施例18-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物將11.5g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml甲醇中的溶液在20-25℃并攪拌下，滴加到由21.4g中間體Ⅵ和4.1g碳酸鉀在120ml甲醇中形成的溶液中。在上述溫度下攪拌4小時后，反應(yīng)混合物在真空中分離。殘余物用氯仿萃取，有機溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉/氯化鈣干燥，過濾并在真空中分離。將得到的粗產(chǎn)物溶于丙酮中，并向其中加入稍過量的氯化氫乙醇溶液。抽濾后收集的產(chǎn)品在95%的乙醇中再結(jié)晶，得到16.3g的標題化合物，其熔點(189)為195-199℃。
實施例28-｛2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物制備方法同實施例1，不同的是用1-(2-甲苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并且反應(yīng)是在二甲基甲酰胺中進行1小時，而不是在甲醇中進行4小時。熔點(194)為203-206℃(異丙醇)。
實施例38-｛2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物的制備方法同實施例1，所不同的是用1-(2-乙氧苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并且，反應(yīng)是在二甲基甲酰胺中進行2小時，而不是在甲醇中進行4個小時。熔點為208-210℃(異丙醇)。
實施例48-｛3-[4-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氧化物在0℃下，3分鐘內(nèi)，將10ml濃度為37%的甲醛在15ml甲醇中形成的溶液滴加到5.7g 1-(2-甲氧苯基)哌嗪在10ml甲醇中形成的溶液中。0℃下經(jīng)過12小時后，將混合物在真空中分離，并將其再次溶解到15ml的甲醇中。在0℃下，向其中加入20ml 3.6N的氯化氫二乙醚溶液。在真空中分離后，將殘余物置于15ml的1，4-二噁烷中形成懸浮液。在20-25℃并攪拌下，將8.3g中間體V在100ml1，4-二惡烷中形成的溶液加入到上述懸浮液中。回流下攪拌8小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至30-40℃。向其中加入50ml的甲醇，并再將混合物回流2小時。待溶液冷卻至20-25℃后，用300ml的二乙醚稀釋。在該溫度下，將溶液連續(xù)攪拌3小時。吸濾后收集到的標題化合物在乙醇中再結(jié)晶。產(chǎn)量為4g，熔點為209-210℃。
實施例58-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物在80℃下，將4.24g 8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和6.3g無水碳酸鉀在60ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌30分鐘。然后，向其中加入5.23g的1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并在80℃下，繼續(xù)攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中傾入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。將殘余物溶于乙醇中，并其中加入過量的氯化氫乙醇溶液。標題化合物的產(chǎn)量為8.16g，熔點為198-203℃。
實施例68-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物操作方法如實施例5，不同的是用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，得到標題化合物，其熔點為200-203℃(乙醇)。
實施例78-｛3-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物在室溫下，將2.8g 1-(2-氯苯基)-哌嗪氫氯化物和4.2g無水碳酸鉀與25ml二甲基甲酰胺混合，并攪拌15分鐘。向其中加入4.81g的中間體Ⅰ，繼續(xù)攪拌2天。將反應(yīng)混合物傾入到200ml冷水中，然后用二乙醚和乙酸乙酯萃取。有機萃取物依次用氯化鈉水溶液，0.1N乙酸，氯化鈉水溶液，4%碳酸鈉水溶液和水洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。真空下蒸發(fā)干燥后，將殘余物溶于160ml的乙腈中，并向其中加入過量的氯化氫二乙醚溶液。不溶性的標題化合物從乙腈中再結(jié)晶析出。產(chǎn)量為3.6g，熔點為138-143℃。
實施例88-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙氧羰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物標題化合物的制備方法同實施例7，不同的是用1-苯基-哌嗪替代1-(2-氯苯基)-哌嗪氫氯化物。產(chǎn)物從甲醇中再結(jié)晶析出;熔點為229-231℃。
實施例98-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物按實施例7的操作方法制備標題化合物，不同的是用1-(2-甲氧苯基)-哌嗪氫氯化物替代1-(2-氯苯基)-哌嗪氫氯化物。該方法為實施例5產(chǎn)物的另一種制備方法。
實施例108-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-2-甲基-2-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物在60℃下，將5.29g中間體XXⅧ在25ml 1，2-二氯乙烷中的混合液滴加到6g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃于22ml 1，2-二氯乙烷中，反應(yīng)混合物回流16小時，然后冷卻至室溫，并傾入到冷的0.5N的氫氧化鈉溶液中。向溶液中加入水和二氯甲烷。分離出有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑，油狀殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為石油醚和乙酸乙酯混合物，其比例為85∶15。將收集的餾份在真空下蒸發(fā)干燥，并將殘余物溶于乙醇中。向其中加入過量的氯化氫乙醇溶液，得到6.71g標題化合物，其熔點為203-204℃。
實施例118-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物半水合物將6.28g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和5.34g的中間體XXXⅦ混合物加熱到180℃并保持5小時。冷卻后，黑色物質(zhì)用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為二氯甲烷和甲醇混合物，其比例為100∶3。含有標題化合物的餾份沉淀出來。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于沸騰的乙醇中。將溶液過濾，用氯化氫乙醇溶液酸化，并在20-25℃下靜置過夜。過濾后得到的粗產(chǎn)物在乙醇中再結(jié)晶，得到5g標題化合物，其熔點為(177)182-186℃。
實施例128-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物半水合物在室溫下，將4.48g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在40ml氯仿中的溶液于10分鐘內(nèi)滴加到3.74g 3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺(制備方法見GB2161807)和1.97g三乙胺于50ml氯仿的溶液中。攪拌2小時后，將溶液先用0.5N鹽酸洗滌，其次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥氯仿溶液，然后在真空下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物用與實施例11相同的方法進行處理，得到6.67g的標題化合物，其熔點(177)為182-186℃。該方法為實施例11產(chǎn)物的另一種制備方法。
還制備出了下述各種鹽氫氯化物水合物，熔點為151-154℃，
單甲基磺酸鹽(monomethanesulphonate)，熔點為162-164℃，以及(±)半蘋果酸水合物，熔點為110-112℃。
該實施例描述了胺與碳酰氯的縮合，例如3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基-8-碳酰氯與3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺的縮合。值得注意的是，在有溶劑存在或沒有溶劑存在時，通過加熱等摩爾量的胺和相應(yīng)的游離酸或等摩爾量的胺和相應(yīng)的乙酯，可以使胺縮合。如果使用溶劑，則宜選用高沸點的親水的或疏水的溶劑。當溶劑，如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中存在N、N'二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲胺基吡啶時，在室溫下，等摩爾量的相應(yīng)游離酸就可以使胺縮合。
實施例138-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-氫氯化物半水合物標題化合物按實施16描述的方法制備，不同的是用中間體XⅣ替代中間體XV，并加熱到55-60℃并保持32小時，另外，處理方法也有如下的變化過濾后收集的堿用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為氯仿和甲醇混合物，其比例首先是100∶0.5，然后變?yōu)?00∶1。含有標題化合物的餾份沉淀下來，并在真空下除去溶劑。殘余物從乙醇中結(jié)晶析出。過濾后，將固體物溶于沸水中，并向溶液中加入足夠的稀鹽酸。冷卻時，分離出結(jié)晶鹽，并用抽濾法收集。熔點為119-123℃。
實施例148-｛3-[2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物標題化合物可以按實施例11描述的方法制備，不同的是用2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺(制備方法參照Augstein，J.et al，J.Med.Chem，8，356，1965)替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加熱2個小時而不是加熱5個小時，并使用二氯甲烷和甲醇比例為100∶5的混合液做為洗脫液。標題化合物的熔點為200-202℃(乙醇)。
實施例158-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-苯基-4H-1-苯并吡喃-氫氯化物半水合物標題化合物可以按實施例11描述的方法制備，不同的是用1-苯基哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加熱2小時而不是加熱5小時，并用比例為100∶4的二氯甲烷和甲醇混合液做為洗脫液。標題化合物熔點(251)為255-258℃，熔融時發(fā)生分解(87%乙醇)。
實施例168-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-氫氯化物在100℃下，將3.56g中間體XV，2.35g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，2.76g無水碳酸鉀和1.66g碘化鉀在25ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌6小時。冷卻后，在真空下除去溶劑，將殘余物溶于50ml水中，在室溫下攪拌1小時，用過濾法收集，并用水洗滌，在少量活性炭(去色用)存在下，該物質(zhì)從95%乙醇中結(jié)晶析出。該堿溶于105ml沸騰的0.086N鹽酸中。冷卻后，用過濾法收集結(jié)晶鹽，得到4.3g標題化合物(熔點為201-203℃)
實施例178-｛1-羥基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在0-5℃下，將1.36g硼氫化鈉分批加入到15.5g實施例1制備的化合物于1500ml甲醇的溶液中。在0-5℃攪拌90分鐘，向反應(yīng)混合物中加入3N鹽酸以使其稍具有酸性，該混合物然后在真空中分離。向殘余物中加入2N氫氧化鈉水溶液并搖動，然后用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉/氯化鈣干燥，然后過濾，隨后用氯化氫乙醇溶液酸化并在真空中分離。用二乙醚洗滌后，粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶析出，得到9.5g的標題化合物，其熔點為248-249℃。
實施例188-｛1-羥基-2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物制備方法同實施例17，不同的是用實施例2的化合物替代實施例1的化合物作為初始物，該化合物熔點為257-258℃(乙醇)實施例198-｛1-羥基-2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物制備方法同實施例17，不同的是用實施例3的化合物作為初始物，而不是用實施例1中的化合物作為初始物，該化合物的熔點為241-242℃(甲醇)。
實施例208-｛1-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物制備方法同實施例17，不同的是用實施例4的化合物作為初始物，而不是用實施例1的化合物作為初始物。粗堿用閃蒸色譜法提純(硅膠，洗脫液是比值為4∶1的乙酸乙酯和氯仿混合液)。含有純堿的餾份沉淀下來，用氯化氫乙醇溶液酸化并在真空下分離，殘余物從乙醇中結(jié)晶析出。該化合物(126)熔點為156-160℃。
實施例218-｛1-羥基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物一水合物在室溫下，將3.4g中間體XXXVⅢ和2.45g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在21ml無水二甲基甲酰胺的溶液中攪拌5小時。向溶液中再加入1.22g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，將混合物攪拌14小時，然后傾入到300ml水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈉水溶液洗滌，隨后在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜色譜法提純，洗脫液為95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的餾份在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上分離，將殘余物溶于0.81M的氯化氫乙醇溶液中，并再次在真空中分離。固體殘余物從9∶1的水和乙醇混合液中結(jié)晶析出后，得到2.43的標題化合物，其熔點為144-146℃。
實施例228-｛1-乙氧基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在氮氣氛中，將6ml無水二甲基硫代氧化物加入到6.55g的氫化鈉中(50%礦物油溶液，用正己烷反復(fù)沖洗)在20-25℃下，將3g實施例17制備的化合物在50ml無水二甲基硫代氧化物中的溶液加入到混合物中。在20℃下攪拌1小時后，將0.66g的溴乙烷加入到混合物中。在上述溫度下，將混合物再攪拌20分鐘，然后將混合物傾入到冰水中。吸濾后得到的粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法提純(硅膠，洗脫液為8∶2的氯仿和乙酸乙酯混合液)。含有純標題化合物的餾份沉淀下來，用氯化氫乙醇溶液酸化，然后在真空中分離。殘余物從氯仿和二乙醚混合液中結(jié)晶析出，將其在真空中于140℃下干燥，得到1.6g的標題化合物，熔點(155)為209℃。
實施例238-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物半水合物在70℃，將5.2g的中間體XXⅦ，3.1g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2.2g的無水碳酸鉀在50ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌7小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到500ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為98∶2的乙酸乙酯和石油醚混合液。用氯化氫乙醇溶液的成鹽作用得到標題化合物。熔點為217-219℃。
實施例248-｛N-乙酰基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-乙氨基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在95℃下，將5g中間體XXXⅢ和5.3g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在75ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌2小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到200ml水中，向混合物中加入碳酸鉀，使混合物呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，并用無水硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為100∶0.2的二氯甲烷和甲醇混合液。用氯化氫乙醇溶液使純堿成鹽，并在甲醇中再結(jié)晶析出，得到4.4g標題化合物，其熔點(200)為227-228℃，該化合物含有1當量的甲醇。
實施例258-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基乙酰氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在0℃下，將3.42g中間體XXXⅡ，2.74g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.71g無水碳酸鉀在34ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入到水中，并抽濾，得到的固體物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。將收集的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，殘余物從乙基甲基酮中結(jié)晶析出。將得到的堿溶于乙醇中，用1摩爾當量的2.25N鹽酸處理，得到標題化合物，熔點為168-170℃。
實施例268-｛N-甲基-N-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-乙酰氨基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物水合物在20-25℃下，將5g中間體XXXI，2.9g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2g無水碳酸鉀在50ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物傾入到500ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑。將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液，然后從丙酮中結(jié)晶析出，得到3.6g的標題化合物堿，熔點為144-145℃，將該堿溶于乙醇中，并向其中加入8N的鹽酸和水，在真空中于100℃下干燥，得到標題化合物，其熔點為218-220℃。
實施例278-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物在90℃下，將4g中間體XVⅢ，2.49g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，1.96g碘化鉀和1.65g無水碳酸鉀在40ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌7小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入到水中，然后用二氯甲烷萃取，合并的萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，將結(jié)晶體溶于乙醇中，然后用過量的氯化氫乙醇溶液處理，得到5.21g標題化合物，其熔點為199-201℃。
實施例288-｛2-[2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物按實施例27的操作方法，制備4.25g標題化合物，所不同的是用2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺替代1-(2-甲氧苯基)-派嗪，在用硅膠閃蒸色譜法提純步驟中，所用洗脫液為97∶3的乙酸乙酯和甲醇混合液。標題化合物熔點為191-193℃。
實施例298-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙?guī)€基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物將2.5g碳酸鉀，2.13g碘化鉀和3.15g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪加入到5g中間體XXI在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，并在90℃下，將混合物攪拌4.5小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到450ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。將殘余物溶于丙酮中，并用1摩爾當量的3.8N氯化氫二乙醚溶液處理，過濾，并從乙醇中再結(jié)晶析出，得到6.15g的標題化合物，熔點(218)為223-224℃。
實施例308-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基亞硫?；谆?ethylsulphinylmethyl)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物半水合物按實施例29所述方法制備標題化合物，不同的是用中間體XXⅥ替代中間體XXI，并攪拌2.5小時，而不是攪拌4.5小時。按常規(guī)方法處理后，將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為97∶3的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的餾份用過量氯化氫乙醇溶液酸化，然后在真空下蒸發(fā)干燥。殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到2.5g標題化合物，其熔點為170-172℃。該化合物含有1當量乙醇。
實施例318-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在室溫下，將4.5g中間體XXV，2.36g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.84碳酸鉀在45ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物傾入到300ml水中，然后抽濾，用水洗滌。固體堿從乙醇中結(jié)晶析出，其熔點為143-146℃。將結(jié)晶溶于1，2-二氯乙烷中，并用氯化氫乙醇溶液酸化。將其于1∶3.5的甲醇和水混合液中再結(jié)晶析出，得到4.4g標題化合物，其熔點為229-233℃。
實施例328-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基胺｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物在0℃下，將3.7g中間體XXⅢ在10ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到0.9g氫化鈉(50%的礦物油溶液)在9ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中。去掉冷卻槽，經(jīng)30分鐘后，在20-25℃下，將4.1g 1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在10ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述混合物中。將該混合物在90℃攪拌5小時，然后冷卻至20-25℃。向混合物中再加入0.25g的氫化鈉(50%的礦物油溶液)，隨后再向其中加入1.36g 1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在90℃下，將上述混合物攪拌8小時，然后再冷卻到20-25℃。向混合物中小心加入200ml水，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌有機相，并用無水硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑，殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為3∶2的正己烷和乙酸乙酯混合液。得到標題化合物堿和相應(yīng)的N-三氟乙?；衔锏幕旌衔铩?br> 將3.8g的該混合物溶于35ml乙醇和35ml二甲基硫代氧化物中。在20-25℃下，向上述溶液中分批加入0.55g的硼氫化鈉。在上述溫度下，將混合物攪拌3小時，然后將其傾入到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機萃取物后，用無水硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)干燥。將殘余物溶于二氯甲烷中。向其中加入2當量的氯化氫乙醇溶液，得到標題化合物，該化合物從乙醇中再結(jié)晶析出。產(chǎn)量為3.8g，熔點為231-234℃。
實施例338-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物2.75水合物用1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，按實施例32描述的方法，制備出標題化合物，其熔點為206-208℃(10%乙醇)實施例348-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物半水合物在20-25℃下，將4.5g中間體XXXⅨ，3.9g 8-胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8.3g三乙酸基硼氫化鈉和3.4ml乙酸在40ml 1，2-二氯乙烷中的混合物攪拌6小時。然后，向混合物中加入15ml 15%的碳酸氫鈉水溶液，并攪拌10分鐘。向混合物中加入0.5N的氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。將得到的堿溶于二氯甲烷中，并向其中加入1當量的氯化氫乙醇溶液。在真空中除去溶劑后，殘余物于50%乙醇中結(jié)晶析出，得到1.6g標題化合物，其熔點為(140)為151-153℃。
實施例358-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物半水合物在20-25℃下，將4g實施例33制備的化合物(以其堿的形式)，4.35ml的37%甲醛水溶液和1.15g氰基硼氫化鈉在25ml乙腈中混合，并攪拌，在反應(yīng)期間，通過加入乙酸，保持反應(yīng)混合物的pH在5-6范圍內(nèi)。反應(yīng)4小時后，在真空中將溶劑蒸發(fā)掉。向殘余物中加入80ml乙酸乙酯和200ml用冰冷卻的1N氫氧化鈉溶液。用水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為3∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。將得到的純堿溶于二乙醚中。向該溶液中加入1當量的氯化氫乙醇溶液，并在真空下除去溶劑。將殘余物從水中結(jié)晶析出，得到2g標題化合物，其熔點為186-187℃。
實施例368-｛N-乙?；?3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物水合物在80℃下，將4.8g實施例33制備的化合物(以其堿的形式)，2.8ml乙酸酐和33ml吡啶混合物攪拌4小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到200g的冰水中，用10N的鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。將得到的純堿溶于二氯甲烷中。向該溶液中加入1當量的氯化氫乙醇溶液，在真空中除去溶劑。將殘余物從乙腈中結(jié)晶析出，得到3g含有0.33當量的乙腈的標題化合物，其熔點為208.5-210.5℃。
實施例378-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在60℃下，將3.9g中間體X和3.07g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌6小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾入到水中。隨后用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機相，并用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑。將粗殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到標題化合物堿，隨后將其溶于熱乙醇中。并向溶液中加入1摩爾當量的0.81M氯化氫乙醇溶液。得到4g標題化合物，其熔點為255-257℃。
實施例388-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基脲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽(methanesulphonate)在100℃下，將3.34g中間體XLⅣ和7.22g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪混合物攪拌5小時。在100℃下，再將1.8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪加入到上述混合物中，并繼續(xù)攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉水溶液洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。用硅膠閃蒸色譜法提純粗殘余物，洗脫液為98∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。將收集的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，并將其從4∶6的水和乙醇混合液中結(jié)晶析出。將結(jié)晶體再次溶于二氯甲烷中，并用1摩爾當量的甲基磺酸(methanesulphonic acid處理。在真空中蒸發(fā)得到的甲基磺酸鹽粗產(chǎn)物從1∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合液中結(jié)晶析出，得到2.35g的標題化合物，其熔點為191～193℃。
實施例398-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物水合物在80℃下，將6.61g中間體Ⅺ，8.34g 1-(2-甲氧苯基)-派嗪和1.26g碘化鈉在70ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌17小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到600ml水中，用5%碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)使該混合物呈堿性，并用二氯甲烷萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。用硅膠閃蒸色譜法純化殘余物，洗脫液先為99∶1的二氯甲烷和甲醇混合液，然后為98∶2的二氯甲烷和甲醇混合液。含有標題化合物堿的餾份沉淀下來，然后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇中，并向其中加入氯化氫乙醇溶液。用吸濾方法收集結(jié)晶析出的標題化合物，并將其于95%乙醇中再結(jié)晶析出。產(chǎn)量為6.5g，熔點為224-225℃。
元素分析實測%C＝66.38，H＝6.34，N＝5.35，Cl＝6.76，H2O＝3.35計算%66.34 6.14 5.33 6.75 3.4360MHz核磁共振譜(CDCl3-CD3OD)7.8-7.1(m，8H，苯并吡喃環(huán)上的芳烴質(zhì)子)7.1-6.6(m，4H，2-甲氧苯基上的芳烴質(zhì)子)4.8-4.4(m，2H，OCH2)4.4-4.1(m，3H，H2O和N+H)3.9-3.0(m，10H，5x CH2N)3.8(s，3H，OCH3)2.1(s，3H，CH3)實施例408-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物該化合物的制備方法同實施例39描述的方法，不同的是用中間體Ⅸ替代中間體Ⅺ。該實施過程中無需用閃蒸色譜法提純。該化合物熔點為226-227℃。
實施例41
8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物75℃下，將7.75g中間體XⅥ，4.7g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，3.3g碘化鉀和2.8g無水碳酸鉀在78ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌2小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到600ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然后，用無水硫酸鈉干燥，并于真空中蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為乙酸乙酯。得到的純標題化合物的堿用氯化氫乙醇溶液處理后，變?yōu)樵摶衔锏亩渎然?，將其從乙醇中結(jié)晶析出后，得到6.5g標題化合物，熔點為217-219℃。
實施例428-｛5-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-戊氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物的制備方法同實施例41描述的方法，不同的是用中間體XVⅡ替代中間體XⅥ。該化合物熔點為173℃(在乙醇中)。其相應(yīng)的堿熔點為117-118℃(在乙醇中)。
實施例438-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃1.75水合物在-15℃下，將2.93g單過氧鄰苯二甲酸鎂在10ml水中的溶液滴加到4.34g實施例40中制備的化合物和0.1g芐基(三乙基)氯化銨在20ml二氯甲烷和20ml甲醇的溶液中，在0℃下，將混合物攪拌2小時，然后將混合物加熱到室溫。將該混合物傾入到水中，并向其中加入氫氧化鈉水溶液，使該混合物呈堿性。用二氯甲烷萃取上述混合物，經(jīng)過通常的混合沉淀后，得到固體物，將該物用閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液。將含有純化合物的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物從乙腈中結(jié)晶析出，得到0.5g標題化合物，其熔點為89-92℃。
實施例448-｛2-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在20-25℃下，將4.5g中間體Ⅻ，3.7g三苯基膦和2.85g 2，6-二甲氧基苯氧基乙醛(制備方法見Nelson，W.L.et al.，J.Med.Chem.，22，1125，1979)在45ml苯中的混合物攪拌18小時，并回流攪拌5小時。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物溶于80ml無水甲醇中。向該溶液中加入3
分子篩。然后，在0℃下，向該溶液中加入0.61g硼氫化鈉，將上述混合物在0℃下靜置1小時，在20-25℃下靜置1小時。然后將其傾入到冰水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的二氯甲烷和甲醇混合物。得到的堿用氯化氫乙醇溶液處理后，從乙醇中結(jié)晶析出，得到標題化合物，收率為40%，熔點為200-202℃。
實施例458-｛2-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在80℃下，將3.7g中間體XL和4.64g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的溶液攪拌3小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到400ml水中，并用二氯甲烷萃取。向水相中加入1N的氫氧化鈉溶液使其呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為乙酸乙酯。含有標題化合物(為其堿的形式)的餾份沉淀出來，并在真空中分離。將殘余物溶于二氯甲烷中，并向其中加入1當量的氯化氫乙醇溶液。在真空中除去溶劑，并將殘余物從乙醇中結(jié)晶析出。得到5g含有摩爾1當量乙醇的標題化合物。其熔點(122)為126-128℃，該溫度下化合物開始分解。
實施例468-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙硫基(propylthio)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在100℃下，將4.4g的中間體XXXⅣ，2.5g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，1g的碘化鉀和1.8g的無水碳酸鉀在40ml的二甲基甲酰胺中的混合液攪拌3小時。冷卻至20～25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到350ml的水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為3∶2的乙酸乙酯和石油醚，該化合物從乙醇中結(jié)晶析出，得到標題化合物，產(chǎn)量為3.9g，熔點為(70)96～99℃。
實施例478-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基磺?；?propylsulphonyl)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在60℃下，將3.8g的中間體XXXV和4g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml的二甲基甲酰胺中的溶液加熱7小時。冷卻至20～25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到500ml的水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為1∶1的乙酸乙酯和石油醚，可得到堿性標題化合物，將其溶于乙醇中，并向其中加入1當量的氯化氫乙醇溶液，得到標題化合物，其產(chǎn)量為4.5g熔點為(215)226～228℃。
實施例48
8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨磺?；?ethylsulphamoyl)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物將4.5g中間體XLⅡ和3.8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的溶液加熱到70℃，并恒溫7小時。冷卻至20-25℃后，將反應(yīng)混合物傾入到150ml水中，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機溶液，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為3∶7的乙酸乙酯和石油醚混合液，用氯化氫乙醇溶液酸化后得到標題化合物，產(chǎn)量為2.9g，熔點為236-238℃。
實施例498-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨磺酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物標題化合物的制備方法同實施例48描述的方法，不同的是用中間體XLI替代中間體XLⅡ，該化合物熔點為194-198℃(乙醇)。
實施例508-｛N-氨基甲?；?3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽半水合物在50℃下，將4.06g實施例33中制備的化合和1.5g氰酸鉀在42ml的冰醋酸中的混合物攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物傾入到冰水中，并調(diào)制成堿性。用抽濾法收集沉淀物，并將沉淀物干燥，然后用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為98∶2的乙酸乙酯和甲醇的混合液。將含有標題化合物(為其堿的形式)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，其殘余物溶于30ml二氯甲烷中，并向其中加入1當量的甲基磺酸。在真空中，將上述溶液中的溶劑蒸發(fā)掉，其殘余物從乙醇中結(jié)晶析出得到3.1g的標題化合物(熔點為157-160℃，熔融的同時發(fā)生分解)。該化合物含有1摩爾當量的乙醇。
實施例518-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在-70℃下，將1.33ml無水二甲基硫代氧化物在9ml的二氯甲烷中的溶液加入到0.74ml的草酰氯在6ml的二氯甲烷中的溶液中。在-70℃下攪拌15分鐘，向上述溶液中加入2.8g實施例21中制備的化合物(為其堿的形式)在14ml二氯甲烷中的溶液。在上述溫度下經(jīng)15分鐘后，將4.7ml無水三乙基胺加入到溶液中，并在30分鐘內(nèi)將溫度升至-30℃。在-30℃下，將上述溶液再繼續(xù)攪拌30分鐘。當溫度升至0℃時，將混合物用120ml水稀釋，并用二氯甲烷萃取。其中的有機相用水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和二氯甲烷混合液。將含有標題化合物(為其堿的形式)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，將其殘余物溶于30ml二氯甲烷中，然后向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。在真空中將上述溶液中的溶劑蒸發(fā)掉，殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到2.9g的標題化合物，其熔點為194-195℃。
實施例528-｛3-[2-(1，4-苯并二惡烷基)甲胺基]丙基氨基甲?；?3-甲苯-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在110℃下，將5.56g堿性中間體XLⅢ，4.58g 2-(對-甲苯磺?；跫谆?toluenesulphonyloxymethyl))-1，4-苯并二惡烷和1.9g無水碳酸鉀在80ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌5小時，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將其傾入到水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫鈉干燥，抽濾并在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為95∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合液。將含有標題化合物(為其堿的形式)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，將得到的殘余物溶于乙醇中，并向其中加入1當量溶于乙酸乙酯中的甲基磺酸。得到的結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾后，將其從乙醇中再結(jié)晶析出，得到2.4g標題化合物，其熔點為172-174℃。
實施例538-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽將2.8g中間體XLⅥ和0.13g對-甲苯磺酸(toluenesulphonic acid)在150ml甲醇中的溶液回流5小時。當將該溶液冷卻至20-25℃時，向其中加入0.8g的無水碳酸鉀，并攪拌3小時。過濾后，將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)干燥，得到2.5g 8-(4，4-二甲氧丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
核磁共振譜(CDCl3，δ)1.6-1.9(4H，m，CHCH2CH2H)2.2(3H，s，黃酮CH3)2.9(2H，t，F(xiàn)1-CH2)3.3(6H，s，2 x OCH3)4.4(1H，t，CH(OCH3)2)7.3(1H，dd，黃酮6位上的CH)7.5-7.8(6H，m，黃酮7位上的，和苯基5x CH)8.1(1H，dd，黃酮5位上的CH)將2.5g上述制備的化合物在10ml水和30ml乙酸中的溶液加熱到50℃，并恒溫2.5小時。將該反應(yīng)混合物依次冷卻至室溫，用冰水稀釋，用碳酸鈉水溶液堿化，并用氯仿萃取。將萃取后的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)干燥。得到的殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為3∶1的石油醚和乙酸乙酯混合物，得到2.1g的8-(4-氧基丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(產(chǎn)率＞75%)，并且在下一步驟中可無需提純，直接使用。
核磁共振譜(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，dd，CH2CH2CH2CHO)2.2(3H，s，黃酮CH3)2.5(2H，t，CH2CHO)2.9(2H，t，F(xiàn)1-CH2)7.3(1H，dd，黃酮6位上的CH)7.5-7.7(6H，m，黃酮7位上的CH，苯基5xCH)8.1(1H，dd，黃酮5位上的CH)9.7(1H，s，CHO)將2.3ml 6N的氯氫酸乙醇溶液，2.1g上述制備的化合物在40ml乙醇中的溶液和0.45g氰基硼氫化鈉隨后加入到8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml甲醇中的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌24小時后，將其傾入到500ml冰水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥及在真空中蒸發(fā)干燥。得到的殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。將含有標題化合物(為其堿的形式)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物溶于30ml的二氯甲烷中，將向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。在真空中蒸發(fā)除去溶劑后的殘余物，從丙酮中結(jié)晶析出，得到2.35g的標題化合物(熔點為141-143℃)。
實施例548-[3-(4-苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該化合物制備方法同實施例11中所述方法，不同的是，用4-苯基哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反應(yīng)進行1小時而不是5小時。用硅膠閃蒸色譜法提純化合物，所用洗脫液為100∶5的二氯甲烷和甲醇混合液。該化合物熔點為157-159℃(乙酸乙酯中)。其相應(yīng)的堿的熔點為(127)147-149℃(乙醇中)。
實施例558-[3-(4，4-二苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該化合物制備方法同實施例11中所述方法，不同的是用4，4-二苯基哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反應(yīng)進行2小時而不是5小時。該化合物熔點為221-223℃(乙酸乙酯)。
實施例568-｛3-[4-(4-氟代苯甲?；?-1-哌啶基]｝-丙基-氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物制備方法同實施例11中所述方法，不同的是用4-(4-氟代苯甲?；?-哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反應(yīng)進行時間為30分鐘，而不是5小時。該化合物是用硅膠閃蒸色譜法提純的，所用洗脫液為二氯甲烷和5N的氨的甲醇溶液的混合液，該混合液從100∶1逐步蒸發(fā)濃縮至100∶20。該化合物熔點為181-183℃(乙醇)。
實施例578-｛3-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-1-哌啶基]-丙基-氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例11中所述方法;不同的是用4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪。用硅膠閃蒸色譜法提純該化合物，所用洗脫液為100∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液的混合液。該化合物熔點為238-241℃(乙醇)。
實施例588-｛3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該標題化合物的制備方法同實施例11中所述方法，不同的的用1-(2-嘧啶基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反應(yīng)進行2小時。得到的產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶3的氯仿和甲醇混合液。將所需餾份溶于二氯甲烷中，并向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。在真空中將溶劑蒸發(fā)后，將殘余物在乙酸乙酯中煮沸1小時，然后過濾收集。其熔點為209-210℃，該產(chǎn)物中含有0.2當量的乙酸乙酯和0.1當量的水。其相應(yīng)的堿的熔點為178-180℃(乙醇)實施例598-｛3-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物制備方法同實施例11所述方法，不同的是用1-(2-羥基苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加熱時間為1.5小時，而不是5小時，色譜柱所用洗脫液為二氯甲烷和甲醇混合液，其比例從100∶3至100∶10。該化合物熔點為118-120℃(95%乙醇)。
實施例608-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該化合物制備方法同實施例12所述方法，不同的是用4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-丙胺。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌22小時后，用水稀釋，抽濾及用水洗滌不溶固體物。將粗殘余物干燥，并用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集含有純化合物(為其堿的形式)的餾份，將其在真空中蒸發(fā)干燥，殘余物溶于二氯甲烷中。向該溶液中加入甲基磺酸，當加入2體積的乙酸乙酯后。鹽沉淀出來，將其過濾后并從乙醇中再結(jié)晶析出，得到標題化合物，其熔點為230℃-232℃。該產(chǎn)物中含有0.3摩爾當量的乙醇。
實施例618-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨磺?；?propylsulphamoyl)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該化合物制備方法同實施例12所述方法，不同的是用中間體VⅢ替代8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，并且攪拌24小時，而不是攪拌2.5小時。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為98.5∶1.5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集到的含有純化合物(為其堿)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，殘余物溶于二氯甲烷中。向該溶液中加入甲基磺酸，然后在真空中蒸發(fā)除去溶劑。將得到的粗鹽從乙醇中結(jié)晶析出，得到標題化合物，其熔點為(196)198-200℃。
實施例628-｛3-[N-甲基-2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物將10ml，40%的甲醛水溶液加入到6.66g實施例14制備的化合物在55ml乙腈和20ml水中的懸浮液中。在室溫下攪拌15分鐘后，向該紅色溶液中加入2.70g純度為95%的氰基硼氫化鈉，經(jīng)15分鐘后，再向其中加入1.38ml的乙酸。攪拌3小時后，在真空中除去其中的溶劑，得到的殘余物用250ml水和250ml氯仿洗滌。向其中加入3N氫氧化鈉溶液后，分離出有機相，其水相用氯仿萃取兩次。經(jīng)氯仿萃取后的有機相在真空中蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為氯仿和5.2N氨的甲醇溶液，其比例從100∶0.5至100∶2。含有純標題化合物(為其堿的形式)的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物溶于熱乙醇中。將該溶液用氯化氫乙醇溶液酸化后，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘余物用二乙醚漂洗，并在室溫下攪拌該溶液。將過濾后得到的粗產(chǎn)物從乙腈中結(jié)晶析出，得到3.1g的標題化合物，其熔點為146-148℃。
實施例638-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽按實施例37所述方法，制備出標題化合物堿粗產(chǎn)物，所不同的是，用中間體L替代中間體X，并將混合物在90℃下攪拌4小時，而不是在60℃下攪拌6小時。用硅膠柱色譜法提純，所用的洗脫液為95∶5的乙酸乙酯和甲醇，按實施例61描述的方法制得的甲基磺酸鹽粗產(chǎn)物從丙酮中結(jié)晶析出，得到標題化合物，其熔點為200-220℃。
實施例648-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃二甲基磺酸鹽該化合物是按實施例12所述方法制備的，不同的是，用中間體LVI替代8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，將混合物攪拌24小時，而不是攪拌1.5小時。得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法提純，所用洗脫液為92∶8的乙酸乙酯和甲醇混合液，將收集的餾份在真空中蒸發(fā)掉溶劑后的純堿，溶于二氯甲烷中。向該溶液中加入2當量的甲基磺酸。將其溶劑蒸發(fā)后，得到的二甲基磺酸鹽粗產(chǎn)物，從丙酮中再結(jié)晶析出，該化合物熔點為153-156℃(200)。
實施例65
8-｛3-[(3，4-二氫-1-氧代-2H-萘基)-甲胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在室溫下，將6g中間體XLⅢ，2.4g 2-亞甲基-α-四氫萘酮(制備方法參見Org.Synth.，60，88，1981)和3.14ml的三乙基胺在48ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌6小時，然后升溫到50℃并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。粗殘余物用柱色譜法提純兩次，第一次所用洗脫液為95∶5二氯甲烷和甲醇混合液，第二次所用洗脫液為98∶2∶0.2的二氯甲烷、甲醇和5.8N的氨的甲醇溶液的混合液，得到1.74g標題化合物堿。用實施61所述方法將該堿轉(zhuǎn)化為其甲基磺酸鹽。該鹽先從丙酮中再結(jié)晶析出，然后從乙腈中再結(jié)晶析出，制得標題化合物，其熔點(69)為157-159℃。
實施例668-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物標題化合物制備方法同實施例5所述方法，所不同的是用中間體XLⅦ替代8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。該化合物溶點為193-196℃。
實施例678-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺?；?butylsulphamoyl)｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二甲基磺酸鹽標題化合物制備方法同實施例61所述方法，不同的是用4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺，粗二甲基磺酸鹽先從乙腈中結(jié)晶析出，然后從乙醇中結(jié)晶析出。其熔點為172-174℃。
實施例688-｛N-(2-四氫吡喃氧基)-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽半水合物在0℃并攪拌下，將3.6g 1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml無水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到3.92g 0-(2-四氫吡喃基)-羥胺(制備方法參見R.N.Watrener et al.，Angewandte Chem.Int.Ed.，5，511，1966)混合物中。在0℃下將上述混合物攪拌2小時，然后在110℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空中蒸餾除去二甲基甲酰胺。將殘余物用水漂洗，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機萃取相，并用無水硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)除去殘余物中的溶劑，得到4.39g 1-[3-(2-四氫吡喃氧胺基)-丙基]-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。
1H-核磁共振譜(CDCl3，δ)6.50-6.75(m，4H，芳烴質(zhì)子)5.20(bs，1H，NH)4.60(m，1H，O-CH-O)3.30-4.00(m，5H，OCH3和四氫吡喃CH2O)2.80-3.20(m，6H，哌嗪2x CH2，烷基鏈CH2N)2.20-2.80(m，6H，哌嗪2x CH2，烷基鏈2N)1.30-2.00(m，8H，四氫吡喃3x CH2，烷基鏈C-CH2-C)
在室溫下，將2.79g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在47ml氯仿中的溶液滴加到3.26g上述制備的化合物和1.42g碳酸鉀在47ml氯仿中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后用75ml氯仿稀釋，并用1M的氫氧化鈉洗滌三次。其有機相用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。用硅膠柱色譜法提純粗殘余物，洗脫液為98∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。在真空中將收集的餾份蒸發(fā)干燥得到2.99g純標題化合物堿。將該堿溶于二氯甲烷中，并向該溶液中加入甲基磺酸。在真空中蒸發(fā)除去上述溶液中的溶劑，并將得到的粗鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，制得標題化合物，其熔點為159-160℃。
實施例698-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽半水合物該標題化合物的制備方法同實施例38中所述的方法，不同的是用中間體XLⅧ替代中間體XLⅣ，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌1小時，在130℃下攪拌2小時，而不是在100℃下攪拌7小時。經(jīng)常規(guī)方法處理后，用硅膠柱色譜法提純粗殘余物，所用洗脫液為95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集含標題化合物純堿的餾份并在真空中蒸發(fā)干燥。將殘余物溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1當量的甲基磺酸。將上述溶液在真空中蒸發(fā)除去溶劑并干燥后，得到的粗鹽從丙酮中結(jié)晶析出，其熔點為175℃-176℃。
實施例70E-8｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧亞氨基-甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃將5.4g 8-甲酰-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和5.13g中間體LⅡ在10ml氯仿中的溶液，回流并攪拌6小時，溶液中含有3A的分子篩。過濾除去分子篩，并將溶液在真空中蒸發(fā)干燥。用硅膠柱色譜法提純得到的粗產(chǎn)物，所用洗脫液為7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合液。收集兩組餾份，并在真空中蒸發(fā)干燥。用核磁共振方法測定后發(fā)現(xiàn)，第一組流出物(弱極性)幾乎全部為純標題化合物;第二組流出物(強極性)為1∶1的E和Z非對映體。
1H-核磁共振譜(CDCl3，δ)8.75(dd，0.5H，苯并吡喃7位上的CH)8.65(s，0.5H，亞胺CH，Z)
8.30(dd，1H，苯并吡喃5位上的CH，E+Z)8.15(dd，0.5H，苯并吡喃7位上的CH，E)8.00(s，0.5H，亞胺CH，Z)7.60-7.75(m，2H，苯基2'和6'位上的CH，E+Z)7.50-7.60(m，3H，苯基3'、4'、5’位上的CH，E+Z)7.45(dd，0.5H，苯并吡喃6位上的CH，Z)7.41(dd，0.5H，苯并吡喃6位上的CH，E)6.70-7.10(m，4H，苯基質(zhì)子，E+Z)4.41(t，2H，CH2O，E+Z)3.86(s，3H，CH3O，E+Z)3.05-3.20(m，4H，哌嗪2x CH2，E+Z)2.70-2.90(m，6H，哌嗪2x CH2和CH2N，E+Z)2.20(s，1.5H苯并吡喃3位上的CH3，Z)2.18(s，1.5H，苯并吡喃3位上的CH3，E)將E非對映體從2∶1的乙醇和水混合液中結(jié)晶析出，得到2.5g純標題化合物，其熔點為107-109℃。
實施例718-｛N-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽0.25水合物在室溫下，將2.04g實施例68制備的化合物堿在104ml1.6N氯化氫乙醇溶液攪拌12小時。將該溶液蒸發(fā)除去乙醇，殘余物用1N氫氧化鈉和二氯甲烷漂洗。其有機相依次用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。將殘余物溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1摩爾當量的甲基磺酸。除去上述混合物中的溶劑，粗甲基磺酸鈉從丙酮中結(jié)晶析出，得到1.02g的標題化合物，其熔點為211-213℃。該產(chǎn)物中含0.25摩爾的水。
實施例72E-8-<2-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；?2-烯基>-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽1.2水合物標題化合物的制備方法同實施例61所述方法，不同的是用中間體Ⅳ替代中間體Ⅷ，用2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺，所用的溶劑為1，1，2，2-四氯乙烯。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物用水和氯仿稀釋，然后先用1N的氫氧化鈉水溶液洗滌，再用水洗滌。得到的有機相用無水硫酸鈉干燥后，向其中加入甲基磺酸，并在真空中將溶劑蒸發(fā)掉。得到的粗產(chǎn)物從異丙醇中進行兩次結(jié)晶析出，得到含有1.2摩爾當量水的標題化合物，其熔點為124-127℃。
實施例738-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基亞硫?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽標題化合物的制備方法同實施例38中所述方法，不同的是用中間體LⅣ代替中間體XLⅣ，向溶液中加入催化量(0.01當量)的碘化鉀后，將溶液在70℃下攪拌3小時，然后在90℃下再攪拌3小時。用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。提純后得到標題化合物堿。將該粗堿溶于二氯甲烷中，并向該溶液中加入1摩爾當量的甲基磺酸。在真空中蒸發(fā)除去溶劑后，得到的鹽從丙酮中結(jié)晶析出，制得標題化合物，其熔點為183-184℃。
實施例748-｛3-[3-(2-甲氧苯氧基)-丙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽半水合物標題化合物的制備方法同實施例76所述的方法，不同的是用3-(2-甲氧苯氧基)-丙基氯(制備方法參見B.Willhalm，Tetrahedron，20，1185，1964)代替2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙基溴。從二氯甲烷萃取液中得到的殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為9∶1∶0.3的二氯甲烷、甲醇和5N的氨的甲醇溶液的混合液;將得到的純堿轉(zhuǎn)化為甲基磺酸鹽，該鹽從9∶1的乙酸乙酯和乙腈混合液中兩次結(jié)晶析出，得到標題化合物，熔點(60)為87-90℃。
實施例758-｛3-[2-(2-甲硫苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在0℃下，將1.85g純度為95%的硼氫化鈉加入到7g中間體LⅨ在70ml甲醇中的溶液中，并進行攪拌。在0℃下攪拌1小時后，將該溶液在真空中蒸發(fā)除去溶劑。得到的殘余物用水和2N鹽酸稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將其有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥，得到6.6g油狀純2-(2-甲硫苯氧基)-乙醇。在0℃下，將8.57g對-甲苯磺?；确峙尤氲缴鲜龌衔镌?5ml吡啶中的溶液中，同時進行攪拌。在室溫下攪拌14小時以后，將反應(yīng)混合物傾入到冷的2N鹽酸中，并用二氯甲烷溶取。得到的有機相用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥，得到7.8g 3∶1的2-(2-甲硫苯氧基)乙基對-甲苯磺酰鹽和2-(2-甲硫苯氧基)-乙基氯(用NMR測定)的混合物，該混合物為低熔點固體，在以下步驟中無需提純。
將3.3g均勻混合的上述混合物和8g中間體XLⅢ置于一油浴中，在140℃下保持20分鐘。然后將熔融的物質(zhì)冷卻至室溫并固化。將上述固體殘余物用二氯甲烷和4N氫氧化鈉溶液漂洗。其有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。
將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液，得到2.07g標題化合物堿。用普通方法將該堿轉(zhuǎn)化為粗甲基磺酸鹽，該鹽的精制是先從丙酮中結(jié)晶析出，然后從乙腈中結(jié)晶析出。產(chǎn)物熔點為143-146℃。
實施例768-｛3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物將均勻混合的3.3g 2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙基溴(制備方法參見J.Augstein et al.，J.Med.Chem.8，356，1965)和8.4g中間體XLⅢ混合物，在油浴中加熱到150℃，并保持10分鐘。將熔融物冷卻至室溫并固化。將固體殘余物用乙酸乙酯和2N的氫氧化鈉漂洗。得到的有機相用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。將油狀的殘余物用硅膠柱色譜法提純兩次，第一次所用洗脫液為97∶3∶0.3的乙酸乙酯、甲醇和5N的氨的甲醇溶液的混合液，第二次所用的洗脫液為90∶10∶0.3的二氯甲烷、甲醇和三乙基胺混合液。經(jīng)上述提純后，得到純標題化合物堿。按常規(guī)方法，將上述堿轉(zhuǎn)化為粗氫氯化物，該氫氯化物先從丙酮中結(jié)晶析出，然后從乙腈中結(jié)晶析出。產(chǎn)物熔點為179-181℃。
實施例778-｛3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例11所述的方法，不同的是用1-(5-氯代-2-甲氧苯基)-哌嗪代替1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反應(yīng)進行6小時，而不是5小時。產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶1的氯仿和5N氨的甲醇溶液。經(jīng)從95%乙醇中結(jié)晶析出后得到的標題化合物的熔點為163-166℃。
實施例78(E)-8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-丁烯基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃將33.4ml 1摩爾濃度的雙(三甲基硅)酰胺鋰在無水四氫呋喃中的溶液，在15分鐘內(nèi)滴加到-15℃的6.4g 3-羥基丙基三苯基溴化物在60ml無水四氫呋喃中的懸浮液中。然后向上述混合液中滴加4g 8-甲酰-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在40ml四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌1.5小時。
將上述反應(yīng)混合物用甲醇急冷，然后在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。將收集的餾份在真空中蒸發(fā)，得到4.17g 8-(4-羥基-1-丁烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃化合物，用核磁共振法測定后發(fā)現(xiàn)，該化合物的非對應(yīng)異構(gòu)體成份為3.5∶1的E-Z混合物。
1H-核磁共振譜，200MHz(CDCl3，δ)8.10-8.20(d，1H，苯并吡喃5位上的CH，E+Z)7.30-7.8(m，7H，其它芳烷，E+Z)6.80-7.00(2d，1H，芳基-CH＝，E+Z)6.41(dt，0.78H，CH-CH2，E)5.90(dt，0.22H，CH2-CH2，Z)3.60-3.80(m，2H，CH2O，E+Z)2.45-2.60(m，2H，CH-CH2，E+Z)(s，3H，苯并吡喃3位上的CH3，E+Z)1.60-1.90(sa，1H，OH，E+Z)在0℃下，將1.65g的對-甲苯磺酰氯化物加入到2.2g上述制備的混合物在24ml無水吡啶中的溶液中，并進行攪拌。在0℃下，連續(xù)攪拌48小時后，將上述反應(yīng)混合物傾入到冷的1N鹽酸中并吸濾。用水洗滌得到的粘性固體物，并將其用二氯甲烷漂洗。將該溶液用無水硫酸鈉干燥，然后在真空中蒸發(fā)干燥，得到2.3g(E，Z)-4-｛8-[3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基｝-3-丁對-甲基磺酸鹽，該鹽的非對映異物體成份同上述中間體。
在室溫下，將2.85g上述對-甲苯磺酰酸酯和2.98g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在無水二甲基甲酰胺中的溶液攪拌48小時。然后，將反應(yīng)混合物傾入到250ml水中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，及在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，將得到的粗產(chǎn)物從70%乙醇中結(jié)晶析出，制得1.48g標題化合物，其熔點為119-121℃。
1H-核磁共振譜200MHz(CDCl3，δ)8.14(dd，1H，苯并吡喃5位上的CH)7.85(dd，1H，苯并吡喃7位上的CH)7.41-7.70(m，5H，苯基CH)7.34(dd，1H，苯并吡喃6位上的CH)6.70-7.10(m，5H，芳基-CH＝和甲氧苯基CH)6.30-6.50(dt，1H，J反＝16.5Hz，CH-CH2)3.86(s，3H，CH3O)3.00-3.15(m，4H，2哌嗪 CH2)2.50-2.80(m，8H，2哌嗪CH2，CHCH2CH2N)2.18(s，3H，苯并吡喃3位上的CH3)實施例79(E)-8-<2-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基｝-乙基>-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽標題化合物的制備方法同實施例6所述，不同的是用中間體Ⅲ代替8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。經(jīng)通常方法處理后，將殘余物從乙醇中結(jié)晶兩次;其固體物質(zhì)用硅膠柱色譜提純得到純堿;所用的洗脫液為8∶2的氯仿和乙酸乙酯混合液，將該堿溶于1∶1的氯仿和乙醇混合液中。向上述溶液中加入甲基磺酸，然后在真空中蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗鹽從異丙醇中結(jié)晶析出，生成熔點為193-195℃的標題化合物。該化合物中含有0.33當量的異丙醇和0.25當量的水。
實施例808-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；谆?4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽水合物在0-5℃，將2.8g中間體XLⅦ和1.28g 1-羥基苯并三唑在20ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌15分鐘。然后，將1.96g二環(huán)己基碳二亞胺在20ml無水二甲基甲酰胺中的溶液在40分鐘內(nèi)滴加到上述混合物中。在室溫下，將該混合物攪拌8小時后，向其中加入2.24g 1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在15ml無水二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物攪拌5小時，并保持上述溫度靜置一夜。過濾后除去不溶物質(zhì)，將濾液傾入300ml水中，并向其中加入1N氫氧化鈉溶液使其呈堿性。用二氯甲烷萃取該混合物，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜提純，所用洗脫液為95∶5的氯仿和甲醇混合液。將該粗產(chǎn)物堿溶于乙醇中，并向溶液中加入1摩爾當量的甲基磺酸。再向該溶液中加入乙醚，直到該鹽結(jié)晶析出。過濾后，將該鹽從1∶2的乙醇和乙醚混合液中再結(jié)晶析出，得到1.15g熔點為160-162℃的標題化合物。
實施例818-｛N-乙酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在90℃，將2.86g中間體LⅦ，5.04g 1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2.58g無水碳酸鉀在50ml二甲基甲酰胺中的溶液攪拌7小時。待其冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物傾入500ml水中，然后用二氯甲烷萃取。得到的有機相依次用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥及在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠柱色譜提純后，制得1.89g，熔點為(55)62-63℃的標題化合物，柱色譜所用洗脫液為7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合液。
實施例828-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺酰基氨基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在0℃，將1.05ml 2-氯乙烷磺酰氯滴加到5g 8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在1.4ml三乙基胺中的溶液中，并進行攪拌。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。經(jīng)過濾除去沉淀的固體物，將濾液在真空中蒸發(fā)干燥，得到無需進一步提純的含有8-(乙基磺?；被?-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃的粗殘余物。在室溫下，將7.54g上述殘余物，5.8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和4.15g碳酸鉀在100ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌4小時，然后，將該混合物傾入600ml水中，并用乙酸乙酯萃取。將得到的有機相在真空中蒸發(fā)干燥，其殘余物用硅膠柱色譜提純，所用洗脫液為8∶2的石油醚和丙酮混合液。將收集餾份在真空中蒸發(fā)干燥，殘余物從70%乙醇中結(jié)晶析出，得到0.75標題化合物堿。將該固體堿溶于二氯甲烷中，并向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。將在真空中蒸發(fā)上述溶液后得到的粗甲基磺酸鹽從丙酮中結(jié)晶析出，得到0.6g熔點為202-203℃的標題化合物。
實施例838-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫代氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽將0.8g 8-甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，0.75 1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.14g硫在5ml吡啶中的混合物攪拌回流6小時。在真空中將溶劑蒸發(fā)后，得到的殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，洗脫液為氯仿。將得到的標題化合物(堿)溶于二氯甲烷中，并向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。在真空中蒸發(fā)上述溶液后，將得到的標題化合物殘余物從乙腈中結(jié)晶析出。產(chǎn)量為0.7g，熔點為1899-190℃。
實施例848-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽0.25水合物。
標題化合物的制備方法同實施例73所述的方法，不同的是用中間體LX代替中間體LⅣ。標題化合物的提純是用硅膠柱色譜提純，其洗脫液為7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合物。將得到的粗堿溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1摩爾當量的甲基磺酸。在真空中蒸發(fā)除去溶劑后，得到的鹽從丙酮中結(jié)晶析出，得到熔點為212-214℃的標題化合物。
實施例858-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-羥甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，0.4乙醇在0-5℃，將3.6g中間體XCV和1.65g 1-羥基苯并三唑在35ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌15分鐘。然后，將2.5g二環(huán)己基碳二亞胺在35ml無水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合物中。在上述溫度下攪拌1小時后，再向該混合物中加入1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并攪拌2小時。在室溫下，將上述反應(yīng)混合物靜置一夜，然后在真空中蒸發(fā)干燥。得到的殘余物用閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶3的二氯甲烷和甲醇混合液。提純后的殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到2.5g熔點為152-154℃的標題化合物。
實施例868-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽.0.25水合物在0-5℃，將3.6ml二乙基氰基磷酸酯滴加到4g的8-羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見Da Re et al.，Ber.，99，1962，1966)和3.75g的1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在35ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中，并同時進行攪拌。此后，在同一溫度下，立即向其中滴加2.5ml三乙基胺。上述混合物在0-5℃攪拌30分鐘，在室溫下再攪拌1小時后，將其傾入350ml2.5%的碳酸鈉水溶液中。在室溫下，將上述混合物攪拌1小時，用抽濾方法收集生成的沉淀物，并將該沉淀物從乙醇中結(jié)晶析出。如此得到的標題化合物堿溶于二氯甲烷中，然后向該溶液中加入1當量的甲基磺酸。將其在真空中蒸發(fā)后，得到粘性固體物，該固體物碾碎后在丙酮中回流一小時，得到5g熔點為191-194℃的標題化合物。
實施例878-｛3-[4(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在室溫下，將0.84ml亞硫酰氯在17ml無水二氯甲烷中的溶液滴加到2.0g 8-羧基-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見Lichtenberger et al.，Bull.chem.Soc.Fr.，275，1963)和1.75ml三乙基胺在17ml二氯甲烷中的溶液中，同時進行攪拌。在室溫下，連續(xù)攪拌1.5小時后，反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)干燥，得到粗8-羰基-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。用該化合物代替實施例10中的8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，制備出標題化合物堿，該堿用柱色譜提純，所用洗脫液為85∶15的乙酸乙酯和甲醇混合液，得到1.91g的純堿。將該堿溶于二氯甲烷中，用甲基磺酸酸化，然后在真空中蒸發(fā)干燥，得到的粗鹽從乙腈中結(jié)晶析出，生成1.57g，熔點為175-177℃的標題化合物。
實施例88
8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽，1.25H2O該標題化合物的制備方法與實施例87所述的方法相同，不同的是用中間體LXⅡ代替8-羧基-2，3-二氫-4-4H-1-苯并吡喃。得到的粗甲基磺酸鹽用二乙醚漂洗，然后過濾，并從乙腈中反復(fù)結(jié)晶析出。產(chǎn)物熔點為155-157℃。
實施例898-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-溴-3-甲基-1-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-6-溴-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見EP 107804)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。標題化合物堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶3的二氯甲烷和甲醇混合液，然后從95%乙醇中結(jié)晶析出，產(chǎn)物熔點為(150)154-159℃。
實施例908-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在0℃下，將1.01ml氰基磷酸二乙酯和0.85ml三乙基胺加到1.7g 8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見JP 61-15880)和1.51g 1-(2-甲氧苯基)-4-(3-氨基丙基)-哌嗪在20ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中，同時進行攪拌。在0℃至室溫，攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾入100ml水和10ml 1N氫氧化鈉混合液中。標題化合物堿則沉淀來，將其過濾，并用水洗滌。殘余物干燥后，用普通方法將其轉(zhuǎn)化為甲基磺酸鹽，該鹽從乙腈中結(jié)晶析出，得到1.7g，熔點為185-186℃的標題化合物。
實施例918-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在室溫下，將0.8g實施例114制備的化合物和5.8ml 1N的氫氧化鈉溶液在10ml甲醇中的混合物攪拌4小時。該混合物靜置一夜后，向其中加入15ml 1N氫氧化鈉溶液和15ml甲醇，并在室溫下將該混合物攪拌1小時。在真空中蒸發(fā)除去甲醇，并向殘余物中加入水。將所得懸浮液抽濾后，制得0.48g標題化合物的堿。用普通方法將該堿轉(zhuǎn)化為其甲基磺酸鹽，該鹽從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為200-202℃。
實施例928-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽該標題化合物的制備方法同實施例90所述，所不同的是用8-羧基-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見Da Re et al.，Arch.Pharm.，296，714，1963)代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。得到的粗甲基磺酸鹽從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為196-197℃
實施例938-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例12所述，不同的是用中間體LXⅧ代替8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，用1，1，2-三氯乙烷代替氯仿。經(jīng)通常的混合沉淀后，得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法提純，所用洗脫液為98∶2的二氯甲烷和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到熔點為159.5-161℃的標題化合物。
實施例948-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在Parr裝置內(nèi)，對33g實施例93制備的化合物，109ml 1N的鹽酸，105ml的水和8.78g阮內(nèi)鎳在950ml乙醇中的混合物進行加氫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40℃，氫氣壓力為2大氣壓，同時攪拌12小時。然后，濾去催化劑，并用80%乙醇洗滌。將母液在真空中蒸發(fā)至其體積為80ml，然后過濾。粗產(chǎn)物用水洗滌，并在水中形成懸浮液;向該懸浮液中加入37%鹽酸至其pH＝1。抽濾除去不溶物質(zhì)，并向濾液中加入35%氫氧化鈉使其呈堿性，其中的標題化合物沉淀下來。過濾后收集到的標題化合物并用水洗滌。干燥后得到26g熔點為(108)215-217.5℃的產(chǎn)物，該產(chǎn)物用于實施例95時無需進一步提純。為表征鑒定起見，將4.7g該產(chǎn)物先從乙醇中結(jié)晶析出，然后從85%乙醇中結(jié)晶析出，得到3g標題化合物，其熔點為218-219℃。
實施例958-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-乙酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃標題化合物的制備方法同實施例36所述，不同的是用實施例94制備的化合物代替實施例33制備的化合物。將反應(yīng)混合物用水稀釋和過濾，然后用水洗滌固體物，在80℃下干燥后，用硅膠柱色譜法提純該固體物，所用洗脫液為95∶5的氯仿和甲醇混合液。將收集的餾份在真空中蒸發(fā)，其殘余物從95%乙醇中結(jié)晶析出，得到標題化合物，其熔點(150)為218-220℃。
實施例968-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-乙胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在室溫下，將8.42g實施例94制備的化合物，0.45ml乙醛，0.59g 85%氰基硼氫化鈉和3.3ml4.85N氯化氫乙醇溶液在73ml甲醇中的混合物攪拌5天，然后將反應(yīng)混合物傾入冷的1.5N氫氧化鈉溶液中;得到的懸浮液用水稀釋，然后過濾并干燥后，將殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為100∶3的氯仿和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)，得到6g實施例94制備的化合物和2.67g標題化合物，該標題化合物從乙醇中再結(jié)晶析出后，其熔點為198℃-201℃。
實施例978-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-二甲基氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該標題化合物的制備方法同實施例35所述的方法，不同的是用實施例94制備的化合物代替實施例33制備的化合物，參加反應(yīng)的40%的甲醛為10摩爾當量，而不是7摩爾當量，參加反應(yīng)的氰基硼氫化鈉為3摩爾，而不是2摩爾，反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時，而不是4.5小時。經(jīng)通常的混合沉淀和硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為97∶3的氯仿和甲醇混合液，將收集餾份在真空中蒸發(fā)，殘余物從乙醇中結(jié)晶析出，得到熔點為183-186℃的標題化合物。
實施例988-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃該標題化合物的制備方法同實施例87所述的方法，不同的是用中間體LXⅨ代替8-羧基-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。經(jīng)通常的混合沉淀后，其固體殘余物用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為8∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)干燥，得到的殘余物從乙腈中結(jié)晶析出，制得熔點為151-152℃的標題化合物。
實施例99
8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽1.5水合物標題化合物的制備方法同實施例90所述的方法，不同的是起始原料用中間體LXXⅡ代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。該甲基磺酸鹽從乙腈中結(jié)晶析出后的熔點為(85)90-120℃(dec)。
實施例1008-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽半水合物標題化合物的制備方法同實施例90所述的方法，不同的是起始原料用中間體LXXⅣ代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗甲基磺酸鹽從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為208-210℃。
實施例101
8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽，0.25H2O標題化合物的制備方法同實施例90所述的方法，不同的是，起始原料用中間體LXXⅦ代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗甲基磺酸鹽從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為200-202℃。
實施例1028-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃標題化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見Da Re，F(xiàn)armaco Ed.Sci.，11，678，1956)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室溫下，反應(yīng)進行5小時。粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為98∶2的氯仿和甲醇混合液，該化合物從丙酮中結(jié)晶析出，其熔點為155-158.5℃。
實施例1038-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(t-丁基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃二氫氯代物二水合物該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXⅧ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。得到的堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液，在甲醇和二乙醚混合液中將該堿轉(zhuǎn)化為二氫氯化物。上述二氫氯化合物從1∶1的甲醇和二乙醚混合液中再結(jié)晶析出，其熔點為226-229.5℃。
實施例1048-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-環(huán)己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXⅨ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室溫下反應(yīng)進行5小時。粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液，該化合物從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為155-157℃。
實施例1058-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXXI代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室溫下反應(yīng)進行5小時。反應(yīng)物急冷后，用氯仿萃取，分離出標題化合物。該化合物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后將其從乙腈中結(jié)晶析出，該化合物熔點為151-153℃。
實施例1068-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-噻吩基-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXXⅢ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。將產(chǎn)物置于水中攪拌(徹底除去二甲基甲酰胺)，然后用硅膠柱色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液。將該化合物從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為174-175℃。
實施例1078-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃在室溫下，將2.8g中間體LXXXⅣ和3.4g1，1'-碳酰二酰亞胺吡咯在60ml無水二甲基甲酰胺中的混合物置于氮氣中，并攪拌1.5小時。然后向上述混合物中加入2.7g 1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。在室溫下，繼續(xù)攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物傾入300ml水中，然后用氯仿萃取。得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)。將殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后用水洗滌，并從乙腈中結(jié)晶析出，得到2g的熔點為144-146℃的標題化合物。
實施例108(E)-8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXXⅥ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗產(chǎn)物從乙腈中結(jié)晶析出，得到熔點為191-194℃的標題化合物。
實施例1098-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXXⅦ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反應(yīng)在室溫下進行4小時。反應(yīng)物急冷后，用乙酸乙酯萃取，分離出的標題化合物用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)，然后用二乙醚漂洗并從乙腈中結(jié)晶析出，該化合物熔點為161-163℃。
實施例1108-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制備方法參見EP 108986)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反應(yīng)在室溫下進行3.5小時。粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后，該化合物從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為158-161℃。
實施例1118-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體LXXXⅨ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶2至100∶6的氯仿和甲醇混合液，該化合物從95%乙醇中結(jié)晶析出，其熔點為166-168℃。
實施例1128-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-甲基磺酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物在-20℃，將0.032ml甲基磺酰氯在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，10分鐘內(nèi)滴加到0.21g實施例94制備的化合物和0.062ml三乙基胺在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中，同時進行攪拌。在上述溫度下，連續(xù)攪拌3.5小時。然后，將反應(yīng)混合物傾入水中，得到的懸浮液抽濾后制得0.1g標題化合物，該化合物從80%乙醇中再結(jié)晶析出，其熔點為272-275℃。
實施例1138-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃該化合物的制備方法同實施例90所述的方法，不同的是，起始原料用中間體XCⅧ代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在室溫下，攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾入冷的2%碳酸鈉溶液中，用抽濾方法收集沉淀固體物。該固體物經(jīng)干燥并從乙醇中結(jié)晶析出，得到熔點為(60)185-187℃的標題化合物。
實施例1148-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-二乙氧基膦酰氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃標題化合物的制備方法同實施例90所述的方法，不同的是用中間體LXⅢ代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，氰基磷酸二乙酯的用量為2當量，而不是1.1當量。從水溶液中過濾后，得到熔點為48-50℃的標題化合物?？梢园言摌祟}化合物看作8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃的藥物前體。
實施例115
8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽按實施例90所述方法，起始原料用中間體C代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，制備出粗標題化合物堿。用乙酸乙酯萃取并進行通常的混合沉淀后，其殘余物用硅膠柱色譜提純，所用洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。經(jīng)一般步驟，將該堿轉(zhuǎn)化為其甲基磺酸鹽，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶析出，其熔點為145-148℃。
實施例1168-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物該化合物制備方法同實施例12所述的方法，不同的是用中間體CI代替3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺。得到的粗堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶1的氯仿和5N氨甲醇溶液的混合液，然后用通常方法將該堿轉(zhuǎn)化為其氫氯化物。上述氫氯化物從丙酮中結(jié)晶析出，其熔點為195-198℃。
實施例1177-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-苯甲酰基-3-乙基-苯并[b]呋喃該化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體CⅢ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基-8-羧酸，在室溫下，反應(yīng)進行4小時。得到的粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶析出，其熔點為165-166℃。
實施例1188-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-聯(lián)苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃標題化合物的制備方法同實施例86所述的方法，所不同的是用中間體CⅥ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在室溫下反應(yīng)進行20小時。得到的堿從乙醇中結(jié)晶析出得到純化。該化合物熔點為164-166℃。
實施例1198-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃在氮氣氛中，將6.2g 3-丙?；?水楊酸甲酯和5.8g nicotinoyl chloride hydrochloride在18ml無水吡啶中的混合物進行攪拌，并將該混合物加熱至100℃保持2小時。然后向上述混合物中加入16ml三乙胺，并繼續(xù)加熱保持上述溫度1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾入600ml水中。抽濾后收集到的沉淀物用水洗滌，得到5.4g 2-羥基-3-(2-nicotinoylpropionyl)-苯甲酸甲酯，該化合物在下一步驟應(yīng)用中無需提純。將3.4g上述制備的化合物溶于15ml乙酸和1ml 37%鹽酸的混合物中，并將該溶液加熱到100℃保持1.5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入150ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。得到的有機相先用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)，制得1.3g粗8-甲氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃。
將1g該酯溶于9ml甲醇和15ml1，4-二惡烷中，并向其中慢慢加入1.7ml 10N的氫氧化鈉溶液，保持其溫度在20-25℃之間。反應(yīng)混合物在50℃保持1小時后，將其傾入150ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。用1N的鹽酸酸化得到水相。抽濾后收集沒淀物，得到0.6g 8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1苯并吡喃，該化合物在下步應(yīng)用中無需提純。
標題化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用上述制備的酸代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反應(yīng)在室溫下進行2小時。得到的堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為98∶2的氯仿和甲醇混合液，然后將其從丙酮中結(jié)晶析出，得到0.15g熔點為134.5-137℃的標題化合物。
實施例1208-｛3-[4-(2-乙酸基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃將1g實施例59制備的化合物和0.32g4-二甲基氨基吡啶溶于10ml二氯甲烷中。向上述溶液中慢慢加入0.15ml的乙酰氯，溶液溫度保持在8-10℃之間。在室溫下保持2小時后，將反應(yīng)混合物傾入70ml水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有機相依次用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。得到的粗堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液，然后從乙醇中結(jié)晶析出。標題化合物產(chǎn)量為0.74g，熔點為120-123℃。
實施例1218-｛3-[4-(2-甲基氨基羰氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃將3g實施例59制備的化合物和1.8ml異氰酸甲酯溶于30ml無水二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌24小時。用水稀釋該混合物，并攪拌2小時，然后將其過濾。得到的粗堿用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為100∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液的混合液。標題化合物從乙醇中結(jié)晶析出，其熔點為132-135℃。
實施例1228-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-乙酸基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在0℃，0.17ml乙酰氯在5分鐘內(nèi)滴加到1g實施例91中制備的化合物和0.32ml三乙基胺在36ml氯仿中的溶液中。在上述溫度下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水稀釋，分離出的有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物從乙腈中結(jié)晶析出，得到產(chǎn)量為0.8g，熔點為148-149℃的標題化合物。
實施例123(R，S)-8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-二氫-4-羥基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽標題化合物的制備方法同實施例17所述的方法，不同的是，起始原料用實施例87制備的化合物代替實施例1制備的化合物。用水稀釋反應(yīng)混合物并攪拌15分鐘;然后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)通常的混合沉淀后，得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)制得到純堿，將該堿轉(zhuǎn)化為其甲基磺酸鹽，并從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為172-175℃。
實施例1248-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃在室溫下，將2.22g實施例113制備的化合物和0.56g阮內(nèi)鎳在96ml乙醇和4.8ml乙酸中的混合物在Parr裝置內(nèi)進行加氫(氫氣壓力為1atm)。搖動6小時后，濾去催化劑。濾液中加入3N氫氧化鈉使其呈堿性，并用水稀釋。靜置2小時后，抽濾收集沉淀出的標題化合物，將該化合物用水洗滌，干燥，然后先從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，再從乙醇中結(jié)晶析出，得到熔點為192-194℃的標題化合物，其產(chǎn)量為1.5g。
實施例1258-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃標題化合物的制備方法同實施例36所述的方法，不同的是用實施例124中制備的化合物代替實施例33中制備的化合物。該化合物從95%乙醇中結(jié)晶析出，其熔點為207-209℃。
實施例1268-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃二氫氯化物一水合物標題化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用中間體CⅦ代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反應(yīng)在室溫下進行14小時，同時用六甲基磷酰胺作為共溶劑。分離析的標題化合物二乙基膦酸酯用堿處理水解，然后加入稀鹽酸中和。得到的粗堿用氯仿萃取。其有機相用水洗滌，并在真空中蒸發(fā)。殘余物堿溶于丙酮中，然后向其中加入氯化氫乙醇溶液生成鹽，該鹽經(jīng)蒸發(fā)干燥并在丙酮中漂洗，其熔點為193-205℃。
實施例1278-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-苯基-4，N1，N4-三氧代-4H-1-苯并噻喃一水合物將0.32ml 30%過氧化氫加入到0.8g實施例107中制備的化合物在15ml乙酸中的溶液中。在50℃，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。將0.48ml 30%過氧化氫分三次，每次隔2小時加入到上述混合物中。冷卻后，將該混合物傾入240ml水中，并用5%的碳酸氫鈉水溶液中和(pH＝7)，然后用氯仿萃取。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在真空中蒸發(fā)，得到0.18g標題化合物，該化合物從乙腈中結(jié)晶析出，熔點為172-175℃。
實施例1287-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-苯基-苯并[b]呋喃標題化合物的制備方法同實施例86所述的方法，不同的是用7-羧基-2-苯基-苯并(b)呋喃(制備方法參見EP 0306226)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室溫下，反應(yīng)進行1.5小時。產(chǎn)物從四氯化碳中結(jié)晶析出得到純化，其熔點為132-136℃。
實施例1298-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽在0℃，將2.29g中間體Ⅷ分次加入到1.5g中間體CI和0.95g三乙基胺在30ml氯仿中的溶液中，并進行攪拌。在室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷、水和0.5N氫氧化鈉稀釋。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)干燥。殘余物用硅膠閃蒸色譜法提純，所用洗脫液為96∶4的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的餾份在真空中蒸發(fā)得到標題化合物純堿。用通常方法將該堿轉(zhuǎn)化為其鹽，并從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，制得2.75g熔點為135-141℃(分解)的標題化合物。
實施例1308-｛N-甲基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸鹽標題化合物的制備方法同實施例129所述的方法，不同的是用中間體CⅧ代替中間體CI。該化合物從乙腈中結(jié)晶析出，其熔點為173-175℃。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)方法取雄性Sprague Dawley鼠數(shù)只[Cr1∶CD'BR]，體重200-300g，雌性瑞士小白鼠數(shù)只[Cr1∶CD-1(ICR)BR]體重20-30g，雄性小獵犬數(shù)只(體重10-12kg)，上述三種動物可分別從查爾斯河、意大利和Nossan(Correzzana、米蘭、意大利)獲得。實驗動物置于22-24℃的室內(nèi)，自由進食進水，并保持明暗交替的環(huán)境，直到實驗當天為止。
急性毒性實驗合成化合物的急性毒性作用是通過給瑞士小白鼠腹腔給藥或口服給藥來測定的。把4個對數(shù)劑量的新藥溶解或懸浮于0.5%的Methocel中，然后按每公斤體重10ml的劑量分別給4個小鼠一組的各組動物施藥。7天后記錄死亡數(shù)。數(shù)據(jù)分析根據(jù)Weil方法(Biometrics，249，1952)求出半數(shù)致死劑量(LD50)和基準極限值(fiducial limits)。
受體結(jié)合實驗
1[8H]哌唑嗪結(jié)合(α1受體)將原濕重的鼠大腦皮質(zhì)在體積為其50倍的、pH為7.4的50mM冰冷的緩血酸胺-鹽酸(Tris-HCl)緩沖液中均質(zhì)，然后離心10分鐘、轉(zhuǎn)數(shù)為48000×g，將顆粒(pellets)再懸浮于同樣體積的冰冷的緩沖液中，離心和再懸浮兩次。最終得到的顆粒再一次懸浮于同樣體積的緩沖液中，然后依據(jù)下表中給出的條件進行培養(yǎng)。
上述受體結(jié)合實驗以及下面用狗進行的實驗數(shù)據(jù)都證明本發(fā)明的化合物是α1受體阻斷劑，屬于可廣泛地應(yīng)用于抗高血壓、抗前列腺增生的一類藥物。(參考Frishman、W.H.et al.，Medical Clinics of N.America.72，427，1988)[8H]8-OH-DPAT結(jié)合(5HT1A受體)試驗將原濕重的鼠腦海馬部分在體積為其50倍的，冰冷的50mMpH為7.4的緩血酸胺-鹽酸(Tris-HCl)緩沖液中制成均漿。離心10分鐘，轉(zhuǎn)數(shù)48000×g，將顆粒再懸浮于同樣體積冰冷的緩沖液中，于37℃恒溫箱中保溫10分鐘。然后再離心、再懸浮2次。將最后得到的顆粒再一次懸浮于同樣體積的緩沖液中，然后根據(jù)下表中給出的條件進行培養(yǎng)。
上述受體結(jié)合實驗有助于證實本發(fā)明的化合物是5-HT1A受體的配體。正如以前所報道的，作為5HT1A配體的化合物對人和動物具有抗抑郁和抗焦慮作用(Hamon.M.et al.Am.N、Y、Acad.Sci.600，114，1990;TraberJ.et al.，T.I.P.S.，8，437，1987)受體結(jié)合實驗α15-HT1A受體/配體 腎上腺素能的 5羥色胺[3H]哌唑嗪 [3H]8-OH-DPAT實驗條件 (prazosin)[nM]配體 0.35 1.0制劑(c.m.p) 1ml 1ml10mg/ml 10mg/ml培養(yǎng)緩沖液*Tris HCl Tris HCl50mM 50mMpH7.4 pH7.4非特異性結(jié)合 哌唑嗪 5-HT2μM 10μM培養(yǎng)條件 25℃ 25℃30分鐘 30分鐘
c.m.p＝天然膜制劑＊＝含有1%維生素C和10μM的優(yōu)降寧(pargyline)在適當時間(見表)終止培養(yǎng)，迅速用Whatman GF/B過濾器過濾，這種過濾器裝有Brandel細胞捕獲裝置。用15ml冰冷緩沖液(見表)沖洗過濾器2次。過濾器中的放射量由液體閃爍計數(shù)器測定。通過加入高濃度特異性置換劑(見表)來測定出非特異性結(jié)合量(一般占10-30%)。最初實驗時所有化合物的濃度為1×10-6M，顯示出顯著置換活性，形成了一條完整的競爭曲線(濃度下降到1×10-11M)。上述試樣均進行三次試驗。
競爭曲線總是根據(jù)De Lean et al(Am.J.physiol，235，E97，1978)報告的方法，用對數(shù)方程來擬合非線性曲線(即求IC50值)。這種方法利用了為IBM PC所編的ALLFIT程序(Publically available from the National Institutes of Health(N.I.H.)Bethesda，Maryland，USA)。
K+誘發(fā)鼠通尿肌收縮將離體的鼠膀胱立即置入37℃的Krebs溶液中，并將通尿肌從膀胱穹隆部切斷并分成條狀(長20-30mm，寬1-2mm)。每個肌條都置入10ml的器官盂中，恒定重量1g的負荷物。然后與等張測量儀(DY-1 Basile，Comerio，Varese，Italy)連接起來。肌條收縮波由Basile 7070多種波動描記器記錄。經(jīng)過60分鐘均衡期后將肌條置入80mM的KCl溶液中(最終濃度)。肌條立即收縮并逐漸呈強直狀態(tài)。當強直收縮穩(wěn)定后，沖洗肌條30分鐘后誘導(dǎo)肌條再次收縮，記錄到兩個或更多的可重復(fù)的收縮波后，向盂中加入一定濃度的試驗用藥，30分鐘后誘導(dǎo)肌條重新收縮。實驗至少要有兩種不同的動物的標本組成，以供每一濃度的藥物進行試驗。用線性回歸法求出主縮肌誘發(fā)收縮的抑制值IC50(半數(shù)抑制濃度值)。
對狗的尿道收縮和血壓的影響該實驗按照大量修改后的Imagawa et al(J.Pharmcol.Methods，22，103-111，1989)的方法進行。實驗過程如下成年雌性小獵犬、重8-10kg，用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg、靜注2mg/kg/h靜注)后氣管插管。于室內(nèi)自然呼吸。為系統(tǒng)地監(jiān)測血壓(BP)變化，可通過右頸總動脈插一條PE導(dǎo)管至主動脈弓。
同時右股靜脈插管以注入麻醉藥，右股靜脈插管以注入試驗用藥。為便于深部位(intrarterial)(i.a.)注入去甲腎上腺素(NA)，可在腹主動脈低處分支的右髂處動脈插PE管。通過這項措施，去甲腎上腺素(NA)可被選擇性地送入低位尿道。施腹正中切口剖腹術(shù)，暴露膀胱及附近尿道。兩側(cè)輸尿管插管將尿液引出以防止膀胱充盈。為了記錄尿道前列腺段的壓力，把一條微頂?shù)膶?dǎo)管(Mikro-tip catheter)(6F)經(jīng)膀胱向遠端尿道插入，把壓力傳感器置于前列腺段尿道。在膀胱頸與尿道之間結(jié)扎以隔離來自后者的收縮感應(yīng)并避免與膀胱的任何相互作用。另一結(jié)扎線繞在外面尿道口處的微頂導(dǎo)管上并固定好導(dǎo)管。上述外科操作后穩(wěn)定30分鐘。在這期間連續(xù)觀測動脈和尿道前列腺段的壓力。得出一個基礎(chǔ)數(shù)值。然后每隔10分鐘深位注入去甲腎上腺素(NA)一次。選擇的NA劑量是使尿道前列腺段的壓力至少100%地升高。此時以累加方式間隔15～20分鐘靜脈注入試驗用藥，。每次試驗用藥起作用后約5分鐘，重復(fù)深位注入去甲腎上腺素(NA)。
計算尿道壓力增高(NA的作用)被抑制的百分數(shù)以及血壓下降(試驗藥物作用)的百分數(shù)，以得出藥劑作用曲線。舒張期血壓的ED25值(使血壓下降25%的藥量)和ID50值(NA引起的尿道壓力上升減少50%時的藥劑量)是用線性回歸法計算出來的。
結(jié)果根據(jù)上述報道的方法用本發(fā)明實施例制得的化合物進行了實驗。得出下表中的結(jié)果，同時有對比結(jié)果作參考標準。具有受體親合性的化合物IC50值低于500nM時，通常被認為具有良好的親和性?；衔锏腎C50值少于100nM一般是被優(yōu)選的。
表Ⅰ
表Ⅰ續(xù)
表Ⅱ 對狗的尿道收縮性和血壓的影響
尿道使去甲腎上腺素引起的尿道收縮減少50%的有效劑量DBP使舒血壓降低25%的作用劑量DBP/尿道兩者作用劑量之比。(選擇性指標)＊非選擇性對DBP和尿道均有切實的作用。
效應(yīng)總計下面列出口服給藥、非腸道給藥或靜脈給藥有效的指標。劑量單位用每天每公斤體重的毫克數(shù)(mg/kg/day)表示(a)低位尿道解痙作用一般劑量 0.001-20優(yōu)選劑量 0.05-1最優(yōu)選劑量＊＊0.3(b)抗高血壓作用一般劑量 0.01-20優(yōu)選劑量 0.1-5最優(yōu)選劑量＊＊1(c)抗焦慮、抗抑郁一般劑量 0.01-20優(yōu)選劑量 0.05-5最優(yōu)選劑量＊＊0.5
(d)膀胱解痙作用一般劑量 0.01-20優(yōu)選劑量 0.02-10最優(yōu)選劑量＊＊2＊＊ 最優(yōu)選劑量是指口服時的劑量，若靜脈給藥，應(yīng)減少10-100倍。需要這種新藥及其制劑治療的病人也包括那些有一種或多種抑郁癥狀的人(如Harrison's Principles.of Internal Medicine.Ⅻ Ed.，McGraw-Hill，Inc.p.2124所定義的)或那些有焦慮癥狀的人(Harrison's supra，pp.2131-2134)。
選擇性用量也就是對低位尿道有效而對血壓無明顯作用的劑量。這個劑量根據(jù)特定的給藥量，通常是ED50的4倍。而這個劑量對血壓無明顯影響。更精確完善的用量來自于常規(guī)實驗。
本發(fā)明的有效化合物可以口服給藥，比如用無藥理作用的稀釋劑沖談或加入可食用的載體物。當然也包括藥用膠囊、或壓成藥片。為達到口服給藥治療的目的。有效化合物可加上賦形劑以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、口膠及其類似劑型使用。這些制劑中至少應(yīng)含有0.5%有效化合物。有效成分應(yīng)根據(jù)劑型的不同，在單位重量的5%-70%內(nèi)掌握。盡管期望的劑量可以通過施用不同劑型的藥來實現(xiàn)，但組合物中有效化合物的量應(yīng)使使用者獲得合適的用藥量。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組合物及其制劑的制備要求每單位口服制劑中應(yīng)含有1.0-300mg的有效化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑及類似制劑也可包含下列配料如結(jié)合劑如微晶纖維素、樹膠、黃蓍膠或食用膠;賦形劑如淀粉或乳糖;分散劑如藻酸、原基(Primogel)、玉米粉等;潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸;滑動劑如二氧化硅膠體;甜味劑如蔗糖、糖精或其他調(diào)味素如薄荷、甲基水楊酸鹽或橙味品。當劑型是膠囊時，除加入上述配料外，還可加入液態(tài)的組分如脂肪油。其他劑型則可加上其他不同的材料以形成藥劑的物理形態(tài)如包衣。于是、片劑或丸劑可被包上糖衣、片膠或具他腸溶衣物質(zhì)。糖漿中除含有該活性化合物和作為甜味劑的蔗糖以外，當然還可有防腐劑，用于著色的染料顏料和調(diào)味劑。用于制備這些不同的組合物的材料須經(jīng)反復(fù)使用要絕對符合藥理并且無毒。為達到非腸道給藥治療的目的，可將本發(fā)明的有效化合物溶于溶液中或混入懸浮液中。這些制劑中至少應(yīng)含有0.1%的有效化合物，但其量可為制劑原重量0.5-30%。計算一下制劑中新藥的含量，便可獲得合適的服用劑量。制備根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑使得非腸道藥劑每單位劑量含0.2-100mg的有效化合物溶液或懸浮液也可包含下列化合物便于注射用的無菌稀釋液如水。鹽溶液、固定油、聚乙烯乙二醇、甘油，丙烯乙二醇或其他合成溶劑?？咕鷦┤绫郊状寄岵唇鸺柞?抗氧劑如維生素C，亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖液如乙酸鹽，枸櫞酸鹽或磷酸鹽;調(diào)合劑如氯化鈉或右旋葡萄糖。各式各樣的非腸道用藥瓶可用玻璃或塑料制做。
權(quán)利要求
1.通式為Ⅰ的化合物
其中
代表單鍵或雙鍵；X代表氧原子或硫原子，或亞氨基、烷基亞胺基、亞硫?；⒒蚧酋；?；W代表價鍵或羰基、硫代羰基、亞甲基或羥亞甲基；R2代表氫原子或烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、碳環(huán)基、取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或芳?；?；上述取代基團中的取代基是一個或多個鹵素原子，和/或一個式多個烷基、氰基、羥基、烷氧基、苯氧基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基或苯甲?；?；R3代表氫原子或烷基、羥烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、苯基、羥基、烷氧基或芳烷氧基；R6代表氫原子或鹵素原子，或者硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、氰基、羥基、烷氧基或烷基；R7代表氫原子或烷氧基；Y代表下列基團中的一種，所描述的每個基團其左邊的鍵與雜二環(huán)相連接，而其右邊的鍵與基團Z相連接；(Y1) -CO-(Y2) -COO-(Y3) -CONH-(Y4) -CON(CH3)-(Y5) -CON(OH)-(Y6) -CH(OH)-(Y7) -CH(OAlkyl)-(Y8) -CH=CH-(Y9) -CH=CH-COO-(Y10) -CH=CH-CONH-(Y11) -CH=NO-(Y12) -CH2-(Y13) -CH2COO-(Y14) -CH2CONH-(Y15) -CH2NH-(Y16) -CH2N(CH3)-(Y17) -CH2N(COCH3)-(Y18) -CH2N(CONH2)-(Y19) -CH2NHCO-(Y20) -CH2N(CH3)CO-(Y21) -CH2NH-CONH-(Y22) -CH2NHSO2-(Y23) -CH2O-(Y24) -CH2S-(Y25) -CH2SO-(Y26) -CH2SO2-(Y27) -CH2SO2NH-(Y28) -CH2SO2N(CH3)-(Y29) -NH-(Y30) -N(CH3)-(Y31) -N(COCH3)-(Y32) -N(CONH2)-(Y33) -NHCO-(Y34) -N(CH3)CO-(Y35) -NH-CONH-(Y36) -NHSO2-(Y37) -O-(Y38) -S-(Y39) -SO-(Y40) -SO2-(Y41) -SO2NH-(Y42) -SO2(CH3)-(Y43) -CONHO-(Y44) -CON(COCH3)-(Y45) -CSNH-(Y46) -CSN(CH3)-(Y47)
(Y48) -NHCOO-和(Y49) -COS-；Z代表具有1-6個碳原子且有時可以帶有一個取代羥基的直鏈或支鏈亞烷基；B代表下列基團中的一種(B1)
其中Q代表亞甲基或亞乙基，而A代表下列基團中的一種(A1)被一個或多個鹵素原子和/或一個或多個烷基、烷氧基或羥基取代的苯基，(A2)2-嘧啶基，(A3)具有下列通式的基團
其中－－－－－的意義如前所述，而E代表氧原子或價鍵，(B2)
其中L1和L2分別獨立地代表氫原子、苯基、4-氟化苯甲?；?-氧代-1-苯并亞咪唑基，或者具有通式(CH2)n-O-A的一種基團(其中n為0，1或2，而A的意義如前所述)，附加條件是L1和L2不能同時代表氫原子，(B3)
其中R10和R11分別獨立地代表氫原子或烷氧基或烷硫基，R12代表氫原子或烷基，n為2或3，(B4)
其中R12的意義與上述相同，而R13代表氫原子或烷氧基，(B5)
其中R12的意義與上述相同，或者此類化合物的藥物前體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物，或者是其藥用可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中
代表雙鍵X 代表氧原子W 代表羰基R2代表苯基R3代表甲基R6代表氫原子以及R7代表氫原子
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y代表下述基團中的一個Y2、Y3、Y37、Y40或Y41。
4.如權(quán)利要求1-3任一項權(quán)利要求的化合物，其中Z代表三亞甲基或四亞甲基。
5.如權(quán)利要求1-4任一項權(quán)利要求的化合物，其中B代表B1或B3中的任一種基團。
6.如權(quán)利要求1-5任一項權(quán)利要求的化合物，其中B代表4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基。
7.如權(quán)利要求1-6任一項權(quán)利要求的化合物，其中Y、Z和B共同代表3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?br> 8.下述化合物中的任何一種化合物8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-丙氧碳基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[(4-苯基-1-哌嗪基)-丙氧羰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-2-甲基-2-丙氧羰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-羥基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-羥基-2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-羥基-2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-羥基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛1-乙氧基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-乙酰基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基乙酰氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-N-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙酰氨基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氫氯化物，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙硫基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基亞硫酰基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺酰基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-乙?；?3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基脲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛5-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-戊氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-氨基甲酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-氧代丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[2-(1，4-苯并二惡烷基)-甲胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-3-(4-苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-[3-(4，4-二苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(4-氟代苯甲?；?-1-哌啶基]-丙基-氨基甲?；鵠-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-1-哌啶基]-丙基-氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[N-甲基-2-(2-甲氧苯基)-乙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[(3，4-二氫代-1-氧代-2H-萘基)-甲胺基]-丙氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-[4-(2-四氫吡喃氧基)-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁酰胺基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，E-8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧亞胺基-甲基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-羥基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，E-8-＜2-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基｝-乙烯基＞-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基亞硫酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[3-(2-甲氧苯氧基)-丙胺基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[2-(2-甲硫苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(5-氯代-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，(E)-8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁烯基｝-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，(E)-8-＜2-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基｝-乙烯基＞-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲?；谆?4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-乙?；?3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺?；被?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫代氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-羥基甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-二氫代-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-溴代-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-羥基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-6-乙酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-乙胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-二甲基胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(t-丁基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-環(huán)己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-噻吩基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃，(E)-8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-甲基磺?；被?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-二乙氧基磷酰氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃，8-｛N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，7-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-苯甲?；?3-乙基-苯并[b]吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-聯(lián)苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-乙酸基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲基氨基羰氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?6-乙氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，(R，S)-8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2，3-二氫代-4-羥基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(4-羥苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃，8-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲?；?2-苯基-4，N1，N4-三氧代-4H-1-苯并噻喃，7-｛3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-苯基-苯并(b)呋喃，和8-｛N-甲基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基-氨磺?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，或者此類化合物的藥物前體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物、或者是其藥用可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-8任一項權(quán)利要求的化合物，或這些化合物的藥物前體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物或藥用可接受的鹽，以及與其混合的藥用可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
雜二環(huán)化合物雜原子X優(yōu)選為氧原子，但也可以是其他原子或基團；基團W優(yōu)選為羰基，但也可以是其他基團；雜環(huán)優(yōu)選為4-氧代-4H-1-苯并吡喃環(huán)。該化合物的R
文檔編號C07D405/14GK1079738SQ9310585
公開日1993年12月22日 申請日期1993年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月26日
發(fā)明者阿米德奧·倫納迪, 賈恩尼·莫特塔, 卡洛·里瓦, 羅多?！ぬ厮顾?申請人:瑞柯戴堤化學(xué)制藥公司