索拉菲尼中間體的合成方法及用于合成其的化合物a的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種索拉菲尼中間體的合成方法及用 于合成其的化合物A的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 索拉非尼（結(jié)構(gòu)式為式1)是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物，其首要 開發(fā)目標(biāo)為，用于治療對標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)或不能耐受之胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞 癌。能選擇性地靶向某些蛋白的受體，后者被認(rèn)為在腫瘤生長過程中起著一種分子開關(guān)樣 的作用。它的上述適應(yīng)證已在美國獲得了FDA授予的"快通道"審批地位。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有結(jié)構(gòu)式A的化合物A的合成方法，所述結(jié)構(gòu)式A為
其特征在于，所述合成方法包括： 7 以具有結(jié)構(gòu)式B的化合物B和具有結(jié)構(gòu)式C的化合物C為底物，以有機(jī)堿為催化劑催 化所述底物發(fā)生取代反應(yīng)，得到所述化合物A，
其中，所述1?為(^-(：1(|的直連或支連烷基、環(huán)己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳 基燒基； 所述R'為H、單取代的鹵素、多取代的鹵素、供電子或者吸電子基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物B與所述化合物C的摩爾 比為 1:1. 05 ?1:2. 0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自三乙胺、N，N-二異丙 基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基或叔丁基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括： 將所述化合物B、所述化合物C與第一有機(jī)溶劑混合，形成第一反應(yīng)體系； 向所述第一反應(yīng)體系中加入所述有機(jī)堿催化所述化合物B和所述化合物C在70? 80°C下發(fā)生取代反應(yīng)，得到含有所述化合物A的第一產(chǎn)物體系。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述第一有機(jī)溶劑選自氯苯、二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法還包括從所述第一產(chǎn) 物體系中分離所述化合物A的分離過程，所述分離過程包括： 將所述第一產(chǎn)物體系降溫至20?30°C后得到冷卻體系； 采用二氯甲烷和水對所述冷卻體系進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相和水相；以及 對所述有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到所述化合物A。
8. -種具有結(jié)構(gòu)式E的索拉菲尼中間體E的合成方法，所述結(jié)構(gòu)式E為
其特征在于，所述合成方法包括： 7 步驟S1，采用權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的合成方法得到所述化合物A; 步驟S2,對所述化合物A進(jìn)行甲胺取代，得到具有結(jié)構(gòu)式D的化合物D;以及 步驟S3,對所述化合物D進(jìn)行還原，得到所述索拉菲尼中間體E， 其中，所述化合物A中的R'為H，所述結(jié)構(gòu)式D為
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S2包括： 將所述化合物A與第二有機(jī)溶劑混合，形成第一混合體系； 攪拌所述第一混合體系并向所述第一混合體系中加入甲胺，得到所述化合物D。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A與所述甲胺的摩爾比 為1:3?1:13. 8〇
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述第二有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲 苯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)及各自的水溶 液中的一種或多種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S3包括： 將所述化合物D的鹽酸鹽溶液和還原體系在第三有機(jī)溶劑進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，得到所 述索拉菲尼中間體E。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述還原體系為鈀炭氫氣體系、鐵 粉鹽酸體系、鐵粉醋酸體系或鈀炭甲酸-甲酸銨體系。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述還原體系為鈀炭氫氣體系，所 述步驟S3包括： 將所述化合物D的鹽酸鹽溶液和第三有機(jī)溶劑在反應(yīng)釜中混合，形成第二混合體系； 向所述第二混合體系中加入鈀碳催化劑，并向所述反應(yīng)釜中通入氫氣，使所述反應(yīng)釜 中氫氣的壓力為〇. 5?1. 5MPa，形成第二反應(yīng)體系； 在45?55°C下時，所述第二反應(yīng)體系進(jìn)行所述硝基還原反應(yīng)，得到所述索拉菲尼中間 體E〇
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述還原體系為鈀碳甲酸-甲酸銨 體系，所述步驟S3包括： 將所述化合物D的鹽酸鹽溶液和第三有機(jī)溶劑在反應(yīng)釜中混合，形成第二混合體系； 向所述第二混合體系中加入鈀碳催化劑和甲酸銨形成第三混合體系； 將所述第三混合體系加熱至回流狀態(tài)并向所述第三混合體系中加入甲酸溶液以進(jìn)行 所述硝基還原反應(yīng)，得到所述索拉菲尼中間體E。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的合成方法，其特征在于，所述化合物D與所述甲酸銨的摩爾 比為1:0. 2?1:3 ;所述化合物D與所述甲酸的摩爾比為1:1?1:4。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述還原體系為鐵粉醋酸體系，所 述步驟S3包括： 將所述化合物D的鹽酸鹽溶液、第三有機(jī)溶劑、醋酸、鐵粉形成第四混合體系； 將所述第四混合體系加熱至回流狀態(tài)以進(jìn)行所述還原反應(yīng)，得到所述索拉菲尼中間體 E〇
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的合成方法，其特征在于，所述化合物D與所述醋酸的摩爾比 為 1:3 ?1:5〇
19. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第三有機(jī)溶劑選自甲醇、乙 醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及 各自的水溶液中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了索拉菲尼中間體的合成方法及用于合成其的化合物A的合成方法?；衔顰具有結(jié)構(gòu)式A化合物A的合成方法包括：以具有結(jié)構(gòu)式B的化合物B和具有結(jié)構(gòu)式C的化合物C為底物，以有機(jī)堿為催化劑催化底物發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物A，結(jié)構(gòu)式B為結(jié)構(gòu)式C為其中，R為C1-C10的直連或支連烷基、環(huán)己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基；R’為H、單取代的鹵素、多取代的鹵素、供電子或者吸電子基團(tuán)。采用有機(jī)堿為催化劑，提高了以化合物B和化合物C的反應(yīng)效率，進(jìn)而得到的化合物A的收率相對于現(xiàn)有技術(shù)具有很大突破，本發(fā)明提供的方法適合大規(guī)模的工業(yè)化推廣應(yīng)用。
【IPC分類】C07D213-79, C07D213-803, C07D213-81
【公開號】CN104557688
【申請?zhí)枴緾N201410826341
【發(fā)明人】洪浩, 李九遠(yuǎn), 李常峰, 朱自立
【申請人】凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月25日