模擬移動(dòng)床色譜拆分撲爾敏對(duì)映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜分離方法。
【背景技術(shù)】
[0002]撲爾敏(又名馬來酸氯苯那敏，或氯屈末通，或馬來酸氯苯吡啶)作為一種優(yōu)良的抗組胺藥物，已被廣泛應(yīng)用于日常抗過敏、抗感冒治療中，特別適用于各種過敏性疾病，包括過敏性蕁麻疹、面部皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蟲咬性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性哮喘和藥物過敏等。撲爾敏是手性藥物，其中R-撲爾敏的藥理活性較外消旋體強(qiáng)，約為后者的2倍，副作用更是輕微少見，所以進(jìn)行撲爾敏手性異構(gòu)體分離研究，得出更高純度的R-撲爾敏，對(duì)于控制撲爾敏藥品質(zhì)量，降低其潛在的毒副作用，具有重要的意義。近年來，撲爾敏對(duì)映體的研究主要集中在構(gòu)建手性環(huán)境的方法、純度分析方面，即使采用傳統(tǒng)色譜方法分離得到R-撲爾敏單體，純度也較低，無法達(dá)到理想的分離效果。因此，尋找一種新型的分離方法，簡(jiǎn)易快速拆分撲爾敏對(duì)映體，同時(shí)得到高純度的R-撲爾敏單體，是目前迫切需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種撲爾敏對(duì)映體模擬移動(dòng)床拆分的方法，為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下:采用直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠為固定相，正己烷和異丙醇混合溶液為流動(dòng)相，應(yīng)用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)從撲爾敏外消旋物中拆分出高純度的R-撲爾敏和S-撲爾敏，包括以下步驟:
(1)將撲爾敏外消旋體溶于流動(dòng)相中，濃度為:(Tl5g/L；
(2)用模擬移動(dòng)床拆分撲爾敏外消旋體；
(3)濃縮、重結(jié)晶得到高兩種純度的撲爾敏單體。
[0004]本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，從撲爾敏的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的撲爾敏對(duì)映體，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)連續(xù)自動(dòng)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷和異丙醇的混合溶液，可回收利用，無污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0005]1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)由洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，撲爾敏的兩個(gè)對(duì)映體單體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間，樣品液和洗脫液入口、提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱。
[0006]2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇以直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠為手性固定相，填料粒度為l(T40um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是l(T40um，流動(dòng)相(溶劑)為正己烷和異丙醇的混合溶液。
[0007]3、分離步驟
a.樣品用流動(dòng)相溶解后，通過進(jìn)樣泵進(jìn)入系統(tǒng)，系統(tǒng)分為4個(gè)區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離純度越高，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是Γ12支，通過模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使洗脫口、進(jìn)樣口、提取液和提余液出口沿流動(dòng)相方向定時(shí)切換，使撲爾敏的兩個(gè)對(duì)映體單體從提取液和提余液出口流出系統(tǒng)；
b.得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在99.0%以上的合格產(chǎn)品；
c.成品分析
流動(dòng)相:正己燒:異丙醇=90:10 流速:0.5mL/min 泵:10ml分析泵
色譜柱:Chiralpak AD-H(4.6*250mm)
檢測(cè)器:紫外檢測(cè)器柱溫:30°C 檢測(cè)波長(zhǎng):254nm。
[0008]下面結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明:
分離實(shí)例一
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相為正己烷和異丙醇的混合溶液(體積比8:1)溶解，制成濃度lg/L,經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的確定:進(jìn)樣流速6.5mL/min，洗脫流速65mL/min，提取液流速21.6mL/min，提余液流速15.9mL/min，切換時(shí)間6.2min，溫度控制在30°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從提取液和提余液出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，檢測(cè)收集到的R-撲爾敏和S-撲爾敏的純度，分別為99.9%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-撲爾敏和S-撲爾敏各0.32kg，流動(dòng)相消耗為35L/kg，回收率為99.2%。
[0009]分離實(shí)例二
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相為正己烷和異丙醇的混合溶液(體積比9:1)溶解，制成濃度8g/L,經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的確定:進(jìn)樣流速7.0mL/min,洗脫流速70mL/min，提取液流速23.3mL/min，提余液流速17.7mL/min，切換時(shí)間5.7min，溫度控制在25°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從提取液和提余液出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，檢測(cè)收集到的R-撲爾敏和S-撲爾敏的純度，分別為99.8%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-撲爾敏和S-撲爾敏各1.95kg，流動(dòng)相消耗為31.4L/kg,回收率為99%。
[0010]分離實(shí)例三
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相為正己烷和異丙醇的混合溶液(體積比10:1)溶解，制成濃度為15g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的確定:進(jìn)樣流速7.5mL/min，洗脫流速75mL/min，提取液流速25mL/min，提余液流速18.4mL/min，切換時(shí)間5.3min，溫度控制在35°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從提取液和提余液出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，檢測(cè)收集到的R-撲爾敏和S-撲爾敏的純度，分別為99.5%和99.3% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-撲爾敏和S-撲爾敏各4.12kg，流動(dòng)相消耗為28.5L/kg,回收率為98.6%。
[0011]上述實(shí)施實(shí)例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明做出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜(Simulated Moving BedChromatography, SMBC)拆分方法，以撲爾敏外消旋體為原材料通過下列步驟實(shí)現(xiàn): a.撲爾敏外消旋體用洗脫液溶解，由進(jìn)樣泵連續(xù)泵入色譜系統(tǒng)分離，色譜系統(tǒng)分成四個(gè)區(qū)，I區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，II區(qū)位于提取液出口與進(jìn)樣口之間，III區(qū)位于進(jìn)樣口與提余液出口之間，IV區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，洗脫液從洗脫液入口注入系統(tǒng)，撲爾敏的兩個(gè)對(duì)映體單體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定時(shí)間，樣品液和洗脫液入口、提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱； b.SMB分離后的S-撲爾敏和R-撲爾敏單體，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為99.(Γ99.8%的產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于所用的流動(dòng)相為正己烷和異丙醇的混合溶液，體積比為7: Γ10:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于色譜柱填料為直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠，填料粒度為10 ?40um,進(jìn)樣流速為O?50mL/min,洗脫液流速為O?100mL/min,提取液流速為O?100mL/min,提余液流速為O?100mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于定期同步切換閥門的時(shí)間為:5.0?7.0min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)由Γ12根色譜柱組成，色譜柱分四個(gè)區(qū)域，每區(qū)由Γ3支相同的色譜柱串聯(lián)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性對(duì)映體撲爾敏的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于所述的色譜柱系統(tǒng)的工作溫度為15?35°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種模擬移動(dòng)床色譜拆分對(duì)映異構(gòu)體撲爾敏的方法。本發(fā)明的特征是：采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，填料為直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠，流動(dòng)相為正己烷和異丙醇的混合溶液，在正相條件下拆分撲爾敏對(duì)映異構(gòu)體得到高純度的R-撲爾敏和S-撲爾敏。模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高。
【IPC分類】C07D213-38
【公開號(hào)】CN104557682
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410393906
【發(fā)明人】劉玉明, 王亞輝, 嚴(yán)忠, 居延娟, 李枝玲, 張大兵
【申請(qǐng)人】江蘇漢邦科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年8月12日