專利名稱:生產(chǎn)4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖的新方法
以下述步驟(1)和(2)生產(chǎn)分子式所示的etoposide(4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖)
是已知的(見加拿大專利95639)
其中A代表甲?；蛞阴；?，B代表苯氧羰基。
然而，上述方法已縮小到必要的兩步了，即一步是除去A，隨后的一步是除去B，由于除去A的步驟很費(fèi)時(shí)間(例如20～30小時(shí)后仍完不成反應(yīng))而增加了付產(chǎn)物，象變了色的產(chǎn)物，以至所生成的etoposide質(zhì)量差，產(chǎn)量低。
作為生產(chǎn)etoposide新方法的多次研究結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)用分子式(Ⅲ)所示的化合物(該化合物是以二-或三-囟代乙酰囟為原料制得的)
其中R1和R2可以是相同的也可以是不同的，各代表一個(gè)COCHX2或COCX3其中X代表一個(gè)囟素原子，該化合物與醇，胺和/或氨反應(yīng)可同時(shí)除去R1和R2得到etoposide，所制得的etoposide雜質(zhì)含量低，易于提純。
以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)本發(fā)明得以完成。
下面就本發(fā)明作進(jìn)一步的介紹。
在本發(fā)明中，當(dāng)用分子式Ⅲ的化合物為原料時(shí)其R1和R2中的X可以是氟、氯、溴、碘、優(yōu)先使用氯和溴。而R1和R2可為二氯代乙酰，二氯代乙酰，二溴代乙酰，二碘代乙酰，三氟代乙酰，三氯代乙酰，三溴代乙酰和三碘代乙酰。
本發(fā)明中使用的醇有具有1-3個(gè)羥基的低級(jí)醇(C1-C4)，在氮原子上具有1-3個(gè)羥基的低級(jí)醇(C1-C4)，在氮原子上具有1-3個(gè)低碳羥烷基基團(tuán)的低級(jí)氨基醇，更確切地講，低級(jí)一元醇，如甲醇、乙醇、丙醇，和丁醇、低級(jí)多元醇，如乙二醇和甘油，低級(jí)氨基醇(C1-C4)，如單乙醇胺、雙甲醇胺、和三丙醇胺，其中優(yōu)選用低級(jí)一元醇如甲醇和乙醇。
在本發(fā)明中需要用這些醇作為溶劑時(shí)則應(yīng)將參與反應(yīng)的醇的量考慮在內(nèi)。在這種情況下，醇的用量應(yīng)至少和化合物(Ⅲ)的用量相同。
本發(fā)明中所用的胺可以是C1～C6的脂肪族一級(jí)胺，如甲胺、乙胺、正-丙胺、正-丁胺，C1～C6的脂肪族二級(jí)胺，如二甲胺、二乙胺、二-正丙胺、二-正丁胺，和二-正己胺;可含有氧原子的C4～C5的環(huán)胺，如吡咯烷、哌啶、和嗎啉，和脂肪族二胺，如乙二胺，在上述的胺中優(yōu)先選用低碳原子的烷基一級(jí)和二級(jí)胺，如甲胺和二乙胺。當(dāng)使用這些胺和/或氨時(shí)，他們本身可以作為溶劑，但一般還需用其它溶劑。
在這種情況下它的量一般與化合物(Ⅲ)的當(dāng)量相當(dāng)，或最好是化合物(Ⅲ)當(dāng)量的1-3倍。
當(dāng)然可以將胺或氨加到反應(yīng)系統(tǒng)中，也可以在堿存在下將胺和/或氨的乙酸或鹽酸鹽，如吡啶或三乙胺至反應(yīng)系統(tǒng)中即可產(chǎn)生游離胺和/或氨進(jìn)行有效的反應(yīng)。
在本發(fā)明中所說的醇，胺，或氨可單獨(dú)使用，也可以至少兩種以上相混合來使用。當(dāng)以混合物形式使用時(shí)需以醇作為溶劑。在這種情況下所用的胺或氨的量是化合物(Ⅲ)當(dāng)量的1-10倍，優(yōu)先選用的量是1-3倍。
除了醇類，胺類和氨之外也可用其它化合物作為溶劑，他們不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，這些化合物的例子是氯仿，乙醚，1，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺，和吡啶。
當(dāng)加入低級(jí)三級(jí)烷胺如三甲胺或三乙胺，吡啶或低級(jí)烷基取代吡啶，或有機(jī)羧酸鹽作為反應(yīng)催化劑時(shí)，本發(fā)明中的反應(yīng)特別是與醇的反應(yīng)進(jìn)行得非常順利。
作為有機(jī)羧鹽可以是(1)金屬鹽或一元脂肪族羧酸的銨鹽，例如，乙酸鈉，乙酸鉀，乙酸鎂，丙酸鈉，琥珀酸銨，乙酸烷基銨，(2)金屬鹽(堿金屬鹽或鹽土金屬鹽)或芳香羧酸的銨鹽，例如苯甲酸鈉，異菸酸銨，苯甲酸銨，鄰氨基苯甲酸銨，苯甲酸烷基銨，和(3)和可以羧基基團(tuán)作為交換基團(tuán)的弱酸性陽離交換樹脂生成的銨鹽或金屬鹽堿金屬或堿土金屬鹽)。銨鹽中可使用C1～C3飽和脂肪酸銨鹽，優(yōu)先選用乙酸銨和甲酸銨，這些化合物的用量是5-100%(重量/重量)，優(yōu)先選用的量是30-50%(重量/重量)，以通式(Ⅲ)的化合物計(jì)。
本發(fā)明中的溫度隨所用溶劑和催化劑而變動(dòng)，但一般是-10～100℃，優(yōu)先選用0-90℃，特別是20～70℃，完成反應(yīng)時(shí)間的時(shí)間是0.1～7小時(shí)。
本發(fā)明中作為原料的分子式(Ⅲ)的化合物是沒有在文獻(xiàn)中公開過的新物質(zhì)，可以已知的4-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)(見美國(guó)專利3524844)作原料通過下如下反應(yīng)路線來合成
其中R1和R2如上所定義。
即，在惰性溶劑中將4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)與二囟代一或三囟代乙酰氯(R2Cl)反應(yīng)然后在惰性溶劑中低于0℃及三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下縮合得到的4′-囟代乙酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素(Ⅴ)和4，6-O-亞乙基-2，3-二-O-囟代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅳ)而制得化合物(Ⅰ)。通式(Ⅳ)的吡喃葡萄糖合適的用量至少和通式(Ⅴ)的當(dāng)量相同。
這里的化合物(Ⅵ)是一新的化合物，可用已知的4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅻ)為原料以如下的反應(yīng)路線來合成，其中R1如上所定義。
將4，6-0-亞乙基-1-O-芐氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅶ)與二囟-三囟代乙酰氯在惰性溶劑中反應(yīng)然后氫解生成的4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧羰基-2，3-2-O-囟代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅷ)即可得到化合物(Ⅵ)。盡管在氫解過程中生成少量的α-異構(gòu)體是不可避免的，但由于只有β-異構(gòu)體可選擇地從反應(yīng)液內(nèi)結(jié)晶出，因此化合物(Ⅵ)具有從β-異構(gòu)體中易于分離α-異構(gòu)體的性質(zhì)。
此外，化合物(Ⅵ)的β-異構(gòu)體穩(wěn)定，實(shí)際不進(jìn)行轉(zhuǎn)化為α異構(gòu)化，因此可長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存。
依照本發(fā)明，可在一般條件下除去囟代乙?；鶊F(tuán)，例如，在25℃或室溫條件下進(jìn)行短時(shí)間的反應(yīng)，付產(chǎn)物如深色產(chǎn)物幾乎不會(huì)生成即可從化合物(Ⅲ)得到高產(chǎn)量的etoposide。因此，反應(yīng)后象除去深色產(chǎn)物之類的付產(chǎn)物是很容易的，例如向反應(yīng)溶液內(nèi)加疏水溶劑如氯仿，用水洗滌該溶液，蒸發(fā)出溶劑，從溶劑中重結(jié)晶殘余物即可得到純的etoposide。得到的etoposide的無機(jī)物含量極低，灼燒殘?jiān)?灼燒etoposide后的剩余物)含量是0.1%(重量)或更低。此外，在低級(jí)脂肪酸銨鹽存在下，如乙酸銨，三級(jí)銨存在下與醇反應(yīng)，或?qū)⒋寂c胺或氨結(jié)合起來使用時(shí)，則反應(yīng)可在室溫條件下短時(shí)間內(nèi)完成，只要濃縮反應(yīng)液即可回收etoposide，所以反應(yīng)操作及其后的后處理都非常容易，作為工業(yè)生產(chǎn)方法本發(fā)明的方法很先進(jìn)。特別是在后一種情況下反應(yīng)可在短時(shí)間內(nèi)完成。
下述實(shí)施例將詳述本發(fā)明。
實(shí)施例1將1克的4′-二氯乙酰-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-O-二氯乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)和1克的乙酸銨溶于20毫升甲醇中，在25℃攪拌1.5小時(shí)。完成反應(yīng)后，將甲醇濃縮至10毫升，冷卻所得溶液得到0.55克(產(chǎn)率86.1%)的etoposide。所得物質(zhì)的薄層色譜(硅膠，展開劑為氯仿∶甲醇1∶1)的Rf值，紅外，核磁共振和旋光與加拿大專利956939所述的方法制得物質(zhì)相同。
熔點(diǎn)259～260℃，Rf＝0.44。
實(shí)施例2-9在下表所示的條件下將1克化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)進(jìn)行反應(yīng)，以和實(shí)施例1相同的方法處理反應(yīng)溶液，得到etoposide。
實(shí)施例10將1克的4′-二氯乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-O-二氯乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)和1克的乙酸鎂在20毫升甲醇中回流4小時(shí)。反應(yīng)完成后蒸出甲醇，然后加30毫升氯仿，用水洗滌殘余物，用無水硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，以甲醇為溶液重結(jié)晶殘余物得到0.49克(產(chǎn)率76.7%)etoposide結(jié)晶。
實(shí)施例11用相似于實(shí)施例1的反應(yīng)制得4.75克(產(chǎn)率64.6%)的etoposide，其不同之出僅在于用4′-二溴乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-O-二溴乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHBr2)代替實(shí)施例1中的化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)。
實(shí)施例12將1克的化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)溶于20毫升甲醇，然后加入0.64克的二乙胺，在25℃攪拌該溶液10分鐘。反應(yīng)完成后真空蒸掉溶劑。加入20毫升氯仿，用2N的鹽酸中和剩余物，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在真空條件下將溶液濃縮至10毫升，得到0.53克(產(chǎn)率83.1%)的etoposide結(jié)晶。
實(shí)施例13用和實(shí)施例12相同的反應(yīng)得到0.51克(產(chǎn)率80.0%)的etoposide結(jié)晶，其不同之處僅在于用0.88克二-正-丙胺代替實(shí)施例12中的二乙胺。
實(shí)施例14將1克的化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)加到20毫升溶有0.15克氨氣的甲醇中，在25℃攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，真空蒸去溶劑。加入10毫升氯仿重結(jié)晶，得到0.54克(產(chǎn)率87.4%)的etoposide結(jié)晶。
實(shí)施例15用和實(shí)施例12相同的方法得到0.40克(產(chǎn)率62.7%)的etoposide結(jié)晶，其不同之處僅在于用20毫升二乙胺代替實(shí)施例12中所用的甲醇。
此外，反應(yīng)也可以在20毫升吡啶替代甲醇的條件下進(jìn)行。
實(shí)施例164′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，-3-二-O-二氯乙酰-4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝COCHCl2)的制備。
(a)4′-二氯乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅴ)(R2＝-COCHCl2)將8克的4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)溶于160毫升丙酮中，加入3.2克吡啶，將溶液冷卻至-5～-10℃。用1.5小時(shí)將4.1克的二氯乙酰滴加到溶液內(nèi)，并再將該溶液攪拌0.5小時(shí)。真空蒸去丙酮，將所得固體物溶于160毫升1，2-二氯乙烷中，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥1，2-二氯乙烷溶液，真空濃縮得到9.5克(產(chǎn)率93.4%)化合物(Ⅴ)(R2＝-COCHCl2)。
熔點(diǎn)207-208℃IRνKBrmax3540，1775，1600，1481，1235，1130cm-1。
(b)4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧羰基-2，3-二-O-二氯乙?；?β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R1＝-COCHCl2)。
將34.0克的4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧羰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)懸浮于340毫1，2-二氯乙烷中，加入23.7克吡啶，將懸浮液冷卻至0-5℃。用約1小時(shí)將32.4克的二氯乙酰氯滴加該懸浮液，再攪拌0.5小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并真空濃縮得到51.0克(產(chǎn)率90%)的化合物(Ⅷ)(R1＝-COCHCl2)。
熔點(diǎn)150-151℃，
IRνKBrmax1770，1255，1100，820cm-1。
(c)4，6-0-亞乙基-2，3-二-0-二氯乙酰-β-D-吡喃葡糖(Ⅵ)(R1＝-COCHCl2)將10.0克的化合物(Ⅷ)(R＝-COCHCL)溶于50毫升丙酮，加入1.0克鈀黑，在-5～10℃加壓條件下氫解。反應(yīng)完成后，濾出催化劑，真空蒸去溶劑。加17毫升異丙醚至剩余物中，將混合物冷卻至0℃，吸濾得到7.3克(產(chǎn)率95.9%)化合物(Ⅵ(R1＝-COCHCl2)。
熔點(diǎn)133-135℃IRνKBrmax3445，1775，1305，1165，1095，1005，815cm-1。
(d)4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-0-二氯乙?；?4′-6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)將3.0克化合物(Ⅴ)(R2＝-COCHCl2)溶于60毫升的1，2-二乙烷中，加入2.5克的化合物(Ⅵ)(R1＝-COCHCl2)，將溶液冷卻至-10℃。用大約1.5小時(shí)將1.1克三氟化硼乙醚絡(luò)合物滴加入溶液，加完后繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)。保持溶液溫度在-5～-10℃，滴加0.8克吡啶，用水洗滌反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空濃縮，用甲醇將剩余物重結(jié)晶，得到4.4克(產(chǎn)率81.4%)的化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)。
熔點(diǎn)207～208，IRνKBrmax1880，1610，1490，1240，1130，935，820cm-1，此外，也可用1.5克化合物(Ⅴ)和5.0克的化合物(Ⅵ)以上述的反應(yīng)及處理方式制得化合物(Ⅲ)。
實(shí)施例174′-二溴乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-0-二溴乙酰基-4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)(a)4′-二溴乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅴ)(R2＝-COCHBr2)將5.0克的4′-去甲基表鬼毒素溶于150毫升1，2-二氯乙烷中。加入1.5克的吡啶，將溶液冷卻到-5～10℃。用1.5小時(shí)將3.8克的二溴乙酰氯滴加入該溶液，再將混合液攪拌0.5小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮至50毫升，得到含有化合物(Ⅴ)(R2＝-COCHBr2)的1，2-二氯乙烷溶液。
(b)4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧羰基-2，3-二-O-二溴乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅷ)(R2＝-COCHBr2)將5.1克的4，6-O-亞乙基-1-O-芐氧羰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅶ)懸浮于51毫升1，2-二氯乙烷中。加入3.6克吡啶，將懸浮液冷卻至5℃。用大約1小時(shí)將7.8克的二溴乙酰氯滴加入懸浮液，進(jìn)一步攪拌該混合液30分鐘。然后用水洗滌反應(yīng)混合液有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到25毫升化合物(Ⅷ)(R1＝-COCHBr2)的1，2-二氯乙烷溶液。
(c)4，6-O-亞乙基-2，3-二-O-二溴乙?；?β-D-吡喃葡糖(Ⅵ)(R1＝-COCHBr2)將0.4克的鈀黑加入到25毫升(b)的化合物(Ⅷ)(R1＝-COCHBr2)的1，2-二氯乙烷溶液中，在-10～5℃，加壓條件下氫化該溶液。反應(yīng)完成后，濾掉催化劑，得到化合物(Ⅵ)(R1＝-COCHBr2)的1，2-二氯乙烷溶液。
(d)4′-二溴乙?；?4′-去甲基表鬼毒臼素-β-D-2，3-二-O-二溴乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHBr2)。
將25毫升化合物(Ⅴ)(R2＝-COCHBr2)的1，2-二氯乙烷溶液和50毫升化合物(Ⅵ)(R1＝-COCHBr2)1，2-二氯乙烷溶液混合，將混合液冷卻至10℃。用大約1.5小時(shí)將2.8克的三氟化硼乙醚絡(luò)合物滴加入混合液。加完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合液30分鐘。在-5～-10℃條件下滴加入2.0克的吡啶，用水洗滌反應(yīng)混合物。真空濃縮有機(jī)相，用甲醇將剩余物重結(jié)晶，得到化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHBr2)。
實(shí)施例184′-二氯乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素β-D-2，3-二-O-三氯乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖甙(Ⅲ)(R2＝-COCl2，R＝-COCHCl2)(a)4，6-O-亞乙基-1-O-O-芐氧羰基-2，3-二-O-三氯乙酰基-β-D-吡喃葡糖甙(Ⅷ)(R1＝COCCl3)用和實(shí)施例17相同的方法制得25毫升化合物(Ⅷ)(R1＝-COCCl3)的1，2二氯乙烷溶液，其不同之處在于用三氯乙酰氯替代二溴乙酰氯。
(b)4，6-O-亞乙基-2，3-二-O-三氯乙酰基-β-D-吡喃葡糖(Ⅵ)(R1＝-COCCl3)用25毫升由步驟(a)得到的溶液以與實(shí)施例17(c)相同的方法制得25毫升化合物(Ⅵ)(R1＝-COCCl3)的1，2-二氯乙烷溶液。
(e)4′-二溴乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素β-D-2，3-二-O-三氯乙?；?4，6-O-亞乙基葡糖甙(Ⅲ)(R1＝COCl3，R＝-COCHCl2)用和實(shí)施例16(d)相同的方法將步驟(b)得到的溶液25毫升與含有化合物(Ⅴ)(R2＝-COCHCL2)的50毫升1，2-二氯乙烷反應(yīng)得到化合物(Ⅲ)(R1＝-COCCl3，R＝-COCHCl2)。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)分子式(Ⅰ)所示etoposide的方法，其特征在于該方法包括
將通式(Ⅲ)所示的4′-囟乙酰-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，-3-二-O-囟乙酰-4，6-O-亞乙基葡萄糖甙，
其中R1和R2可以相同，也可以不同，各代表一個(gè)COCHX2或COCX3，其中X代表一個(gè)囟原子，與醇、胺、和/或氨反應(yīng)除去囟乙?；鶊F(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法所述，其特征在于通式(Ⅲ)中的一化合物與-C1～C4的具有1～3個(gè)羥基基團(tuán)的低級(jí)醇，在氮原子上有1-3低碳原子羥烷基基團(tuán)的低級(jí)氨基醇，單一或雙-(C1～C6烷基)胺，C4～C6環(huán)胺，嗎啉，和或氨反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法所述，其特征在于與醇的反應(yīng)是在低級(jí)胺，吡啶或有機(jī)羧酸鹽存在下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)3的方法所述，其特征在于該有機(jī)羧酸鹽是(1)堿金屬鹽，鹽土金屬鹽或C1～C4脂肪族羧酸銨鹽，(2)金屬鹽或芳香族羧酸銨鹽或(3)銨鹽或具有作為可交換的羧酸基團(tuán)的弱酸性陽離子交換樹脂形成的金屬鹽。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)四的方法所述，其特征在于該有機(jī)羧酸鹽是C1～C3飽和脂肪酸的銨鹽。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)3的方法所述，其特征在于該醇是甲醇或乙醇。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法所述，其特征在于每當(dāng)量的化合物(Ⅲ)需用至少1當(dāng)量所說的醇或1～3當(dāng)量所說的胺或氨。
8.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法所述，其特征在于所說的醇和胺或氨在一起使用。
9.根據(jù)權(quán)項(xiàng)4的方法所述，其特征在于所說的有機(jī)羧酸鹽的量是5～100%(重量/重量)，以通式(Ⅲ)的化合物計(jì)。
10.生產(chǎn)etoposide的方法，其特征在于該方法包括乙酸銨或甲酸銨存在下將通式所示的4′-囟乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，-3-2-O-囟乙?；?4，6-O-亞乙基葡萄糖甙，
其中R1和R2可以相同也可以不同，各代表-COCHX2或COCX3，其中X代表一囟原子，在乙酰胺或甲酸胺的存在下與甲醇或乙醇反應(yīng)以除去囟乙酰基基團(tuán)。
11.通式所示的4′-囟乙?；?4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-I-O-囟乙酰基-4，6-O-亞乙基葡萄糖甙，
其中的R1和R2可以是相同的，也可以是不同的，各代表-COCHX2或-COCX3，其中X代表一囟素原子。
專利摘要
本發(fā)明是生產(chǎn)etoposide的方法，該方法是用通式所示的4′-鹵乙酰基-4＇-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-2-O-鹵乙酰基-4，6-O-亞乙基葡萄糖甙，
文檔編號(hào)C07H17/04GK85103648SQ85103648
公開日1986年11月19日 申請(qǐng)日期1985年5月21日
發(fā)明者藤井正, 筑井幸雄 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan