本發(fā)明涉及取代酪氨酸及其類似物的合成方法,特別涉及到一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法。
背景技術:
1、o-(2-氨基乙基)-酪氨酸作為o-取代酪氨酸中重要的一類廣泛應用于多肽藥物的合成和篩選,如2007年阿斯利康研發(fā)的用于治療固體腫瘤的a5b1拮抗劑(wo2007/141473)和上海藥物所用于治療ii型糖尿病的酪氨酸類化合物(ep1591440)。親核取代法(cn110015978a)和光延法(j.?med.?chem.,?2015,?58(6),?pp?2855-2861)是兩種報道過的關于o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸的合成方法,但由于各種局限性(如需要氫化手段且鈀碳價格高或需要柱層析純化),兩種方法都不適于放大生產。
技術實現思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,主要解決目前合成方法存在的放大生產成本高及生產條件苛刻的技術問題。
2、本發(fā)明技術方案如下:一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,包括以下步驟:
3、(1)?l-酪氨酸甲酯和n-boc乙醇胺溶于反應溶劑,加入三苯基磷和偶氮二羧酸二異丙酯反應,所得粗品調酸除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二異丙酯副產物,得到化合物1,直接用于下步反應;
4、(2)?化合物1溶于四氫呋喃和水,加入氫氧化鋰室溫反應,得到化合物2,直接用于下步反應;
5、(3)?化合物2溶于四氫呋喃和水,經6n?hcl調ph=6-7,加入碳酸氫鈉和r-osu或r-cl反應,處理所得粗品經石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打漿過濾得目標產物。所述r為fmoc、cbz或alloc中的一種。
6、本發(fā)明的反應路線如下:
7、
8、上述反應中,l-酪氨酸甲酯和n-boc-乙醇胺溶于反應溶劑,在冰水浴下慢慢加入三苯基磷和偶氮二羧酸二異丙酯,然后升至室溫反應,反應溫度為0℃-30℃,優(yōu)選反應溫度25℃。反應溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種,優(yōu)選反應溶劑為二氯甲烷。反應時間16-32小時,優(yōu)選反應時間20小時。步驟2和3為常規(guī)反應,簡單易操作。
9、本發(fā)明的有益效果是:第一步反應可以在氨基裸露的情況下溫和進行,氨基不需要做任何保護。所用試劑便宜,反應條件簡單易操作。三苯基膦和diad的用量減少,同時石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打漿過濾采的后處理手段,避免了柱層析提純,適用于放大生產。
1.一種o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,其特征是,包括以下步驟:
2.根據權利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,其特征是:所述步驟(1),反應溫度為0-30℃,反應16-32小時。
3.根據權利要求2所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,其特征是:反應溫度為25℃,反應20小時。
4.根據權利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,其特征是:所述步驟(1),反應溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種。
5.根據權利要求4所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其類似物的合成方法,其特征是:所述步驟(1),反應溶劑為二氯甲烷。