本發(fā)明屬于中性粒細(xì)胞病理學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、中性粒細(xì)胞是多種感染、炎癥和自身免疫性病癥以及癌癥中的有效效應(yīng)細(xì)胞。在某些情況下，中性粒細(xì)胞作為細(xì)胞毒性、致炎癥細(xì)胞的自然作用可能會(huì)產(chǎn)生不良后果。不受控制的中性粒細(xì)胞分泌是一個(gè)主要危險(xiǎn)。以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)度組織損傷為特征的疾病需要能夠暫時(shí)抑制中性粒細(xì)胞效應(yīng)功能，但不會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞死亡和中性粒細(xì)胞減少癥的治療方法。非常需要既能平衡抑制效應(yīng)功能的需求，同時(shí)又不殺死中性粒細(xì)胞的治療方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種由本文所公開(kāi)的任一種化學(xué)式表示的化合物。還提供了包含該化合物的組合物和包含該化合物的納米顆粒。還提供了治療中性粒細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥的方法。

2、根據(jù)第一方面，提供了一種由本文提供的化學(xué)式中的任一種表示的化合物。

3、根據(jù)另一個(gè)方面，提供了一種化合物，包括其任何立體異構(gòu)體或鹽，其中化合物由式i表示：

4、

5、或由下式表示：

6、其中：

7、a表示甲基、異丙基、叔丁基、直鏈或支鏈c1-c10烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、任選取代的包含一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)的c3-c10環(huán)烷基、任選取代的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)或其組合；y不存在或選自n、nh、nr1、ch、hcr1、ch2、s、sh和o；

8、n是0到5之間的整數(shù)；

9、x是氫或表示選自鹵基、甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、烷氧基、氨基和羥基的取代基；

10、每個(gè)r獨(dú)立地不存在或表示一個(gè)或多個(gè)取代基，每個(gè)取代基各自獨(dú)立地包括以下中的任一種：甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、鹵基、氧代、-no2、氨基、羥基、-cn、-oh、-conh2、-conr’2、-cnnr’2、-csnr’2、-conh-oh、-conh-nh2、-nhcor、-nhcsr、-nhcnr、-nc(＝o)or、-nc(＝o)nr’、-nc(＝s)or’、-nc(＝s)nr’、-so2r’、-sor’、-sr’、-so2or’、-so2n(r’)2、-nhnr’2、-nnr’、c1-c6鹵代烷基、任選取代的c1-c6烷基、-nh2、-nr’r’、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-c1-c6烷氧基、-c1-c6鹵代烷氧基、羥基(c1-c6烷基)、羥基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基-nr’2、c1-c6烷基-sr’、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2r’、-ocor、-ocor’、-oc(＝o)or’、-oc(＝o)nr’、-oc(＝s)or’、-oc(＝s)nr’、-or’、-nr’r’或其組合；其中每個(gè)r’獨(dú)立地表示氫，或選自任選取代的c1-c10烷基、任選取代的c3-c10環(huán)烷基、任選取代的c3-c10雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、氨基、羥基、鹵基、氧代、氰基、任選取代的c1-c10烷基或其化合價(jià)允許的任何組合；

11、r1和r2各自獨(dú)立地選自氫、氧、c1-c20烷基、任選取代的直鏈或支鏈c1-c20氨基烷基、任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c1-c20烷基、取代的c1-c20烷基、c1-c20鹵代烷基、取代的c1-c20鹵代烷基、任選包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)的脂肪族直鏈或支鏈c3-c20氨基烷基，或者其中r1和y相互連接以便形成任選取代的4至8元環(huán)，或者其中r1和r2相互連接以便形成任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的4至8元環(huán)，或其任何組合；

12、r3為氫，或不存在，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、氨基、硫代烷氧基、硫代烷基、羥基、巰基、烯丙基、c1-c10醚基、乙烯基、氰基、硝基、c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基酰胺基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)，其任何組合，或者r3和a相互連接以形成任選取代的4至8元環(huán)；或r3和y相互連接以形成任選取代的4至8元環(huán)，和

13、r4不存在，為氫，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)或其組合，或者其中r3和r4相互連接以便形成任選取代的4至8元環(huán)。

14、根據(jù)一些實(shí)施方式，如果r1和r2是氧，則y是n。

15、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物由式iia表示：

16、

17、或式iib表示：

18、其中：

19、r5和r6各自獨(dú)立地選自氫，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、氨基、羥基、烯丙基、c1-c10醚基、乙烯基、c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基酰胺基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)或其任何組合；

20、n是0到5之間的整數(shù)；和

21、r7和r8各自獨(dú)立地選自氫，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、氨基、羥基、烯丙基、c1-c10醚基、乙烯基、c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基酰胺基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)，其任何組合，或r7和r8相互連接以便形成任選取代的4至8元環(huán)。

22、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物由式iiia表示：

23、

24、或由式iiib表示：

25、

26、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物由下式表示：

27、其中a選自甲基、異丙基、叔丁基、直鏈或支鏈c1-c10烷基、任選取代的包含一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)的c3-c10環(huán)烷基、直鏈或支鏈c2-c10烷基、直鏈或支鏈取代的c2-c10烷基，

28、r1和r2各自獨(dú)立地選自氫、任選包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c1-c20烷基；任選取代的c1-c20烷基；任選取代的直鏈或支鏈c5-c20烷基-氨基烷基；包含一個(gè)或多個(gè)氮原子且任選地被獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c5-c20氨基烷基：c1-c10烷基、環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10烷基氨基和環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10氨基烷基；或者其中r1和r2相互連接，以便形成任選地被獨(dú)立地選自c1-c10烷基、環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10烷基氨基和環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10氨基烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基或其任何組合取代的一個(gè)或多個(gè)4至8元環(huán)；并且其中r1和r2中的至少一個(gè)是以下中的任一種：包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的支鏈或環(huán)狀c1-c20烷基；任選取代的直鏈或支鏈c5-c20烷基-氨基烷基；包含一個(gè)或多個(gè)氮原子并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自c1-c10烷基、環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10烷基氨基和環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10氨基烷基的取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c5-c20氨基烷基。

29、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物由式iva表示：

30、

31、或由式ivb表示：

32、其中：

33、r9和r10各自獨(dú)立地選自氫，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、氨基、羥基、烯丙基、c1-c10醚基、乙烯基、c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基酰胺基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)，其任何組合；或者r9和r10相互連接以便形成一個(gè)或多個(gè)任選取代的4至8元環(huán)；

34、m是0到7之間的整數(shù)；和

35、r11和r12各自獨(dú)立地選自氫，或表示甲基、異丙基、c2-c10烷基、取代的c2-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、取代的c1-c10鹵代烷基、c1-c10烷羥基、鹵基、c1-c10烷氧基、氨基、羥基、烯丙基、c1-c10醚基、乙烯基、c1-c10烷基氨基、c1-c10烷基酰胺基、c3-c10環(huán)烷基、取代的c3-c10環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雙環(huán)芳香環(huán)、不飽和脂肪族環(huán)、雙環(huán)脂肪族環(huán)，其任何組合，或r11和r12相互連接以形成任選取代的4至8元環(huán)。

36、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物由下式表示：

37、或按由下式表示：

38、其中n為1-3；其中每個(gè)y獨(dú)立地為chr’1或nr’1；并且其中r’1不存在或表示每個(gè)獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基：任選包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c1-c20烷基；任選取代的c1-c20烷基；任選取代的直鏈或支鏈c5-c20烷基-氨基烷基；包含一個(gè)或多個(gè)氮原子并且任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c5-c20氨基烷基：c1-c10烷基、環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10烷基氨基和環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10氨基烷基；鹵基、氧代、-no2、氨基、羥基、-cn、-oh、-conh2、-conr’2、-cnnr’2、-csnr’2、-conh-oh、-conh-nh2、-nhcor、-nhcsr、-nhcnr、-nc(＝o)or、-nc(＝o)nr’、-nc(＝s)or’、-nc(＝s)nr’、-so2r’、-sor’、-sr’、-so2or’、-so2n(r’)2、-nhnr’2、-nnr’、c1-c6鹵代烷基、任選取代的c1-c6烷基、-nh2、-nr’r’、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、羥基(c1-c6烷基)、羥基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、c1-c6烷基-nr’2、c1-c6烷基-sr’、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2r’、-ocor、-ocor’、-oc(＝o)or’、-oc(＝o)nr’、-oc(＝s)or’、-oc(＝s)nr’、-or’、-nr’r’或其組合；其中每個(gè)r’獨(dú)立地表示氫，或選自任選取代的c1-c10烷基、任選取代的c3-c10環(huán)烷基、任選取代的c3-c10雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、氨基、羥基、鹵基、氧代、氰基、任選取代的c1-c10烷基或其組合。

39、根據(jù)一些實(shí)施方式，a是叔丁基。

40、根據(jù)一些實(shí)施方式，該化合物由下式表示：

41、

42、根據(jù)一些實(shí)施方式，r’1不存在或表示一個(gè)或多個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的任選取代的環(huán)狀c5-c6脂肪族環(huán)；任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c1-c20烷基；包含一個(gè)或多個(gè)氮原子并任選地被獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c5-c20氨基烷基：c1-c10烷基、環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10烷基氨基和環(huán)狀或非環(huán)狀c1-c10氨基烷基；鹵基、氧代、-no2、氨基、-羥基、-cn、-oh、-conh2。

43、根據(jù)一些實(shí)施方式，r’1是包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的任選取代的環(huán)狀c5-c6脂肪族環(huán)；并且其中任選取代的環(huán)狀c5-c6脂肪族環(huán)通過(guò)氮原子結(jié)合。

44、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物選自以下：

45、

46、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物選自t1、t3和t4，包括其任何順式或反式異構(gòu)體。根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物選自t1、t3和t4。

47、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物是t3。

48、根據(jù)一些實(shí)施方式，化合物是z-異構(gòu)體。

49、根據(jù)另一個(gè)方面，提供了一種包含核和殼的納米顆粒，其中殼包含脂質(zhì)層，并且核包含本發(fā)明的化合物。

50、根據(jù)一些實(shí)施方式，脂質(zhì)層包括磷脂和固醇。

51、根據(jù)一些實(shí)施方式，納米顆粒是脂質(zhì)體或膠束的形式。

52、根據(jù)一些實(shí)施方式，納米顆粒的特征在于50納米(nm)至500nm之間的尺寸。

53、根據(jù)一些實(shí)施方式，納米顆粒進(jìn)一步包括含有選自seq?id?no：1-13的氨基酸序列的肽。

54、根據(jù)一些實(shí)施方式，納米顆粒包括seq?id?no:9。

55、根據(jù)一些實(shí)施方式，肽與8-氨基-3,6-二氧雜辛酸(doa)殘基綴合。

56、根據(jù)一些實(shí)施方式，納米顆粒包含肽多聚體，該肽多聚體包含支化骨架，該支化骨架包括包含選自seq?id?no：1-13的氨基酸序列的至少4個(gè)肽。

57、根據(jù)一些實(shí)施方式，肽附接至殼的外部。

58、根據(jù)一些實(shí)施方式，肽共價(jià)綴合至殼的外部。

59、根據(jù)一些實(shí)施方式，肽進(jìn)一步包含通過(guò)巰基-馬來(lái)酰亞胺反應(yīng)與殼中的馬來(lái)酰亞胺結(jié)合的c-末端半胱氨酸殘基。

60、根據(jù)另一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的納米顆粒以及藥學(xué)上可接受的載體。

61、根據(jù)一些實(shí)施方式，藥物組合物用于治療中性粒細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥。

62、根據(jù)一些實(shí)施方式，藥物組合物用于治療與中性粒細(xì)胞向患病或受傷組織或部位積聚相關(guān)的疾病或病癥。

63、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥選自：癌癥、炎性疾病或病癥和炎性自身免疫性病癥或病癥。

64、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥是炎性疾病或病癥。

65、根據(jù)一些實(shí)施方式，炎性疾病或病癥選自慢性阻塞性肺病(copd)、炎性腸病(ibd)、腹膜炎和炎性皮膚障礙或疾病。

66、根據(jù)一些實(shí)施方式，炎性疾病或病癥是ibd。

67、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥是癌癥。

68、根據(jù)一些實(shí)施方式，癌癥選自腎癌、肝細(xì)胞癌(hcc)和頭頸鱗狀細(xì)胞癌(hnscc)。

69、根據(jù)一些實(shí)施方式，癌癥是腎癌。根據(jù)一些實(shí)施方式，腎癌包括腎細(xì)胞癌(rcc)。

70、根據(jù)一些實(shí)施方式，組合物配制用于以下中的至少一種：全身施用、靜脈內(nèi)施用、皮下施用、局部施用、直腸施用、口服施用、腫瘤內(nèi)施用和炎癥部位局部施用。

71、根據(jù)另一個(gè)方面，提供了一種治療有需要的受試者中的中性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括向受試者施用本發(fā)明的藥物組合物。

72、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥選自：癌癥、炎性疾病或病癥和炎性自身免疫疾病或病癥。

73、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥是炎性疾病或病癥。

74、根據(jù)一些實(shí)施方式，炎性疾病或病癥選自copd、ibd和腹膜炎。

75、根據(jù)一些實(shí)施方式，炎性疾病或病癥是ibd。

76、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥是癌癥。根據(jù)一些實(shí)施方式，癌癥是腎癌。

77、根據(jù)一些實(shí)施方式，疾病或病癥是炎性皮膚病癥。

78、根據(jù)一些實(shí)施方式，施用包括全身施用、靜脈施用、皮下施用、局部施用、直腸施用、口服施用、腫瘤內(nèi)施用和對(duì)炎癥部位的局部施用中的任何一種。

79、除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管與本文所述方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)施方式的實(shí)踐或測(cè)試，但以下描述了示例性方法和/或材料。如有沖突，以專利說(shuō)明書(shū)(包括定義)為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，并不旨在一定是限制性的。

80、從下文給出的具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式和全部適用范圍將變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，具體實(shí)施方式和具體實(shí)施例雖然指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但僅以說(shuō)明的方式給出，因?yàn)楦鶕?jù)該具體實(shí)施方式，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將變得顯而易見(jiàn)。