本發(fā)明涉及喹啉或喹唑啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及喹啉或喹唑啉類衍生物較強(qiáng)的抑制MET激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于MET激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，隨著環(huán)境污染等外界因素的變化，全世界癌癥發(fā)病人數(shù)正在逐年上升，預(yù)計到2030年全球?qū)⒂?140萬新增病例，死亡人數(shù)達(dá)到1320萬人，其中70％發(fā)生在中低收入的發(fā)展中國家。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全世界每年約診斷出1000萬腫瘤患者，700萬人死于由腫瘤引起的相關(guān)疾病，因此惡性腫瘤已成為僅次于心血管疾病的人類第二大殺手。
蛋白激酶(Protein Kinases，PKs)可通過ATP的末端磷酸酯轉(zhuǎn)移催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和增殖。另外，PKs活性異常與宿主的疾病相關(guān)，如代謝性疾病、皮膚病、腫瘤等。蛋白激酶包括兩類：蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(Serine-threonine kinases，STKs)。前者通過和生長因子配體結(jié)合，使生長因子受體轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问?，再與細(xì)胞膜內(nèi)表面的蛋白相互作用，使受體和其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化并且導(dǎo)致與多種細(xì)胞質(zhì)信號分子的復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)形成，從而影響多種細(xì)胞反應(yīng)例如細(xì)胞增殖、分化、代謝作用等。
具有PTKs活性的生長因子受體稱為受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)。MET為酪氨酸激酶生長因子受體大家族的成員之一，它是唯一能與肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)結(jié)合的高親和受體，故也被稱為肝細(xì)胞生長因子受體，其表達(dá)產(chǎn)物為具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白。
在正常的生理條件下，MET激酶和HGF在大量組織中都有表達(dá)，但MET RNA處于低水平表達(dá)狀態(tài)，僅在組織損傷后短暫上升，隨即又恢復(fù)正常水平，表明正常細(xì)胞有能力通過減少MET激酶的表達(dá)控制其對HGF的反應(yīng)。MET激酶與HGF結(jié)合后，可以促進(jìn)上皮細(xì)胞發(fā)生分散，增強(qiáng)細(xì)胞的運動性，促進(jìn)細(xì)胞的生長、增殖、分化、收縮、運動、分泌和有絲分裂等多個過程，對于促進(jìn)胎盤和胚胎的發(fā)育，調(diào)節(jié)肺、神經(jīng)系統(tǒng)、腎及乳腺等器官的發(fā)育和結(jié)構(gòu)形成具有十分重要的生物學(xué)意義。
然而，異常的HGF/MET活性與腫瘤的發(fā)生、生長、分裂、血管生成、侵襲性、轉(zhuǎn)移和耐藥性等有著十分密切的關(guān)系，它在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)異常的高表達(dá)、突變及活性改變等特征，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部癌及惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。此外，MET激酶和HGF的高表達(dá)還與腫瘤的不良預(yù)后等過程有關(guān)。因此，MET激酶已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)之一。
Cabozantinib(Fig.1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的、可抑制MET和其他多種激酶活性的抗腫瘤藥物，其對MET激酶的IC50值分別為1.3nM，于2012年被美國FDA批準(zhǔn)上 市，用于治療不能手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性髓樣甲狀腺癌。
本發(fā)明人在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計并合成了一系列新型喹啉及喹唑類衍生物；經(jīng)體外活性篩選，表明該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2、Y、Z為N、CH；
X為O、S、NH；
m為1-3之間的整數(shù)；
n為1-6之間的整數(shù)；
M為O、S；
W為S(O)0-2；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7分別獨立地選自(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且R7任選0-3個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1- C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基?；?、氨基甲?；?、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲?；?、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的新型喹啉及喹唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2為CH；
Y、Z為N、CH；
X為O、S、NH；
m為1-3之間的整數(shù)；
n為1-6之間的整數(shù)；
M為O、S；
W為S(O)0-2；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7分別獨立地選自(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且R7任選0-3個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自 N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基?；?、氨基甲?；?、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲?；?、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2為CH；
Y、Z為CH；
X為O；
m為1-3之間的整數(shù)；
n為1-6之間的整數(shù)；
M為O、S；
W為S(O)0-2；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7分別獨立地選自(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且R7任選0-3個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6) 烷基?；?、氨基甲?；⒈?-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲?；?C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2為CH；
Y、Z為CH；
X為O；
m為1-3之間的整數(shù)；
n為1-6之間的整數(shù)；
M為O、S；
W為S；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7分別獨立地選自(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且R7任選0-3個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基?；被柞；?、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲?；?C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2為CH；
Y、Z為CH；
X為O；
m為1；
n為3；
M為O、S；
W為S；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7分別獨立地選自(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且R7任選0-3個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、(C1-C6)烷氧(硫)基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基?；被柞；?、被1-2個(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的喹啉及喹唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
A1為N；
A2為CH；
Y、Z為CH；
X為O；
m為1；
n為3；
M為O、S；
W為S；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
R8為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy1為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2可不存在或為(C6-C10)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它們可以任選被0-3個相同或不同的R7取代；
或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括0-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R7取代；
R7為(C1-C4)烷基；
Cy1為苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
R3為H、NH2、NHS(O)0-2R8、(C1-C6)烷基酰胺基，任選1-5個相同或不同的R4取代芳基酰胺基、NHCONHR8；
Cy2可不存在或為苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R5、R6為氫或0-5個任選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式Ⅰ所示的喹啉或喹唑啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
X為O；
A2、Y、Z分別為N、CH、CH；
A1為N；
m為1；
n為3；
M為O；
W為S；
R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-亞甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、4-硫代嗎啉基；
R3為氫、氨基、乙酰胺基、三氟甲磺酰胺基、丙基脲基、丁基脲基、取代苯基脲基；
Cy1為苯基、萘基，并且Cy1任選0-5個相同或不同的R6取代；
Cy2不存在或為苯基，并且Cy2任選0-5個相同或不同的R5取代；
R4、R5、R6為氫、鹵素、三氟甲基、甲基。
而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式Ⅰ的喹啉或喹唑啉類衍生物可以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽?？伤幱眉映甥}包括無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，與下列酸加成的鹽是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式Ⅰ的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
本發(fā)明中“鹵素”是指氟、氯、溴或碘；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“亞烷基”是指直鏈或支鏈的亞烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；“芳基”是指無取代基或連有取代基的苯基或萘基；“雜芳基”是指含有一個或多個選自N、O、S雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“飽和或部分飽和的雜環(huán)基”是指含有一個或多個選自N、O、S的雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物體外具有抑制腫瘤細(xì)胞生長活性，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物，如乳腺、肺、肝臟、腎臟、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺、骨髓、睪丸、卵巢、淋巴、軟組織、頭頸、甲狀腺、食道的癌和白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。
通過體外抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29、人胃癌細(xì)胞MKN-45及人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231活性試驗，本發(fā)明化合物對結(jié)腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、乳腺癌肝癌等具有顯著抑制作用，特別用于制備治療和/或預(yù)防結(jié)腸癌、胃癌及乳腺癌的藥物。
通過對MET激酶活性測試發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有顯著的抑制MET激酶活性，對MET高表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞等有較強(qiáng)的抑制作用，特別用于制備治療和/或預(yù)防胃癌的藥物。
本發(fā)明的活性化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可作為唯一的抗腫瘤藥物單獨使用，或者可以與現(xiàn)已上市的抗腫瘤藥物(如鉑類藥物順鉑、喜樹堿類藥物伊立替康、長春花堿類藥 物諾維本、脫氧胞苷類藥物吉西他濱、足葉乙苷、紫杉醇等)聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現(xiàn)。
下文中提供的實施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
下面的合成路線(路線1)概括并描述了本發(fā)明的式Ⅰ衍生物的制備，所有的原料都是通過這些流程路線中描述的方式、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些流程路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些流程路線中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
按照本發(fā)明的式Ⅰ衍生物，都可按照路線1的方法由中間體Q在四氯化硅的作用下，與相應(yīng)的巰基取代酸，通過加成和脫水制得。其中，化合物中的A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、M、W、Cy1、Cy2、m和n如權(quán)利要求中所定義。
當(dāng)M為O、R3為H時，中間體Q-1的制備方法見路線2：
當(dāng)M為S、R3為H時，中間體Q-2的制備方法見路線3：
當(dāng)M為O、R3為NH2時，中間體Q-3的制備方法見路線4：
以上3條路線中所有中間體的取代基A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、M、W、Cy1、Cy2、m和n如權(quán)利要求中所定義。
具體實施方式
實施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍?；衔锏暮舜殴舱駳渥V用Bruker ARX-400測定，質(zhì)譜用Agilent 1100四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀測定測定；所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
實施例1：
步驟⑴1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基]苯乙酮(Ⅲ)
室溫下，將500.0g(3.01mol)3-甲氧基-4-羥基苯乙酮Ⅱ和581.7g(4.22mol)無水碳酸鉀加入至2L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，充分?jǐn)嚢?0min后滴入311.7mL(3.16mol)1,3-溴氯丙烷，滴畢，室溫繼續(xù)攪拌6h。將反應(yīng)液倒入至5L冰水中，抽濾，濾餅干燥后得白色固體692.2g。
步驟⑵1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基]苯乙酮(Ⅳ)
將500.0g(2.05mol)中間體Ⅲ加入至2.5L二氯甲烷中。保持反應(yīng)液溫度在-20℃至-10℃間，緩慢滴加320.0g發(fā)煙硝酸，滴畢，-10℃反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入冰水中，收集有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得黃色固體521.4g。
步驟⑶1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅴ)
將500.0g(1.74mol)中間體Ⅳ加入至2.5L二甲苯中，再加入1035g(8.69mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)，回流反應(yīng)15h。將反應(yīng)液冷卻至-10℃，抽濾，濾餅用適量二甲苯洗滌，干燥后得黃色固體442.0g。
步驟⑷7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
將400.0g(1.17mol)中間體Ⅴ加入至3L冰乙酸中，升溫至60℃，分批加入328.3g(5.85mol)還原鐵粉，90℃反應(yīng)2h。趁熱抽濾，濾液冷卻，抽濾，得土黃色固體。冰乙酸重結(jié)晶后，得黃色固體216.5g。
步驟⑸6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-4(1H)-喹啉酮(Ⅶ)
將200.0g(0.75mol)中間體Ⅵ和650mL(7.5mol)嗎啡啉加入至2L乙腈中，回流反應(yīng)12h。蒸去大部分溶劑，將殘余液冷卻至-10℃，析出固體，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得固體211.9g。
步驟⑹4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹啉(Ⅷ)
將200.0g(0.63mol)中間體Ⅶ和1L氧氯化磷加入至1L干燥的乙腈中，回流反應(yīng)6h。減壓蒸干，劇烈攪拌下，將濃縮液體加入到冰水中，用10％NaOH水溶液調(diào)pH至8，CH2Cl2萃取(3×500mL)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，冷卻，得灰白色固體184.2g。
步驟⑺4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹啉(Ⅸ)
將150.0g(0.48mol)中間體Ⅷ和77.8g(0.56mol)4-硝基苯酚加入至600mL干燥的氯苯中，回流20h。蒸干溶劑，得灰色固體，將其溶于CH2Cl2中，10％氫氧化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得固體125.6g。
步驟⑻4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯胺(Ⅹ)
將120.0g(0.27mol)中間體Ⅸ、152.7g(2.72mol)還原鐵粉及15mL濃鹽酸加入至2L 90％EtOH-H2O中，加畢，回流2h。趁熱抽濾，收集濾液，蒸干，得到黃色固體111.8g。
步驟⑼4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基甲酸苯酯(Ⅺ)
室溫下，將100.0g(0.24mol)中間體X及101.2g(0.73mol)無水碳酸鉀加入至1.5L干燥的丙酮中，0℃下滴入44.8mL(0.26mol)氯甲酸苯酯，滴畢，室溫攪拌5h。蒸干 溶劑，加入1L二氯甲烷，水洗(3×100mL)，無水硫酸鈉干燥，蒸干得黃色油狀液體109.6g。
步驟⑽4-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基脲(XII)
將100.0g(0.19mol)中間體Ⅺ溶于400mL二氧六環(huán)中，向其中加入500mL 80％水合肼，回流約8h。蒸去大部分二氧六環(huán)，冷卻，抽濾，得淡黃白色固體79.8g。
步驟⑾(E)-N1-(4-(6-甲氧基-7-(3-嗎啉丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基)-N4-苯亞甲基縮氨基脲(Q-1)
將20.0g(42.8mmol)中間體XII及5.0g(47.1mmol)苯甲醛加入至200mL異丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流5h。冷卻，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得白色固體17.3g。
步驟⑿1-[4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(實施例1)
室溫下，將10.0g(18.0mmol)中間體Q-1加入至40mL硫代乙醇酸中，加入1mL的四氯化硅，加畢，室溫攪拌約6h。10％氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至8，二氯甲烷萃取(2×100mL)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，蒸干，柱層析分離純化得白色固體5.8g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.62(s,1H)，8.46(s,1H)，7.47-7.62(br,5H)，7.42-7.46(br,4H)，7.19(m,2H)，6.42(s,1H)，5.86(s,1H)，4.21(br,2H)，3.95(s,3H)，3.88(br,1H)，3.82(br,1H)，3.61(br,4H)，2.30-2.45(br,6H)，2.00(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):630.2。
按照實施例1的方法，以不同取代基中間體Q-1為原料與硫代乙醇酸進(jìn)行加成、脫水反應(yīng)制備得到實施例2-21的化合物。
實施例2 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.58(s,1H)，8.44(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54-7.65(m,6H)，7.37(s,1H)，7.22-7.28(m,2H)，7.19(m,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.85(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.80-3.86(m,2H)，2.87(m,2H)，2.45(m,2H)，1.84-2.01(m,4H)，1.60(m,2H)，1.23-1.40(m,1H)，1.03-1.21(m,2H)，0.90(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):642.3。
實施例3 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br,1H)，8.66(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.91(br,1H)，7.82(d,J＝5.6Hz,1H)，7.73(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.67(m,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.37(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.94(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.79-3.84(m,2H)，2.65-2.74(m,2H)，2.54-2.61(br,4H)，1.98-2.07(m,2H)，1.65-1.83(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):614.3。
實施例4 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.94(br,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，8.39(s,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.39(s,1H)，7.24-7.32(m,2H)，7.19(d,J＝8.8 Hz,2H)，6.74(d,J＝8.8Hz,2H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，5.71(s,1H)，4.37(d,J＝5.9Hz,2H)，4.07(s,3H)，3.85-3.92(m,2H)，3.44(m,10H)，2.85(s,3H)，2.39(s,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):643.3。
實施例5 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亞甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-9.01(br,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，8.35(s,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.47(s,1H)，7.37(s,1H)，7.21-7.30(m,2H)，7.17(d,J＝8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，5.70(s,1H)，4.94-5.08(m,2H)，4.34(d,J＝6.0Hz,2H)，4.03(s,3H)，3.83-3.90(m,2H)，3.38-3.46(m,8H)，2.04-2.09(m,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):640.2。
實施例6 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.69(s,1H)，8.48(d,J＝5.2Hz,1H)，7.90(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.72(d,J＝5.6Hz,1H)，7.61-7.66(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.35(s,1H)，7.16(d,J＝8.8Hz,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，6.17(s,1H)，4.18(t,J＝6.4Hz,2H)，3.94(s,3H)，3.84(s,2H)，2.81-2.89(m,2H)，2.41-2.48(m,2H)，1.91-2.01(m,2H)，1.52-1.71(m,2H)，1.36-1.48(m,2H)，0.83(d,J＝6.4Hz,6H)，0.45-0.54(m,1H)；ESI-MS[M+H](m/z):655.4。
實施例7 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
ESI-MS[M+H](m/z):630.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.58(s,1H)，8.44(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54-7.65(m,6H)，7.37(s,1H)，7.22-7.28(m,2H)，7.19(m,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.97(s,1H)，4.37(d,J＝6.4Hz,2H)，4.07(s,3H)，3.89(s,2H)，3.44(m,10H)，2.93(q,2H)，2.39(s,2H)，1.04(t,3H)。ESI-MS[M+H](m/z):656.4。
實施例8 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(N-雜環(huán)丁-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H)，8.66(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.93(m,1H)，7.81(d,J＝5.6Hz,1H)，7.75(d,J＝5.6Hz,1H)，7.64-7.69(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.52(s,1H)，7.39(s,1H)，7.17(d,J＝8.8Hz,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.98(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.77-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,2H)，2.52-2.60(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):600.3。
實施例9 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-9.03(br,1H)，8.53(s,1H)，8.42(d,J＝5.2Hz,1H)，7.50-7.61(m,6H)，7.37(s,1H)，7.21-7.26(m,2H)，7.17(m,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，5.85(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.79-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,2H)，2.52-2.60(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):631.2。
實施例10 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-9.11(br,1H)，8.57(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.53-7.64(m,6H)，7.42(s,1H)，7.25-7.30(m,2H)，7.22(m,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.87(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.82-3.89(m,2H)，2.89(m,2H)，2.47(m,2H)，1.85-2.00(m,4H)，1.63(m,2H)，1.25-1.41(m,1H)，1.04-1.19(m,2H)，0.92(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):659.3。
實施例11 1-[6-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-9.05(br,1H),8.55(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.63(m,6H),7.39(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.19(m,2H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.80-3.87(m,2H),3.57-3.67(br,4H),2.32-2.47(br,6H),1.95-2.07(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):647.2。
實施例12 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H)，8.59(s,1H)，8.48(d,J＝5.2Hz,1H)，7.55-7.65(m,6H)，7.44(s,1H)，7.23-7.31(m,2H)，7.23(m,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.93(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，3.32(s,3H)，2.88(m,2H)，2.46(m,2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):660.3。
實施例13 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.09(br,1H)，8.63(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.91-7.94(br,1H)，7.84(d,J＝5.6Hz,1H)，7.72(d,J＝5.6Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.49(s,1H)，7.39(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.43(d,J＝5.2Hz,1H)，5.94(s,1H)，4.23(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.67-2.73(m,2H)，2.54-2.62(br,4H)，1.98-2.04(m,2H)，1.61-1.72(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):681.2。
實施例14 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br,1H)，8.65(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.92(br,1H)，7.82(d,J＝5.6Hz,1H)，7.73(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.67(m,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.38(s,1H)，7.18(d,J＝8.8Hz,2H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，5.96(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(m,4H)，3.81(s,1H)，3.58-3.60(m,4H)，2.45-2.49(m,2H)，2.34-2.43(br,4H)，1.94-2.07(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):698.2。
實施例15 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H)，8.64(s,1H)，8.42(d,J＝5.2Hz,1H)，7.88-7.93(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.76(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.71(m,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.45(s,1H)，7.26(d,J＝8.8Hz,2H)，6.48(d,J＝5.2Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.90(s,2H)，3.31(s,3H)，2.86(m,2H)，2.45(m,2H)，1.83-2.02(m,4H)，1.62(m,2H)，1.13-1.25(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):711.3。
實施例16 1-[6-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]吡啶-3-基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-9.11(br,1H)，8.66(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.94(br,1H)，7.83(d,J＝5.6Hz,1H)，7.75(d,J＝5.6Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.40(s,1H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，5.97(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.80-3.87(m,2H)，2.87(m,2H)，2.49(m,2H)，1.88-2.01(m,4H)，1.65(m,2H)，1.27-1.40(m,1H)，1.05-1.17(m,2H)，0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):710.3。
實施例17 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H)，8.62(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.88-7.95(br,1H)，7.81(d,J＝5.6Hz,1H)，7.78(d,J＝5.6Hz,1H)，7.63-7.69(m,1H)，7.56(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.46(s,1H)，7.23(d,J＝8.8Hz,2H)，6.46(d,J＝5.2Hz,1H)，6.03(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.84(s,2H)，2.83-2.89(m,2H)，2.42-2.49(m,2H)，1.92-2.04(m,2H)，1.53-1.66(m,2H)，1.34-1.43(m,2H)，0.83(d,J＝6.4Hz,6H)，0.47-0.59(m,1H)；ESI-MS[M+H](m/z):723.4。
實施例18 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.96(br,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，8.38(s,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.38(s,1H)，7.24-7.33(m,2H)，7.18(d,J＝8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.39(d,J＝5.2Hz,1H)，5.72(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.75-3.79(m,1H)，3.58-3.61(m,4H)，2.91(s,6H)，2.45-2.47(m,2H)，2.35-2.43(br,4H)，1.94-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):672.3。
實施例19 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.98(br,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，8.42(s,1H)，7.52(d,J＝8.8Hz,2H)，7.48(s,1H)，7.39(s,1H)，7.25-7.35(m,2H)，7.19(d,J＝8.8Hz,2H)，6.71(d,J＝8.8Hz,2H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，5.79(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.91(s,2H)，3.30(s,3H)，2.90(s,6H)，2.85(m,2H)，2.47(m,2H)，1.83-2.01(m,4H)，1.64(m,2H)，1.13-1.25(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):685.3。
實施例20 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亞甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，8.43(s,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.49(s,1H)，7.37(s,1H)，7.26-7.35(m,2H)，7.21(d,J＝8.8Hz,2H)，6.72(d,J＝8.8Hz,2H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，5.88(s,1H)，4.87-5.05(m,2H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.93(s,6H)，2.67-2.74(m,2H)，2.55-2.65(br,4H)，1.96-2.07(m,2H)，1.63-1.72(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):682.3。
實施例21 1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3-[4-氧代-2-[(4-二甲氨基)苯基]噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H)，8.49(d,J＝5.2Hz,1H)，8.41(s,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.46(s,1H)，7.39(s,1H)，7.25-7.33(m,2H)，7.17(d,J＝8.8Hz,2H)，6.74(d,J＝8.8Hz,2H)，6.47(d,J＝5.2Hz,1H)，5.96(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.78-3.83(m,2H)，2.93(s,6H)，2.67-2.74(m,2H)，2.54-2.63(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.61-1.71(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):656.3。
實施例22
步驟⑴3-甲氧基-4-芐氧基苯乙酮(XIV)
室溫下，將400g(2.41mol)3-甲氧基-4-羥基苯乙酮II加入至2L DMF中，加入997.7g(7.23mol)無水碳酸鉀，攪拌15min后，滴入430.2g(2.53mol)溴化芐，滴畢，室溫攪拌4h。將反應(yīng)液倒入至10L冰水中，抽濾，得白色固體594.5g。
步驟⑵2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮(XV)
將500.0g(1.95mol)中間體XIV加入至2.5L二氯甲烷中。-20℃至-10℃間，緩慢滴加300.0g發(fā)煙硝酸，滴畢，-10℃反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入冰水中，收集有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得黃色固體513.6g。
步驟⑶1-[2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(XVI)
將500.0g(1.66mol)中間體XV加入至2.5L二甲苯中，再加入1.05Kg(8.80mol)DMF-DMA，回流15h。將反應(yīng)液冷卻至-10℃，抽濾，濾餅用適量二甲苯洗滌，干燥后得黃色固體463.4g。
步驟⑷6-甲氧基-7-芐氧基-4(1H)-喹啉酮(XVII)
將400.0g(1.12mol)中間體XVI加入至3L冰乙酸中，升溫至60℃，分批加入313.6g(5.60mol)還原鐵粉，90℃反應(yīng)2h。趁熱抽濾，濾液冷卻，抽濾，得土黃色固體。冰乙酸重結(jié)晶后，得米白色固體229.8g。
步驟⑸4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉(XVIII)
將200.0g(0.71mol)中間體XVII和1L POCl3加入至1L干燥的乙腈中，回流反應(yīng)6h。減壓蒸干，劇烈攪拌下，將濃縮液體加入到冰水中，用10％NaOH水溶液調(diào)pH至8，抽濾，得灰白色固體174.8g。
步驟⑺4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉(XIX)
將200.0g(0.67mol)中間體VXIII和111.6g(0.80mol)4-硝基苯酚加入至800mL干燥的氯苯中，回流20h。蒸干溶劑，得灰色固體，將其溶于CH2Cl2中，10％氫氧化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得固體201.8g。
步驟⑻4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-1-氧化物(XX)
將200.0g(0.50mol)中間體XIX加入至2L二氯甲烷中，0℃分批加入160.9g(0.75mol)80％的間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)，加畢，室溫攪拌6h。反應(yīng)液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，蒸干，得棕黃色固體157.9g。
步驟⑼4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-羥基喹啉-1-氧化物(XXI)
將150.0g(0.36mol)中間體XX加入中30％氫溴酸冰乙酸溶液中，室溫攪拌2h。抽濾，濾餅水洗，得灰白色固體108.7g。
步驟⑽4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXII)
將100.0g(0.30mo)中間體XX加入至1L丙酮中，加入126.2g(0.91mol)無水碳酸鉀，攪拌15min后，滴入52.9g(0.35mol)1,3-溴氯丙烷，滴畢，室溫攪拌4h。蒸干，向殘渣內(nèi)加入約500mL二氯甲烷，水洗，干燥，蒸干得黃色固體89.5g。
步驟⑾4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXIII)
將100.0g(0.25mol)中間體XXII和217mL(2.5mol)嗎啡啉加入至1L乙腈中，回流反應(yīng)12h。蒸去大部分溶劑，將殘余液冷卻至-10℃，析出固體，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得固體91.4g。
步驟⑿4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXIV)
將80.0g(0.18mol)中間體XXIII、49.2g(0.90mol)還原鐵粉及5mL濃鹽酸加入至800mL 90％EtOH-H2O中，加畢，回流2h。趁熱抽濾，收集濾液，蒸干，得到淡黃色固體66.4g。
步驟⒀6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-4-[(4-苯氧甲酰胺基)苯氧基]喹啉-1-氧化物(XXV)
室溫下，將50.0g(0.12mol)中間體X及50.6g(0.37mol)無水碳酸鉀加入至1L干燥的丙酮中，0℃下滴入22.4mL(0.13mol)氯甲酸苯酯，滴畢，室溫攪拌6h。蒸干溶劑，加入500mL二氯甲烷，水洗(2×100mL)，無水硫酸鈉干燥，蒸干得黃色油狀液體51.6g。
步驟⒁4-[(4-肼基甲酰胺基)苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(XXVI)
將50.0g(91.7mmol)中間體XXV溶于300mL二氧六環(huán)中，向其中加入300mL 80％水合肼，回流約5h。蒸去大部分二氧六環(huán)，冷卻，抽濾，得白色固體32.5g。
步驟⒂4-[4-[2-(2,4-二氯苯亞甲基)肼基甲酰胺基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(Q-3)
將30.0g(62.1mmol)中間體XXVI及12.0g(68.3mmol)2,4-二氯苯甲醛加入至150mL異丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流4h。冷卻，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得白色固體28.8g。
步驟⒃4-[4-[3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(Q-3-1)
室溫下，將20.0g(31.3mmol)中間體Q-3加入至80mL硫代乙醇酸中，加入2mL的四氯化硅，加畢，室溫攪拌約6h。10％氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至8，二氯甲烷萃取(2×150mL)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，蒸干，柱層析分離純化得白色固體10.9g。
步驟⒄1-[4-[[2-叔丁胺基-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲(Q-3-2)
室溫下，將10.0g(14.0mmol)中間體Q-3-1加入至100mL二氯甲烷中，加入5.2g(70.0mmol)叔丁胺，0℃下加入9.1g(28.0mmol)對甲苯磺酸酐(Ts2O)，加畢，室溫攪拌30min。抽濾，濾液水洗，蒸干得黃色固體10.6g。
步驟⒅1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲(實施例22)
將10.0g(13.0mmol)中間體Q-3-2加入至100mL三氟乙酸中，回流5h。蒸干反應(yīng)液，向其中加入100mL二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次(2×50mL)，有機(jī)相干燥，蒸干得棕色固體，柱層析分離純化的白色固體7.3g。
按照實施例22的方法，以不同取代基中間體Q-3為原料經(jīng)加成、脫水及胺化等反應(yīng)制備得到實施例23-30的化合物。
實施例23 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H)，9.37(s,1H)，8.42(d,J＝8.4Hz,1H)，8.32(s,1H)，7.87-7.92(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.70(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.65(m,1H)，7.59(s,1H)，7.52(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.45(m,2H)，6.46(s,1H)，6.02(s,1H)，4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.78-3.84(m,2H)，2.76-2.98(m,6H)，2.08-2.13(m,2H)，1.78-1.84(m,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):696.2,698.2。
實施例24 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H)，8.79(s,1H)，8.41(d,J＝8.4Hz,1H)，8.31(s,1H)，7.87-7.94(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.67(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.67(m,1H)，7.57(s,1H)，7.53(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.44(s,1H)，5.87(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(s,3H)，3.82-3.87(m,2H)，2.89(m,2H)，2.47(m,2H)，1.85-2.00(m,4H)，1.63(m,2H)，1.25-1.41(m,1H)，1.04-1.19(m,2H)，0.92(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):725.2,727.2。
實施例25 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-亞甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H)，9.12(s,1H)，8.45(d,J＝8.4Hz,1H)，8.34(s,1H)，7.87-7.93(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.73(d,J＝2.8Hz,1H)，7.62-7.67(m,1H)，7.57(s,1H)，7.53(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.45(s,1H)，5.97(s,1H)，4.87-5.02(m,2H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.78-3.85(m,2H)，2.66-2.75(m,2H)，2.58-2.67(br,4H)，1.96-2.05(m,2H)，1.63-1.74(br,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):723.2,725.2。
實施例26 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氯苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H)，9.04(s,1H)，8.44(d,J＝8.4Hz,1H)，8.34(s,1H)，7.87-7.93(dd,J1＝17.6Hz,J2＝2.8Hz,1H)，7.68(d,J＝2.8Hz,1H)，7.61-7.66(m,1H)，7.57(s,1H)，7.51(d,J＝11.2Hz,1H)，7.39-7.46(m,2H)，6.45(s,1H)，6.11(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.90(s,2H)，3.32(s,3H)，2.91(s,6H)，2.86(m,2H)，2.47(m,2H)，1.83-2.00(m,4H)，1.65(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):726.2,728.2。
實施例27 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.09(br,1H)，8.69(s,1H)，8.00(s,1H)，7.92-7.98(m,2H)，7.64-7.71(m,1H)，7.50-7.58(m,5H)，7.38(s,1H)，7.17(d,J＝9.2Hz,1H)，6.40(s,1H)，6.00(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.81-3.98(m,2H)，3.58-3.60(m,4H)，2.45-2.49(m,2H)，2.33-2.43(br,4H)，1.94-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):695.3。
實施例28 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.07(br,1H)，8.67(s,1H)，7.98(s,1H)，7.91-7.96(m,2H)，7.63-7.70(m,1H)，7.51-7.58(m,5H)，7.37(s,1H)，7.18(d,J＝9.2Hz,1H)，6.41(s,1H)，6.01(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.81-3.87(m,2H)，2.87(m,2H)，2.45(m,2H)，1.83-2.00(m,4H)，1.62(m,2H)，1.24-1.40(m,1H)，1.03-1.15(m,2H)，0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):707.3。
實施例29 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.13(br,1H)，.69(s,1H)，7.99(s,1H)，7.93-7.97(m,2H)，7.64-7.72(m,1H)，7.52-7.59(m,5H)，7.39(s,1H)，7.21(d,J＝9.2Hz,1H)，6.43(d,J＝5.2Hz,1H)，6.01(s,1H)，4.24(t,J＝6.4Hz,2H)，3.99(s,3H)，3.79-3.86(m,2H)，2.68-2.75(m,2H)，2.55-2.64(br,4H)，1.98-2.06(m,2H)，1.64-1.73(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):678.2。
實施例30 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-(2-萘基-4-氧代噻唑啉-3-基)脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.07(br,1H)，8.67(s,1H)，7.98(s,1H)，7.91-7.96(m,2H)，7.63-7.70(m,1H)，7.51-7.58(m,5H)，7.37(s,1H)，7.18(d,J＝9.2Hz,1H)，6.41(s,1H)，6.01(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，3.32(s,3H)，2.88(m,2H)，2.46(m,2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):708.2。
實施例31
步驟⑴4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基異硫氰酸酯(X-1)
室溫下，將50g(122.2mmol)中間體X溶于500mL二氯甲烷中，加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液。0℃滴入11.4mL(28.2mmol)硫光氣，滴畢，室溫攪拌6h，分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，蒸干得黃色油狀液體38.1g。
步驟⑵4-[4-[7-(3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基硫脲(X-2)
室溫下，將30.0g(66.5mmol)中間體X-1溶于150mL二氯甲烷中，加入1500mL80％水合肼，攪拌12h。分出有機(jī)層，水洗(3×50mL)，無水硫酸鈉干燥，蒸干得棕黃色固體，柱層析分離得淡黃色固體17.9g。
步驟⑶N1-[4-[7-(3-嗎啉基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]-N4-(2,6-二氟苯甲醛)縮氨基硫脲(Q-2)
將10.0g(20.7mmol)X-2及3.2g(22.8mmol)2,6-二氟苯甲醛加入至50mL異丙醇中，加入1mL冰乙酸，回流4h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，得黃色固體8.5g。
步驟⑷1-[4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲(實施例31)
室溫下，將5.0g(31.3mmol)中間體Q-2加入至20mL硫代乙醇酸中，加入0.5mL的四氯化硅，加畢，室溫攪拌約6h。10％氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至8，二氯甲烷萃取(2×50mL)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，蒸干，柱層析分離純化得白色固體3.1g。
按照實施例31的方法，以不同取代基中間體Q-2為原料經(jīng)加成、脫水反應(yīng)制備得到實施例32-39的化合物。
實施例32 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H)，8,98(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.74-7.49(m,1H)，7.38(s,1H)，7.16-7.21(m,4H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，6.17(s,1H)，4.19(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.75-3.83(m,2H)，3.31(s,3H)，2.85(m,2H)，2.45(m,2H)，1.82-2.02(m,4H)，1.58(m,2H)，1.07-1.22(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):695.2。
實施例33 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H)，8,94(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.50(s,1H)，7.73-7.47(m,1H)，7.36(s,1H)，7.15-7.20(m,4H)，6.41(d,J＝5.2Hz,1H)，6.14(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.75-3.83(m,2H)，2.66-2.72(m,2H)，2.53-2.61(br,4H)，1.97-2.03(m,2H)，1.60-1.71(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):666.2。
實施例34 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.17(br,1H)，8,96-9.03(br,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.54-7.69(m,1H)，7.39(s,1H)，7.17-7.23(m,4H)，6.44(d,J＝5.2Hz,1H)，6.14(s,1H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.80-3.87(m,2H)，2.86(m,2H)，2.47(m,2H)，1.86-2.03(m,4H)，1.65(m,2H)，1.26-1.42(m,1H)，1.06-1.18(m,2H)，0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):694.2。
實施例35 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,6-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H)，8.98(s,1H)，8.43(d,J＝5.2Hz,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.49-7.67(m,1H)，7.41(s,1H)，7.16-7.23(m,4H)，6.45(d,J＝5.2Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.31(d,J＝6.4Hz,2H)，4.06(s,3H)，3.85(s,2H)，3.43(m,10H)，2.92(q,2H)，2.37(s,2H)，1.02(t,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):709.2。
實施例36 1-[4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.09(br,1H)，8.68(s,1H)，8.45(d,J＝5.2Hz,1H)，7.67-7.75(m,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.38(s,1H)，7.31-7.35(m,1H)，7.20(m,3H)，6.40(d,J＝5.2Hz,1H)，6.04(s,1H)，4.20(t,J＝6.4Hz,2H)，3.87-3.94 (m,2H)，3.58-3.61(m,4H)，2.45-2.49(m,2H)，2.35-2.43(br,2H)，1.95-2.01(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):682.1。
實施例37 1-[4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.22(br,1H)，8.66(s,1H)，8.46(d,J＝5.2Hz,1H)，7.63-7.72(m,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,2H)，7.48(s,1H)，7.36(s,1H)，7.30-7.35(m,1H)，7.18(m,3H)，6.42(d,J＝5.2Hz,1H)，6.00(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.95(s,3H)，3.81-3.87(m,2H)，2.87(m,2H)，2.48(m,2H)，1.83-1.96(m,4H)，1.65(m,2H)，1.23-1.40(m,1H)，1.06-1.17(m,2H)，0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS[M+H](m/z):694.2。
實施例38 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.34(br,1H)，8.66(s,1H)，8.47(d,J＝5.2Hz,1H)，7.68-7.76(m,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.52(s,1H)，7.41(s,1H)，7.33-7.37(m,1H)，7.22(m,3H)，6.43(d,J＝5.2Hz,1H)，6.01(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.99(s,3H)，3.76-3.83(m,2H)，2.68-2.75(m,2H)，2.55-2.64(br,4H)，1.99-2.06(m,2H)，1.63-1.74(br,4H)；ESI-MS[M+H](m/z):666.1。
實施例39 1-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-3-[2-(2,4-二氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]硫脲
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H)，8.69(s,1H)，8.49(d,J＝5.2Hz,1H)，7.65-7.73(m,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz,2H)，7.55(s,1H)，7.44(s,1H)，7.34-7.39(m,1H)，7.25(m,3H)，6.46(d,J＝5.2Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.98(s,3H)，3.91(s,2H)，3.32(s,3H)，2.88(m,2H)，2.46(m,2H)，1.82-2.01(m,4H)，1.59(m,2H)，1.12-1.24(m,2H)；ESI-MS[M+H](m/z):695.2。
本發(fā)明產(chǎn)物的抗腫瘤活性研究
MET激酶抑制試驗
用于測量MET激酶活性的試驗基于酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)。具體操作是：
室溫下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，將實施例化合物、50pM MET(His-標(biāo)記的重組人MET(氨基酸974-末端)，通過桿狀病毒表達(dá))和5μM ATP在試驗緩沖液中(25mM MOPS,pH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原釩酸鈉，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO濃度1％(v/v))溫育20min。通過沖洗除去反應(yīng)混合物并用0.2μg/mL綴合辣根過氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特異性單克隆抗體(PY20)檢測磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸終止顯色后，于450nm處通過分光光度法定量顯色的底物(TMB)的顏色。實施例化合物對MET激酶的抑制數(shù)據(jù)見表1。
表1實施例化合物對MET激酶的抑制活性
體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖的活性
對按照本發(fā)明的上式Ⅰ的喹啉或喹唑啉類衍生物進(jìn)行了體外抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231及人胃癌細(xì)胞MKN-45活性篩選。
1.細(xì)胞的復(fù)蘇、傳代及培養(yǎng)
⑴細(xì)胞的復(fù)蘇：將凍存管從冰箱或液氮中取出，放入37℃水浴中迅速解凍。吸取凍存管中液體于離心管中，加入2-3mL培養(yǎng)液，800rpm離心8min，收集細(xì)胞，于含20％胎牛血清培養(yǎng)液中培養(yǎng)，24h后換液。
⑵細(xì)胞的傳代：倒掉培養(yǎng)瓶內(nèi)舊培養(yǎng)液，加入5-7mL消化液，放入37℃，CO2培養(yǎng)箱中，2min后拍打培養(yǎng)瓶，將細(xì)胞消化下來，倒入離心管中，加8mL左右含10％胎牛血清的培養(yǎng)液終止消化。于800rpm離心8min，棄去上清液，加4mL培養(yǎng)液，吹打混勻后按(1/4)比例傳代。
⑶細(xì)胞的培養(yǎng)：傳代后細(xì)胞放于37℃的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，一般細(xì)胞傳2代后可用于試驗。
2.埋板
將培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)到細(xì)胞對數(shù)生長期的細(xì)胞用胰酶消化下來，用含10％血清的培養(yǎng)液終止消化，后裝入離心管中封口，800rpm離心8min，棄上清，用10％血清的培養(yǎng)液吹打均勻再用培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞懸液濃度，加入96孔板中，每孔100μL，大約1×104/孔，置于37℃，5％CO2溫箱培養(yǎng)24h使細(xì)胞貼壁，鏡檢細(xì)胞大約為每孔的30％左右為宜。
3.加藥
將受試藥物先用50μL DMSO渦旋混勻，然后加入含950μL 10％血清的培養(yǎng)液進(jìn)行稀釋并混勻，從稀釋好的藥液中取50μL加入24孔板第一列孔中，再在加好藥液的孔中加入950μL含10％血清的培養(yǎng)液，用移液槍混勻，取200μL加入第二孔，在第二孔中加入含10％培養(yǎng)液800μl進(jìn)行5倍稀釋，依此類推，一共用24孔板稀釋成5個不同濃度藥物備用，例如100μg/mL、20μg/mL、4μg/mL、0.8μg/mL和0.16μg/mL。將埋好細(xì)胞的96孔板中的培養(yǎng)液用力甩出，將96孔板用十字平均分為四個區(qū)域，96孔板上下兩行孔作為空白對照孔，將之前配制好的藥液按照從低到高的濃度順序分別加入96孔板中(96孔板按照從右向左的順序加)，每孔加170μL，每濃度加3個孔，加入170μL/孔培養(yǎng)液即可，左右兩排沒有細(xì)胞的孔分別加入各相鄰藥物的最高濃度，置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。
4.加MTT
先鏡檢觀察空白孔細(xì)胞長勢，藥物濃度最高孔有無結(jié)晶或其他情況后，用力甩出96孔板中液體，每孔加200μL生理鹽水清洗，使殘留藥物洗去，甩出液體。將事先配制好的5％MTT液體用培養(yǎng)液稀釋成0.5％MTT溶液，然后將稀釋好的MTT按照100μl/孔加入96 孔板，置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4h以促進(jìn)其反應(yīng)完全。4h后，用力甩出96孔板中液體，每孔加入100μL DMSO，置于磁力震蕩器上震蕩3min，使結(jié)晶物充分溶解，在酶聯(lián)免疫檢測儀上用雙波長法(490nm和630nm)測量各孔的吸光度值。
5.計算結(jié)果
根據(jù)吸光度用Bliss法計算出每個藥物的半數(shù)抑制濃度IC50值，活性結(jié)果見表2。
表2實施例化合物的體外抗腫瘤活性
從上述試驗結(jié)果可以清楚地看出，本發(fā)明所要保護(hù)的通式Ⅰ的化合物，具有良好的體外抗腫瘤活性，相當(dāng)或優(yōu)于已上市的抗腫瘤藥物Cabozantinib。
本發(fā)明中通式Ⅰ的化合物可單獨施用，但通常是和藥用載體混合物給予，所述藥用載體的選擇要根據(jù)所需用藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑型，例如片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑和軟膏劑的制備方法，說明其在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。
實施例40：片劑
用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例12化合物為例)10g，按照藥劑學(xué)一般壓片法加輔料20g混勻后，壓制成100片，每片重300mg。
實施例41：膠囊劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例36化合物為例)10g，按照藥劑學(xué)膠囊劑的要求將輔料20g混勻后，裝入空心膠囊，每個膠囊重300mg。
實施例42：注射劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例1化合物為例)10g，按照藥劑學(xué)常規(guī)方法，進(jìn)行活性炭吸附，經(jīng)0.65μm微孔濾膜過濾后，填入氮氣罐制成水針制劑，每只裝2mL，共灌裝100瓶。
實施例43：氣霧劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例22化合物為例)10g，用適量丙二醇溶解后，加入蒸餾水及其他輻料后，制成500mL的澄清溶液即得。
實施例44：栓劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例19化合物為例)10g，將之研細(xì)加入甘油適量，研勻后加入已熔化的甘油明膠，研磨均勻，傾入已涂潤滑劑的模型中，制得栓劑50顆
實施例45：膜劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例30化合物為例)10g，將聚乙烯醇、藥用甘油、水等攪拌膨脹后加熱溶解，80目篩網(wǎng)過濾，再將實施例18化合物加入到濾液中攪拌溶解，涂膜機(jī)制膜100片。
實施例46：滴丸劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例17化合物為例)10g，與明膠等基質(zhì)50g加熱熔化混勻后，滴入低溫液體石蠟中，共制得滴丸1000丸。
實施例47：外用搽劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例29化合物為例)10g，按照常規(guī)藥劑學(xué)方法與乳化劑等輔料2.5g混合研磨，再加蒸餾水至200mL制得。
實施例48：軟膏劑
用含有權(quán)利要求1中的化合物(以實施例37化合物為例)10g，研細(xì)后與凡士林等油性基質(zhì)500g研勻制得。
盡管已經(jīng)通過特定實施方案描述了本發(fā)明，但修改和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯見的，且它們都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。