本發(fā)明涉及新穎的具有抗病毒活性特別是對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)的復(fù)制具有抑制活性的經(jīng)取代的螺脲氮雜環(huán)丁基或哌啶基化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此類(lèi)新穎化合物的制備、包括這些化合物的組合物、以及這些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。背景人RSV或呼吸道合胞病毒是一種大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亞科的成員。人RSV是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。超過(guò)一半的嬰兒在他們出生后第一年遭遇RSV，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引起持續(xù)多年的肺損害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘)。大齡兒童和成人在RSV感染時(shí)經(jīng)?；加?重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牽連了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導(dǎo)致顯著的死亡率。被來(lái)自給定亞群的病毒感染并不會(huì)在下一個(gè)冬季中保護(hù)免于隨后被從相同亞群分離的RSV所感染。因此盡管僅存在兩種亞型(A和B)，但是再次感染RSV是常見(jiàn)的。當(dāng)今僅有三種藥被批準(zhǔn)用于對(duì)抗RSV感染。第一種是病毒唑(一種核苷類(lèi)似物)，它提供一種用于住院兒童嚴(yán)重RSV感染的氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性(致畸性風(fēng)險(xiǎn))、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，(RSV-IG)和(帕利珠單抗)，多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預(yù)防性方式使用。兩者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。迄今為止開(kāi)發(fā)安全并有效的RSV疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能針對(duì)疾病以及事實(shí)上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強(qiáng)的疾病而保護(hù)。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗，獲得受限制的成功。清楚地，存在一種針對(duì)RSV復(fù)制有效無(wú)毒并且易于給藥的需求。特別優(yōu)選的是提供對(duì)抗RSV復(fù)制的、可以經(jīng)口服給予的藥物。展示RSV抑制性活性的化合物披露在WO-2012/080446、WO-2012/080447、WO-2012/080449、WO-2012/080450、WO-2012/080451、WO-2013/068769和WO-2014/060411中。作為組織蛋白酶K或S抑制劑在治療不同的疼痛癥中有用的2-氰基吡咯并嘧啶以及螺-取代的2-氰基吡咯并嘧啶分別披露在WO-2004/069256以及WO-2004/076455中。特諾(TenoN.)等人在《生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)》(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)17卷，6096-6100(2007)和特諾(TenoN.)等人在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，51卷，5459-5462(2008)中披露了作為組織蛋白酶K抑制劑的2-氰基吡咯并嘧啶。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種具有化學(xué)式(I)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Het是具有以下化學(xué)式(a)、(b)或(c)中任一個(gè)的一個(gè)雜環(huán)部分：Q是CH2或CH2CH2；V是CH2或CH2CH2；Z是CH或N；R1是C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；被羥基取代的C3-6環(huán)烷基；Het1；或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、多鹵代C1-4烷基、NR5R6、Het2、C3-6環(huán)烷基、或被羥基取代的C3-6環(huán)烷基；其中R5是氫或C1-4烷基；并且R6是氫或C1-4烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是鹵素；R4是-(CH2)m-R7；m是從2到4的一個(gè)整數(shù)；R7是鹵素、CN、CF3或SO2CH3；并且Het1是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、或四氫吡喃基；其中Het1任選地被C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代；Het2是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基；其中Het2任選地被C1-4烷基或多鹵代C1-4烷基取代；或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。如前述定義中所使用的：-鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱(chēng)；-C1-4烷基定義了具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及類(lèi)似物；-C1-6烷基意為包括C1-4烷基及其具有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)的同系物，例如像，2-甲基丁基、戊基、己基等等；-C3-6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的通稱(chēng)；-多鹵代C1-4烷基定義為多鹵素取代的C1-4烷基烷基，特別是經(jīng)2至6個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基(如上文所定義的)，諸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及類(lèi)似物。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意欲包括具有化學(xué)式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如R，S)的化學(xué)式，考慮每個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。在上文和下文中，術(shù)語(yǔ)“具有化學(xué)式(I)的化合物”和“化學(xué)式(I)的合成的中間體”意欲包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”在上文或下文中可互換地使用。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混合物是外消旋體或外消旋混合物。非對(duì)映異構(gòu)體(Diastereomer)(或非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomer))為不是對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可以呈E或Z構(gòu)型。在二價(jià)環(huán)(部分地)飽和的基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，則取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。因此，只要化學(xué)上可能，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。所有那些術(shù)語(yǔ)的含義，例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。絕對(duì)構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)來(lái)規(guī)定。不對(duì)稱(chēng)原子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來(lái)說(shuō)，絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以取決于它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體實(shí)質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、具體地少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化合物例如被規(guī)定為(R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含(S)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化合物例如被規(guī)定為E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化合物例如被規(guī)定為順式時(shí)，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。一些根據(jù)化學(xué)式(I)的化合物還能以它們的互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上式(I)中未明確指示，但是此類(lèi)形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。如上文所提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意欲包括式(I)化合物所能形成的治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式。這些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以方便地通過(guò)用這種適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式來(lái)獲得。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類(lèi)似酸類(lèi)；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類(lèi)似酸類(lèi)。相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。具有化學(xué)式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此使用術(shù)語(yǔ)‘溶劑化物’來(lái)描述包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，水或乙醇)的分子締合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)‘水合物’。感興趣的具有化學(xué)式(I)的化合物是適用一個(gè)或多個(gè)下述限制的具有化學(xué)式(I)的那些化合物：a)Het具有化學(xué)式(a)；或b)Het具有化學(xué)式(b)；或c)Het具有化學(xué)式(c)；或d)Q是CH2并且V是CH2；或e)Q是CH2CH2并且V是CH2CH2；或f)R3是氯；或g)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是SO2CH3；或h)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是CN；或i)R4是-(CH2)m-R7，其中m是3并且R7是CF3；或j)R4是-(CH2)m-R7，其中m是4并且R7是鹵素；或k)R1是C1-6烷基并且R2是鹵素；或l)R1是Het1并且R2是鹵素；或m)R1是被羥基取代的C3-6環(huán)烷基并且R2是鹵素。在第一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Het是具有以下化學(xué)式(a)、(b)或(c)中任一個(gè)的一個(gè)雜環(huán)部分：Q是CH2或CH2CH2；V是CH2或CH2CH2；Z是CH或N；R1是C1-6烷基；被羥基取代的C3-6環(huán)烷基；Het1；或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，該取代基選自羥基、多鹵代C1-4烷基、NR5R6、或Het2；其中，R5是C1-4烷基，并且R6是C1-4烷基；R2是氫或C1-4烷基；R3是氯；R4是-(CH2)m-R7；m是從2到4的一個(gè)整數(shù)；R7是鹵素、CN、CF3或SO2CH3；并且Het1是哌啶基或四氫吡喃基；其中Het1任選地被C1-4烷基、CF3或C1-4烷氧基羰基取代；Het2是嗎啉基；或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施例涉及具有化學(xué)式(I)的化合物包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Het是具有以下化學(xué)式(a)、(b)或(c)中任一個(gè)的一個(gè)雜環(huán)部分：Q是CH2或CH2CH2；V是CH2或CH2CH2；Z是CH或N；R1是C1-6烷基；被羥基取代的C3-6環(huán)烷基；Het1；或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，該取代基選自羥基、多鹵代C1-4烷基、NR5R6、或Het2；其中，R5是C1-4烷基，并且R6是C1-4烷基；R2是氫或C1-4烷基；R3是氯；R4是-(CH2)m-R7；m是從2到4的一個(gè)整數(shù)；R7是鹵素、CN、CF3或SO2CH3；并且Het1是哌啶基或四氫吡喃基；其中Het1任選地被C1-4烷基、CF3CH2或C1-4烷氧基羰基取代；Het2是嗎啉基；或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。第一組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是CH。第二組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是CH。第三組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，并且Z是N。第四組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，并且Z是N。第五組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(a)。第六組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(a)。第七組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(a)。第八組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(a)。第九組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(b)。第十組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(b)。第十一組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(b)。第十二組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(b)。第十三組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是CH，并且Het是(c)。第十四組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是CH，并且Het是(c)。第十五組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2，V是CH2，Z是N，并且Het是(c)。第十六組具有化學(xué)式(I)的化合物是如下那些具有化學(xué)式(I)的化合物，其中Q是CH2CH2，V是CH2CH2，Z是N，并且Het是(c)。具有化學(xué)式(I)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，可以根據(jù)以下在此討論的反應(yīng)方案，使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的修飾和衍生作用來(lái)制備。在此使用的起始材料可商業(yè)購(gòu)得或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)籍中披露的那些方法)來(lái)制備。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所描述的那些。在以下任何合成順序過(guò)程中，必要和/或所希望的是保護(hù)位于任何所涉及的分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)保護(hù)基來(lái)實(shí)現(xiàn)。除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離和純化是通過(guò)本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)程序完成的。以下方案是用于制備具有化學(xué)式(I)的化合物的示例性方法。在以下方案中，使用的數(shù)字(包括從I至XXXV的數(shù)字)用于方便指定這些方案中的化學(xué)式。具有化學(xué)式(I)的化合物可以例如從中間體(II)使用一種已知的脲形成的方法來(lái)合成。這包括但不限于中間體(II)與異氰酸酯的反應(yīng)或使用羰基化試劑(諸如三光氣、光氣、CDI、S,S-二甲基二硫代碳酸酯)，隨后是胺NHR1R2的加成，如果適當(dāng)，在一種堿的存在下進(jìn)行。在方案1中，將中間體(II)與三光氣在一種堿(例如吡啶)的存在下，在一種有機(jī)溶劑(諸如二氯甲烷)中反應(yīng)，以給出氯亞胺酯中間體。這個(gè)中間體與一種單或二-取代的胺在一種堿(諸如三乙胺，或胡寧氏堿(Hunig’sbase))的存在下的反應(yīng)給出化合物(I)。方案1：具有化學(xué)式(I)的化合物的通用合成具有化學(xué)式(IIa)的化合物例如可以使用方案2中顯示的方法之一進(jìn)行合成。大體上，將乙醇(IIIa)或衍生物(Va)與羥吲哚衍生物(IV)偶合導(dǎo)致具有化學(xué)式(VIa)的衍生物，其中保護(hù)基團(tuán)PG可以使用本領(lǐng)域已知的程序去除，以給出化合物(IIa)。例如，當(dāng)PG是叔丁氧基基團(tuán)(Boc基團(tuán))，其可以在酸性條件下使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或使用在一種適合的有機(jī)溶劑中的HCl而被去除。當(dāng)PG是苯基時(shí)，其可以例如通過(guò)催化氫化去除。方案2：具有化學(xué)式(IIa)的化合物的通用合成針對(duì)方法1，適合的“偶合條件”(將(IIIa)與(IV)反應(yīng)以形成具有化學(xué)式(VIa)的化合物)的一個(gè)實(shí)例是三信反應(yīng)(Mitsunobureaction)，其中PG是一種適合的保護(hù)基團(tuán)，諸如但不限于Boc或苯基。此類(lèi)型的反應(yīng)的適合溶劑是THF(四氫呋喃)?？商娲?，化合物(Va)(其中LG是一種離去基團(tuán)，諸如鹵化物(優(yōu)選氯)或磺酸鹽)可以通過(guò)堿介導(dǎo)的偶合反應(yīng)與(IV)進(jìn)行反應(yīng)(方法2)。影響此反應(yīng)的可能的堿是K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氫化鈉。用于此類(lèi)型堿介導(dǎo)偶合的合適的溶劑是DMF(二甲基甲酰胺)或THF(四氫呋喃)。具有化學(xué)式(IIIa)的化合物大體上可以如在方案3中描繪的來(lái)制備。方案3：具有化學(xué)式(IIIa)的化合物的通用合成大體上，具有化學(xué)式(Va)的化合物可以從具有化學(xué)式(IIIa)的化合物使用試劑(像SOCl2、PBr3、p-TsCl或MsCl)來(lái)制備。方案4：具有化學(xué)式(Va)的化合物的通用合成具有化學(xué)式(IV)的化合物可以如在方案5中描繪的來(lái)制備。方案5：具有化學(xué)式(IV)的化合物的通用合成螺-2-氧代-吲哚衍生物和螺-2-氧代-氮雜吲哚衍生物的合成顯示在方案5中。在一種適合的溶劑(例如THF或DMF)中，在一種堿(例如氫化鈉或碳酸鉀)的存在下，用丙二酸叔丁基乙酯對(duì)具有化學(xué)式(VI)的硝基吡啶的或硝基芳基的(U)(該(U)是鹵化物(優(yōu)選氟)、或烷氧基基團(tuán)(優(yōu)選甲氧基))的置換給出具有化學(xué)式(VII)的化合物。用一種酸(諸如三氟乙酸或無(wú)水鹽酸)處理化合物(VII)得到化合物(VIII)。在一種適合的堿(諸如碳酸鉀、氫化鈉以及類(lèi)似物)存在下，在一種適合的溶劑(諸如DMF、THF或類(lèi)似物)中通過(guò)將化合物(VIII)與一種雙鹵代(優(yōu)選溴代)化合物(IX)進(jìn)行縮合而轉(zhuǎn)化為化合物(X)。在氯化銨的存在下使用鐵或者在濃鹽酸的存在下使用氯化錫，以一種化學(xué)計(jì)量的方式進(jìn)行化合物(X)的硝基基團(tuán)的還原而直接給出化合物(IV)?？商娲?，可以將具有化學(xué)式(VIII)的化合物在一種催化劑(諸如鈀或鉑)存在下，在一種適合的溶劑(諸如甲醇)中使用氫而以一種催化的方式首先還原，以給出化合物(XI)?？梢詫⒒衔?XI)在酸性條件下，使用鹽酸或類(lèi)似物在一種適合的溶劑(諸如醇，例如異丙醇)中轉(zhuǎn)化為化合物(XII)。將化合物(XII)與一種雙鹵代(優(yōu)選氯代或溴代)化合物(IX)的縮合在一種適合的無(wú)機(jī)堿(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉或類(lèi)似物存在下，在一種適合的溶劑(諸如DMF、THF或類(lèi)似物)中，或者使用一種有機(jī)堿(諸如六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)或烷基鋰堿(例如nBuLi)，在一種適合溶劑(諸如THF或乙醚)中進(jìn)行，以給出化合物(IV)。方案6：具有化學(xué)式(IV)的化合物的通用合成可替代地，具有化學(xué)式(IV)的化合物可以但不限于通過(guò)方案6所展示的通用程序來(lái)制備。起始材料(XIII)可以商業(yè)購(gòu)得或使用本領(lǐng)域已知的程序來(lái)制備?？梢詫⑺?XIV)使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合程序(例如EDCI/HOBT、HATU、DCC等)活化為Weinreb酰胺。一旦將該酸被活化為酯或Weinreb酰胺，可以添加苯胺(XIII)以將其轉(zhuǎn)化為中間體化合物(XV)。化合物(XV)上保護(hù)基團(tuán)PG2(PG2選自對(duì)-甲氧芐基、芐基、叔-丁氧基羰基、甲磺?；蚣妆交酋；?的引入可以在合適的堿(例如碳酸鉀、碳酸銫或氫化納)存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中來(lái)完成，并且給出化合物(XVI)?；衔?XVII)是根據(jù)報(bào)道于李，S.(Lee，S.)和J.F.哈特維希(J.F.Hartwig)(2001)《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)66(10)：3402-3415中的程序來(lái)制備。使用乙酸鈀(II)作為催化劑，在堿(例如叔丁醇鉀)和配體(例如三環(huán)己基膦)的存在下，在溶劑(例如1,4-二噁烷)中，(U)的置換((U)是鹵素，優(yōu)選溴)給出化合物(XVII)。化合物(XVII)中保護(hù)基團(tuán)的去除可以使用本領(lǐng)域已知的程序來(lái)進(jìn)行，從而產(chǎn)生化合物(IV)。方案7展示了用于制備具有化學(xué)式(IIb)的化合物的方法，其中R3、R4、Q、V、Z和PG是如上所定義的。參照方案7，具有化學(xué)式(VIb)的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如三信反應(yīng)，該反應(yīng)使用例如氮雜二甲酸二異丙酯和三苯基膦)在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，使2-羥基亞甲基咪唑并吡啶(IIIb)與螺氧代-吲哚或螺氧代-氮雜吲哚(IV)進(jìn)行偶合來(lái)合成?？商娲?，具有化學(xué)式(VIb)的化合物可以在堿(例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，通過(guò)(LG)(其中(LG)是一種離去基團(tuán)，該基團(tuán)是鹵化物(優(yōu)選氯)或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽))的置換來(lái)制備?；衔?VIb)中保護(hù)基團(tuán)的去除可以使用本領(lǐng)域已知的程序來(lái)進(jìn)行，從而產(chǎn)生化合物(IIb)。方案7：化合物(IIb)的制備用亞硫酰氯對(duì)醇(IIIb)的處理提供了2-氯甲基咪唑并吡啶(Vb，LG＝Cl)?？商娲?，(IIIb)與甲烷磺酰氯在一種有機(jī)堿(諸如三乙基胺或二異丙基乙胺)存在下，在一種適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中反應(yīng)給出甲磺酸鹽衍生物(Vb)(LG＝OMs)(方案8)。方案8：化合物Vb的制備具有化學(xué)式(IIIa)和(IIIb)的化合物是可商購(gòu)的亦或可以但不限于通過(guò)方案9展示的通用程序來(lái)制備，其中R3和R4是如以上所定義的，并且對(duì)于苯并咪唑化合物(IIIa)，X是CH，或者對(duì)于氮雜苯并咪唑(IIIb)，X是N。參照以下方案9，可以在范圍為從室溫到100℃的反應(yīng)溫度下，在一種適合的溶劑(諸如乙醇或二氯甲烷)中，在適合的堿(諸如碳酸鉀以及類(lèi)似物)的存在下，用伯胺處理鹵雜芳基或鹵芳基(XVIII)(其中(U)是鹵化物，優(yōu)選是氟)，以給出具有化學(xué)式(XIX)的化合物。在氫氣或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的條件(諸如Pd/C或其他催化劑)進(jìn)行的硝基基團(tuán)的氫化可以產(chǎn)生具有化學(xué)式(XXII)的二胺。可替代地，在氫氣氣氛或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的條件(諸如Pd/C或另外的催化劑)進(jìn)行的化合物(XX)的硝基基團(tuán)的氫化產(chǎn)生具有化學(xué)式(XXI)的二胺。將其在適合的還原劑(諸如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3)存在下，在溶劑(諸如亞甲基氯、DMF或THF)中，在大約室溫下用醛處理以給出具有化學(xué)式(XXII)的化合物?？梢栽趶?qiáng)酸條件(諸如水性鹽酸)下，在升高的溫度(諸如回流)中，通過(guò)用像(XXVI)的乙醇酸或酯處理二胺(XXII)來(lái)形成咪唑環(huán)，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(III)的醇。可替代地，在乙酸存在下，在合適的溶劑(例如甲醇)中，二胺(XXII)可以與具有化學(xué)式(XXVII)的二烷氧基乙酸酯進(jìn)行縮合，給出乙縮醛(XXVIII)?？梢杂盟?諸如鹽酸)去除化合物(XXVIII)的乙縮醛以給出具有化學(xué)式(XXIX)的醛。在合適的溶劑(諸如乙醇或THF)中，可以使用合適的還原劑(諸如NaBH4或LiAlH4)將產(chǎn)生的具有化學(xué)式(XXIX)的醛還原為醇，以產(chǎn)生所希望的具有化學(xué)式(III)的醇。此外，可以在升高的溫度(進(jìn)行或不進(jìn)行微波加熱)下，在一種合適的溶劑(諸如乙醇)中，將二胺(XXII)與具有化學(xué)式(XXV)的草酸二烷基酯進(jìn)行環(huán)化，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(XXIV)的咪唑?？商娲?，具有化學(xué)式(XXIV)的化合物可以在兩步合成中從二胺(XXII)起始來(lái)制備。首先，在酸性介質(zhì)中，優(yōu)選地在乙酸中，在范圍為25℃與50℃之間的溫度下，二胺(XXII)可以與烷基三鹵乙酰亞胺酯(優(yōu)選甲基2,2,2-三氯乙酰亞胺酯)反應(yīng)，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(XXIII)的化合物。其次，在一種適合的溶劑(諸如甲醇)中，具有化學(xué)式(XXIII)的化合物與無(wú)機(jī)碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉)的反應(yīng)導(dǎo)致具有化學(xué)式(XXIV)的化合物。隨后，可以在一種合適的溶劑(諸如乙醇或THF)中，使用合適的還原劑(諸如NaBH4或LiAlH4)，將化合物(XXIV)還原為所希望的具有化學(xué)式(III)的醇。方案9：用于具有化學(xué)式(III)的化合物的合成的合成途徑方案9續(xù)：用于具有化學(xué)式(III)的化合物的合成的合成途徑用于制備具有型式(III)的化合物的替代途徑描繪在方案10中。在強(qiáng)酸條件(諸如水性鹽酸)下，在升高的溫度(諸如回流)下，二胺(XXI)可以首先偶合至像(XXVI)的烷基乙醇酸或酯，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(XXX)的醇。此醇可以由PG保護(hù)(其中PG是一種保護(hù)基團(tuán)，諸如但不限于三苯甲基)，因此導(dǎo)致具有化學(xué)式(XXXI)的化合物。用于此類(lèi)型反應(yīng)的適合溶劑可以是但不限于二氯甲烷。在一種堿(諸如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，在一種適合的溶劑(諸如DMF或THF)中，用化合物(XXXII)(其中LG是離去基團(tuán)，諸如鹵化物(優(yōu)選溴)或磺酸酯)對(duì)化合物(XXXI)的處理給出化合物(XXXIII)?；衔?XXXIII)中PG的去除可以在溶劑(不限于諸如二噁烷)的存在下、在酸(例如鹽酸)的存在下進(jìn)行，從而產(chǎn)生化合物(III)。方案10：具有化學(xué)式(III)的化合物的合成可以根據(jù)以下在此討論的反應(yīng)方案來(lái)制備具有化學(xué)式(Ic)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離和純化是通過(guò)本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)程序完成的。參照方案11，具有化學(xué)式(IIc)的化合物(其中R3、R4、Q、V和Z是如上所定義的)可以用本領(lǐng)域已知的方法(例如三信反應(yīng)，該反應(yīng)使用氮雜二甲酸二異丙酯和三苯基膦)通過(guò)將2-羥基亞甲基吲哚(IIIc)與(IV)在合適的溶劑(例如DMF或THF)中進(jìn)行偶合來(lái)合成，以給出化合物(Vic)，隨后使用本領(lǐng)域已知的方法將其進(jìn)行脫保護(hù)以給出(IIc)。方案11化合物IIc的制備在此發(fā)明中使用的起始材料(XXXIV)是可商購(gòu)的，或者可以通過(guò)但不限于本領(lǐng)域中已知的方法(諸如Reissert合成(Reissertsynthesis)或費(fèi)歇爾合成(Fischersynthesis))而得以合成。在一種適合的溶劑(諸如DMF或THF)中，在堿(諸如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，此類(lèi)吲哚與R4-LG(其中LG是離去基團(tuán)，例如鹵化物(優(yōu)選溴)或磺酸酯)的反應(yīng)給出化合物(XXXV)(方案12)?；衔?XXXV)的烷基酯向醇(IIIc)的轉(zhuǎn)化可以使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)在一種適合的溶劑(例如THF、甲醇或乙醇)中來(lái)進(jìn)行。方案12具有化學(xué)式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式(遵循本領(lǐng)域已知的用于將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變?yōu)樗腘-氧化物形式的程序)。所述N-氧化反應(yīng)通常可以通過(guò)具有化學(xué)式(RI)的起始材料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物(例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸，諸如例如過(guò)氧苯甲酸或鹵素取代的過(guò)氧苯甲酸(例如3-氯過(guò)氧苯甲酸)，過(guò)氧鏈烷酸(例如過(guò)氧乙酸)，烷基氫過(guò)氧化物(例如叔丁基氫過(guò)氧化物)。合適的溶劑是，例如水、低級(jí)醇(如乙醇和類(lèi)似物)、烴類(lèi)(如甲苯)、酮類(lèi)(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)和此類(lèi)溶劑的混合物。具有化學(xué)式(I)的化合物可以進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將具有化學(xué)式(I)的化合物互相轉(zhuǎn)化來(lái)制備。這些起始材料以及一些中間體是熟知的化合物并且是可商購(gòu)的或是可以根據(jù)本領(lǐng)域中通常已知的常規(guī)反應(yīng)程序可以制備的。如在上文所述的方法中制備的具有化學(xué)式(I)的化合物能夠以對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物的形式合成，這些對(duì)映異構(gòu)體可以遵循領(lǐng)域中已知的拆分規(guī)程而得以彼此分離。那些以外消旋形式獲得的具有化學(xué)式(I)的化合物可以通過(guò)與合適的手性酸發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形式。所述非對(duì)映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶法分離，且通過(guò)堿使對(duì)映異構(gòu)體從其中釋出。將具有化學(xué)式(I)的化合物的對(duì)映異構(gòu)體形式進(jìn)行分離的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果希望一個(gè)特定的立體異構(gòu)體，所述化合物將通過(guò)立體專(zhuān)一制備方法而合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。具有化學(xué)式(I)的化合物顯示抗病毒特性。使用本發(fā)明的化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特別是由人類(lèi)和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本發(fā)明的多個(gè)化合物針對(duì)RSV突變株是有活性的。另外，本發(fā)明的許多化合物顯示了良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及沒(méi)有不利現(xiàn)象(例如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。如在說(shuō)明書(shū)實(shí)驗(yàn)部分所述的測(cè)試中對(duì)本發(fā)明化合物針對(duì)RSV的體外抗病毒活性進(jìn)行測(cè)試，并且還可以在病毒產(chǎn)量減少測(cè)定中對(duì)其進(jìn)行證明。如Wyde(韋德)等人在AntiviralResearch(《抗病毒研究》，(38),31,42(1998)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測(cè)試模型中證明本發(fā)明化合物針對(duì)RSV的體內(nèi)抗病毒活性。此外，本發(fā)明提供了藥物組合物，這些藥物組合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的處于堿或酸加成鹽形式的、作為活性成分的特定化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合成緊密混合物，其中該載體取決于所希望的用于給藥的制劑形式可以采取多種多樣的形式。這些藥物組合物希望是處于單位劑型，優(yōu)選適用于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或腸胃外注射。例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑以及溶液的情況下，可以使用任何常用的液體藥物載體，例如像水、二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等；或者如在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，使用固體藥物載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)橐子诮o藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外注射組合物，藥物載體將主要包括無(wú)菌水，但可以包括其他成分來(lái)用于改進(jìn)活性成分的溶解性?？勺⑸淙芤嚎梢岳缤ㄟ^(guò)使用一種包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來(lái)制備。也可通過(guò)使用合適的液體載體、助懸劑等制備可注射懸浮液。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，藥物載體可以任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，任選地與小比例的不會(huì)對(duì)皮膚造成顯著有害影響的合適的添加劑組合?？梢赃x擇所述添加劑以便促進(jìn)活性成分的皮膚給藥和/或有助于制備所希望的組合物。這些局部用組合物可以按多種方式給予，例如作為透皮貼劑，點(diǎn)涂劑或軟膏。由于具有化學(xué)式(I)的化合物的加成鹽與相應(yīng)的堿形式相比有增加的水溶性，顯然更適合用在水性組合物的制備中。這點(diǎn)對(duì)于配制處于便于易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式的本發(fā)明的藥物組合物是尤其有利的。如在此所用的“劑量單位形式”是指適用于作為單位劑量的物理離散單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算可以與所需的藥物載體結(jié)合來(lái)產(chǎn)生希望的治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類(lèi)劑量單位形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonfuls)、湯匙劑(tablespoonfuls)等以及其分隔的多個(gè)。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以采取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽及可咀嚼的形式)、膠囊或軟膠囊，它們是由常規(guī)手段制得的，采用藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體，如結(jié)合劑(如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)、填料(如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅等)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉、淀粉乙醇酸鈉等)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)等。此類(lèi)片劑還可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法來(lái)進(jìn)行包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或懸浮液的的形式，或其可以被配制成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的干產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以常規(guī)的方法，任選用藥學(xué)上可接受的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用油)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非-水性載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味劑、調(diào)味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)來(lái)制備。在本發(fā)明的藥物組合物中有用的藥學(xué)上可接受的甜味劑優(yōu)選地包括至少一種強(qiáng)烈的甜味劑，例如阿斯巴甜、乙?；前匪徕?、環(huán)拉酸鈉、阿力甜、雙氫查耳酮甜味劑、莫內(nèi)林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脫氧半乳蔗糖)或，優(yōu)選地糖精、糖精鈉或鈣，以及任選地至少一種填充型甜味劑，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、氫化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強(qiáng)力甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，所述濃度的范圍可以是從最終制劑的約0.04％至0.1％(重量/體積)。該填充型甜味劑可以在較大的以下濃度范圍內(nèi)有效地使用：從約10％至約35％，優(yōu)選從約10％至15％(重量/體積)。可以掩蓋在低劑量制劑中的苦味成分的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑優(yōu)選是果味調(diào)味劑，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓調(diào)味劑。兩種調(diào)味劑的組合可以產(chǎn)生非常好的效果。在高劑量制劑中，可以需要較強(qiáng)的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻劑(Fantasy)等等。每種調(diào)味劑可以按范圍為從約0.05％至1％(重量/體積)的濃度存在于最終組合物中?？捎欣厥褂盟鰪?qiáng)調(diào)味劑的組合。優(yōu)選地，使用在配制品的環(huán)境下不會(huì)出現(xiàn)任何味道和/或顏色的改變或丟失的調(diào)味劑?？梢詫⒕哂谢瘜W(xué)式(I)的化合物配制成用于通過(guò)注射(方便地在靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)的腸胃外給藥，例如通過(guò)靜脈快速推注或連續(xù)靜脈滴注。用于注射的制劑可以單位劑型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐劑的多劑量容器存在。它們可采用在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制劑例如等滲劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為選擇，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前與適合的媒介，例如無(wú)菌、無(wú)熱源水混合。這些化學(xué)式(I)化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，這些試劑包含常規(guī)的栓劑基礎(chǔ)，例如可可油和/或其他甘油酯。大體上，應(yīng)考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01mg/kg至500mg/kg體重，更優(yōu)選從0.1mg/kg至50mg/kg體重。可適合地將所需劑量在1天中以合適的時(shí)間間隔分2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多個(gè)子劑量形式給予。所述子劑量可以被配制成單位劑型，例如每一單位劑型包含1至1000mg、且特別是5至200mg的活性成分。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決于具體使用的具有化學(xué)式(I)的化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見(jiàn)的是，所述有效每天量可以取決于所治療的受試者的應(yīng)答和/或取決于開(kāi)處本發(fā)明的化合物的醫(yī)生的評(píng)估而減少或增加。因此，上文提及的有效日劑量范圍僅具有指導(dǎo)意義。還有，另一種抗病毒劑和具有化學(xué)式(I)的化合物的組合可以用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含(a)具有化學(xué)式(I)的化合物、以及(b)另一種抗病毒化合物的產(chǎn)物，該產(chǎn)物作為組合的制品用于在抗病毒治療中同時(shí)的、分開(kāi)的或相繼的使用。不同的藥物可以連同藥學(xué)上可接受的載體組合為單個(gè)制劑。例如，本發(fā)明的化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α組合以治療或預(yù)防RSV感染。在下文將參照以下非限制實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分縮寫(xiě)NMR對(duì)于多種化合物，1HNMR譜被記錄于使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亞砜)作為溶劑的在400MHz運(yùn)行的BrukerDPX-400光譜儀上或者在360MHz運(yùn)行的BrukerDPX-360上?；瘜W(xué)位移(δ)被報(bào)道為相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)(用作內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的百萬(wàn)分率(ppm)。中間體1f：2'-氧代螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯的合成步驟1在室溫下，向2-溴苯胺(150g，872mmol，1eq.)和DMAP(138.5g，1133mmol，1.3eq.)在CH2Cl2(2500ml)中的攪拌溶液里一次性添加N-(叔-丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(872mmol，1eq)，隨后一次性添加EDCI(217g，1133mmol，1.3eq.)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后依次用10％檸檬酸水溶液、水、飽和Na2CO3水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，并且經(jīng)Na2SO4進(jìn)行干燥。過(guò)濾后，將該溶劑在真空下去除以給出3-((2-溴苯基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1b)(328g，85％產(chǎn)率)。步驟2將3-((2-溴苯基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1b)(307g，864mmol，1eq.)、4-甲氧基芐氯(203g，1296mmol，1.5eq.)和K2CO3(358g，2593mmol，3eq.)在CH3CN(3000ml)中的混合物回流過(guò)夜。然后將該溶液過(guò)濾，并且將固體用CH3CN(1000ml)進(jìn)行洗滌。將濾液在真空下濃縮并且將粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯(30:1)中進(jìn)行研磨以給出3-((2-溴苯基)(4-甲氧基芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1c)(380g，90％產(chǎn)率)。步驟3在N2氣氛下，將Pd(OAc)2(2.25g，10mmol，0.025eq.)和PCy3(2.8g，10mmol，0.025eq.)添加至3-((2-溴苯基)(4-甲氧基芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1c)(190g，400mmol，1eq.)和叔-BuONa(57.6g，600mmol，1.5eq.)在二噁烷(960ml)中的溶液里。將該反應(yīng)在90℃在N2氣氛下攪拌過(guò)夜。然后將該溶液過(guò)濾并在真空下濃縮。將該殘余物溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl進(jìn)行洗滌，然后用鹽水進(jìn)行洗滌并且經(jīng)Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶劑在真空下去除以給出158g(定量產(chǎn)量)的1'-(4-甲氧基芐基)-2'-氧代螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1d)。步驟4將CF3SO3H(119ml，1350mmol，3eq.)添加至1'-(4-甲氧基芐基)-2'-氧代螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1d)(178g，450mmol，1eq.粗品)在TFA(750ml)中的混合物里。將該混合物在25℃下攪拌過(guò)夜。然后將該溶劑在真空下去除并且將該殘余物(78.4g)直接用于下一步驟中。步驟5將螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮(1e)(78.4g，450mmol，1eq.粗品)在CH2Cl2(1500ml)中的溶液傾倒入K2CO3(186.6g，1350mmol，3eq.)在冰水(1500ml)中的混合物里。將水層分離并且用CH2Cl2(3x500mL)進(jìn)行洗滌。將該水層在THF(1500ml)中進(jìn)行稀釋并且添加(Boc)2O(98.2g，450mmol，1eq.)。將該溶液攪拌過(guò)夜。然后將氨在MeOH(7M)中的500mL溶液逐滴添加至上述溶液。將有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)。將該水性溶液用CH2Cl2(800mlx3)進(jìn)行萃取，用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)Na2SO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾并且然后在真空下濃縮。將產(chǎn)生的殘余物用叔丁基甲基醚進(jìn)行洗滌以給出純的產(chǎn)物2'-氧代螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(1f)(44g，37％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(s,3H),3.11-3.23(m,2H),4.32(t,J＝7.4Hz,2H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),5.34(t,J＝5.5Hz,1H),6.39(s,1H),7.14(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.47-7.61(m,2H)。中間體2g2'-氧代-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯的合成步驟1在0℃下，向丙二酸叔丁基乙酯(160g，850mmol)在THF(1600ml)中的溶液里分部分地添加NaH(80g，2118mmol)。將該混合物在15℃下攪拌1h，然后在0℃下分部分地添加4-氯-3-硝基吡啶(112g，706mmol)。將該混合物在15℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用水進(jìn)行淬滅并添加1NHCl直至pH＝5。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，干燥，并且在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，以給出1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯(2a)(250g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。步驟2向1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯(2a)(粗品，250g，706mmol)在CH2Cl2(1500ml)中的溶液里添加TFA(250mL)。在60℃下攪拌14h后，將該混合物進(jìn)行蒸發(fā)。然后添加10％NaHCO3水性溶液，并且將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，干燥并且在真空下蒸發(fā)以給出2-(3-硝基-吡啶-4-基)乙酸乙酯(2b)(180g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。步驟3：2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(中間體2c)的合成將2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2b)(65g，309mmol，90％純度，1eq.)在甲醇(1500ml)中的混合物在20℃(大氣壓)下用10％Pd/C(6.5g)作為催化劑氫化16h。吸收氫氣(3eq.)后，將該催化劑過(guò)濾出并將濾液在真空下蒸發(fā)以給出50g(產(chǎn)率：90％)的2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2c)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。步驟4：1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(中間體2d)的合成將2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(2c)(34g，189mmol，1eq.)溶解在1.4NHCl(1000ml)和二異丙醚(1000ml)中。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層分離并且用H2O進(jìn)行洗滌。將合并的水層用CH2Cl2進(jìn)行洗滌并且蒸發(fā)至幾乎干燥。將產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾出并且干燥(真空，60℃，2小時(shí))以給出呈鹽酸鹽的26g(產(chǎn)率：94％)的1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(2d)。步驟5：1-芐基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體2e)的合成在-78℃下，將鹽酸鹽1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(2d)(160g，938mmol，1eq.)添加至1MLiHMDS在THF(3751ml，3751mmol，4eq.)中的溶液里。加溫至0℃后，添加N-芐基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(218g，938mmol，1eq.)。將該混合物加溫至20℃，然后回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，依次將該反應(yīng)混合物用10％NH4Cl溶液(300ml)進(jìn)行淬滅并且用乙酸乙酯(2x300ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2:甲醇從1:0至10:1)進(jìn)行純化，以給出70g(23％產(chǎn)率)的1-芐基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2e)。步驟6：螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(中間體2f)的合成用10％Pd/C(50g)作為催化劑，將1-芐基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2e)(70g，238.61mmol，1eq.)在甲醇(1000ml)中的混合物在50℃(50psi)下進(jìn)行氫化持續(xù)15小時(shí)。將該催化劑過(guò)濾出并且將溶劑在真空下進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2/乙酸乙酯從1/0至0/1)進(jìn)行純化，以給出50g(93％產(chǎn)率)的螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2f)。步驟7：2'-氧代-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中間體2g)的合成向螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(2f)(50g，246.05mmol，1eq.)于MeOH(1000ml)中的溶液里添加Boc2O(64.43g，295.22mmol，1.2eq.)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液：二氯甲烷:乙酸乙酯從1:0至0:1)進(jìn)行純化，以給出43.32g(58％產(chǎn)率)的2'-氧代-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(2g)。中間體3d：3-(甲基磺?；?丙-1-胺鹽酸鹽的合成步驟1：3-(甲基磺?；?丙-1-醇(中間體3a)的合成將3-(甲硫基)丙-1-醇(200g，1900mmol)溶解在CH2Cl2(2000mL)中。將該混合物冷卻至0℃，然后分部分地添加在水中的85％的m-CPBA(970g，5700mmol)，溫度保持在0℃和5℃之間。添加后，允許將該混合物加溫至25℃并攪拌15小時(shí)。將該混合物通過(guò)硅藻土墊進(jìn)行過(guò)濾并且將濾液通過(guò)快速柱(洗脫液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1并且然后是乙酸乙酯:甲醇＝10:1)進(jìn)行純化以產(chǎn)生中間體(3a)(75g，29％)。步驟2：1-溴-3-(甲基磺?；?丙烷(中間體3b)的合成在0℃下，向中間體(3a)(75g，543mmol)在CH2Cl2(750mL)中的溶液里逐滴添加三溴化磷(53.6mL，570mmol)，溫度保持在0℃和5℃之間。添加后，允許將該混合物加溫至25℃并攪拌15小時(shí)。將該混合物傾倒入冰水中，然后將該有機(jī)層分離，用鹽水(2x500mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(3b)(77g，71％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.25-2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1-3.2(m,2H)3.5-3.6(m,2H)。步驟3：N-(二苯亞甲基)-3-(甲基磺酰基)丙-胺(中間體3c)的合成向中間體(3b)(27g，134mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液里添加二苯甲酮亞胺(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。將混合物回流4小時(shí)，并且然后冷卻至室溫。然后在25℃下將該混合物用50％水性乙酸中和。添加水(80mL)并且將該混合物用乙酸乙酯(2x300mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且在真空下蒸發(fā)。將殘余物用石油醚(4x100mL)洗滌。將該混合物用甲基叔丁醚處理。將固體進(jìn)行收集并且用石油醚進(jìn)行洗滌。將濾液在真空下干燥并且將產(chǎn)生的殘余物通過(guò)柱層析(洗脫液：CH2Cl2:乙酸乙酯從1:0至10:1)進(jìn)行純化以給出呈白色固體的標(biāo)題化合物(3c)(34g，85％)。步驟4：3-(甲基磺?；?丙-1-胺鹽酸鹽(中間體3d)的合成在0℃下，向中間體3c(34g，113mmol)在二噁烷(600mL)中的溶液里逐滴添加4NHCl/二噁烷(120mL，480mmol)的溶液。添加后，允許將該混合物加溫至25℃并攪拌15小時(shí)。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將固體進(jìn)行收集并用二噁烷進(jìn)行洗滌以給出呈黃色粉末的標(biāo)題產(chǎn)物(3d)(11.5g，50％)。中間體4b(5-氯-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的制備步驟1：5-氯-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體4a)的合成將5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。將該混合物在室溫下攪拌，然后添加在礦物油中的60％氫化納(0.52g，12.8mmol)懸浮液。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后添加1-溴-3-(甲基磺?；?丙烷(3b)(2.6g，12.8mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物傾倒入冰/水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4進(jìn)行干燥并且濃縮以產(chǎn)生粗的棕色油。將粗品通過(guò)柱層析使用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4a)(3.2g，96％)。m/z＝344(M+H)+。步驟2：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(中間體4b)的合成在室溫下向中間體(4a)(3.2g，8.24mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加氫化鋁鋰(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)添加乙酸乙酯和乙醇進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)生的混合物傾倒入冰/水溶液中然后在硅藻土上過(guò)濾。將水層用乙酸乙酯(3x50mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(100mL)進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾并且在減壓下進(jìn)行濃縮。將殘余物通過(guò)柱層析使用二氯甲烷/甲醇為洗脫液進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色固體的所希望產(chǎn)物(5-氯-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(4b)(2.5g，88％)。m/z＝302(M+H)+。中間體5c4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈的合成步驟1：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體5a)的合成將5-氯吲哚-2-甲酸乙酯(33.55g，150mmol)溶解在乙腈(600mL)中并且在室溫下攪拌。然后添加碳酸銫(73.31g，225mmol)并且繼續(xù)攪拌30分鐘。經(jīng)一小時(shí)的一段時(shí)間以小部分添加4-溴丁腈(18.83mL，180mmol)并且繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，并且將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在二氯甲烷中并且用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以給出43.5g(99％產(chǎn)率)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5a)，將其按原樣用在下一步驟中。m/z＝290(M+H)+。步驟2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(中間體5b)的合成將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-甲酸乙酯(5a)(43.61g，149.97mmol)溶解在1,4-二噁烷(850mL)中并且在室溫下進(jìn)行攪拌。然后添加氫氧化鋰(10.78g，450mmol)在蒸餾水(150mL)中的溶液。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在500mL水中并且用水性鹽酸1N(450mL)中和。將白色沉淀過(guò)濾出并在真空中干燥以產(chǎn)生39.8g(定量產(chǎn)量)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(5b)。m/z＝262(M+H)+。步驟3：4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(中間體5c)的合成將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-甲酸(5b)(39.4g，149.98mmol)和胡寧氏堿(Hunigsbase)(51.69mL，300mmol)溶解在四氫呋喃(550mL)中并且在氮?dú)夥障略?10℃進(jìn)行攪拌然后逐滴添加氯甲酸異丁酯在四氫呋喃(50ml)中的溶液，并且繼續(xù)在-10℃下攪拌一小時(shí)并且在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。然后在-10℃下分部分地添加硼氫化鈉(17.02g，450mmol)并且攪拌一小時(shí)，然后小心地向該反應(yīng)混合物中添加蒸餾水(200mL)，并且在室溫下在氮?dú)夥障吕^續(xù)再攪拌一小時(shí)。將該混合物用在水中的10％檸檬酸中和，并且然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物在硅石上用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0->0/100/0->0/99/1作為梯度進(jìn)行純化。將相應(yīng)的級(jí)分進(jìn)行蒸發(fā)以產(chǎn)生呈白色粉末的23.9g(64％產(chǎn)率)的4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(5c)。m/z＝248(M+H)+。中間體6e5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-苯并[d]咪唑鹽酸鹽的合成步驟1：4-氯-N-(3-(甲基磺?；?丙基)-2-硝基苯胺(6a)的合成將1-氯-4-氯-3-硝基苯(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺?；?丙-1-胺鹽酸鹽(3d)(6g，35mmol)以及二異丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)在乙醇(70mL)中的溶液進(jìn)行回流14h。然后將該混合物冷卻至20℃并且將產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾并且用乙醇進(jìn)行洗滌。獲得呈橙色粉末的11g(94％)的中間體(6a)。步驟2：4-氯-N1-(3-(甲基磺?；?丙基)苯-1,2-二胺(6b)的合成用雷尼鎳(10g)作為催化劑，將在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中間體(6a)(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)下氫化3h。吸收氫(3當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾出，并且將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。獲得呈黑色固體的10g(90％)的中間體(6b)。步驟3：5-氯-2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-苯并[d]咪唑(6c)的合成將在乙醇中的24wt％KOEt(13.5g，38.5mmol)中的中間體(6b)(10g，29.7mmol)和二甲氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)攪拌并且回流過(guò)夜。將該混合物在真空下蒸發(fā)。然后添加水(200mL)，隨后是乙酸以中和該混合物。將該混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水進(jìn)行洗滌并且經(jīng)Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶劑在真空下去除以產(chǎn)生12.3g(90％)的呈暗色油的中間體(6c)。步驟4：(5-氯-1-(3-(甲基磺?；?丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(6d)的合成將在THF(100mL)中的中間體(6c)(12.3g，29.3mmol)在20℃下攪拌0.5h直至完全溶解。然后添加濃HCl(21mL)和H2O(42mL)。將該混合物回流6h，并且然后冷卻至-10℃。添加CH3OH(50mL)，隨后小心添加NaBH4(24g，629mmol)。將該混合物在10℃下攪拌0.5h，并且在真空下進(jìn)行濃縮。添加水(200mL)。將該混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑在真空下去除。將產(chǎn)生的固體用乙酸乙酯(2x5mL)進(jìn)行洗滌并且在真空下干燥。獲得呈灰白色固體的6.8g(60％)的中間體(6d)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.20(dq,J＝7.8,7.5Hz,2H),2.98(s,3H),3.16-3.24(m,2H),4.42(t,J＝7.4Hz,2H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),5.73(t,J＝5.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.83(m,1H)。步驟5：5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-甲基磺?；?苯并咪唑鹽酸鹽(6e)的合成向醇6d(363mg，1.414mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亞硫酰氯(336mg，2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在45℃下攪拌1小時(shí)。然后在真空下濃縮以給出所希望的呈HCl鹽的中間體6e(440mg，99％)，將其按原樣用于下一步驟中。中間體7c4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈鹽酸鹽的合成步驟1：(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(中間體7a)的合成將4-氯苯-1,2-二胺(105g，736mmol，1eq.)和羥基乙酸(112g，2eq.)在二甲苯(1500mL)中的混合物在150℃下攪拌4小時(shí)。然后將該混合物冷卻至60℃并且用3NHCl(480ml)處理，然后通過(guò)添加氨水堿化至pH＝7-8。將該混合物過(guò)濾并且將固體收集，用H2O和叔丁基甲基醚進(jìn)行洗滌以給出123g(82％產(chǎn)率)的(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(7a)。步驟2：4-(5-氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中間體7b)的合成將(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(7a)(500mg，2.738mmol，1eq.)、4-溴丁腈(466mg，1.15eq.)、碳酸銫(1.338g，1.5eq.)和碘化鉀(45mg，0.1eq.)在乙腈(5mL)中的混合物回流過(guò)夜。然后將該混合物冷卻并且過(guò)濾。將該濾液在真空下蒸發(fā)并且將殘余物用乙酸乙酯(30ml)和鹽水(20ml)進(jìn)行處理。將分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并將溶劑在真空下進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱層析(洗脫液：CH2Cl2:甲醇從1:0至15:1)進(jìn)行純化以產(chǎn)生732mg(54％)的包含兩種區(qū)域異構(gòu)體(regio-isomer)(5-和6-氯衍生物)(1/1比率)的混合物。將此混合物進(jìn)一步通過(guò)SFC進(jìn)行分離以提供純的區(qū)域異構(gòu)體(7b)。步驟3：4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈鹽酸鹽(7c)的合成向醇(7b)(1g，4.005mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亞硫酰氯(631μL，2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在45℃下攪拌1小時(shí)。然后在真空下濃縮以給出所希望的呈HCl鹽的中間體(7c)(1.2g，99％產(chǎn)率)，將其按原樣用于下一步驟中。中間體8c5-氯-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽的合成步驟1：6-氯-N3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺(中間體8a)將6-氯吡啶-2,3-二胺(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)和4,4,4-三氟丁醛(4.38g，34.8mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌30分鐘，并且然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(22.14g，104.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并逐滴添加50％的Na2CO3溶液直至氣體釋放停止。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。將殘余物通過(guò)柱層析使用庚烷/EtOAc7/3至純EtOAc進(jìn)行純化?；厥粘拾咨腆w的中間體6-氯-N3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺(8a)并且在真空中干燥過(guò)夜(6.16g，70％)。m/z＝254(M+H)+。步驟2：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(中間體8b)的合成將中間體(8a)(5.68g，22.46mmol)和2-羥基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃下攪拌4小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫并小心地用3N鹽酸進(jìn)行處理。將產(chǎn)生的混合物用氨水制成堿性，并用CH2Cl2(300mL)進(jìn)行萃取。將該有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。將殘余物通過(guò)在硅石上的柱層析使用CH2Cl2至EtOAc進(jìn)行純化，以給出呈棕色固體的4.27g(65％)的(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(8b)。m/z＝294(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.00(s,2H),1.12-1.23(m,2H),1.83-1.99(m,2H),2.12-2.31(m,2H),2.91(spt,J＝3.50Hz,1H),4.38-4.54(m,2H),5.38(s,2H),7.13(dd,J＝5.27,0.50Hz,1H),7.27(d,J＝8.28Hz,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,1H),8.36(d,J＝5.27Hz,1H),8.77(s,1H)。步驟3：5-氯-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽(8c)的合成向醇(8b)(2.88g，9.807mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亞硫酰氯(1.573mL，2.2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在45℃下攪拌1小時(shí)。然后在真空下濃縮以給出所希望的呈HCl鹽的中間體(8c)(3.42g，100％產(chǎn)率)，將其按原樣用于下一步驟中。中間體9b[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲醇的合成步驟1：(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(中間體9a)的合成將2-羥乙酸(69.221g，910mmoles)和6-氯吡啶-2,3-二胺(65.34g，455mmoles)在二甲苯(950mL)中的混合物在150℃下攪拌4小時(shí)。然后將該混合物冷卻至大約60℃并且用3NHCl(290ml)處理，然后通過(guò)添加氨水堿化至pH＝7-8。將產(chǎn)生的固體過(guò)濾出并且用H2O和甲基叔丁基-甲基醚進(jìn)行洗滌以給出80.88g(86％產(chǎn)率)的所希望的中間體(9a)。步驟2：[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲醇(中間體(9b)的合成將中間體(9a)(72.8g，396.5mmoles)、1-溴-4-氟-丁烷(71.3g，459.97mmoles，1.16eq.)和碳酸鉀(164.4g，1189.6mmoles，3eq.)在乙腈(1.5L)中的混合物在60℃下攪拌12小時(shí)。然后將該混合物過(guò)濾并且將濾液傾倒入冰水中。將該混合物用乙酸乙酯(1000mlx3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2/CH3OH從100/1到15/1)純化，隨后通過(guò)制備型高效液相色譜法(柱C18，洗脫液：CH3CN，H2O從15/85到40/60，0.05％TFA)進(jìn)行純化以給出所希望的中間體(9b)(11.6g)。中間體10b：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮鹽酸鹽的合成步驟1：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯(10a)的合成在室溫下，向中間體(4b)(10g，33.13mmol)和中間體(1f)(9.01，33.13mmol)在無(wú)水THF(200ml)中的溶液里添加三正丁基膦(16.55ml，66.27mmol)和DIEAD(12.9ml，66.27mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。然后將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并且將粗品溶解在二乙醚(500ml)中并且在室溫下攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)生的固體過(guò)濾出以產(chǎn)生呈白色粉末的所希望的中間體(10a)(12g，61％)。將其按原樣用在下一步驟中。m/z＝558(M+H)+。步驟2：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮鹽酸鹽(10b)的合成將中間體(10a)(12g，21.5mmol)溶解在甲醇HCl溶液1.25M(250ml)中。將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱三天。然后允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且過(guò)濾出。將產(chǎn)生的白色固體用甲醇洗滌并且在烘箱中干燥以給出所希望的中間體(10b)(7.8g)。將有機(jī)層蒸發(fā)并且將該固體在甲醇中研磨，然后過(guò)濾出，以得到第二批所希望的中間體(10b)(1.3g)。將兩個(gè)批次混合在一起(9.1g，共計(jì)88％的產(chǎn)率)，并且按原樣用在下一個(gè)步驟中。m/z＝458(M+H)+。中間體11b：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成步驟1：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸叔丁酯11a的合成遵循針對(duì)中間體(10a)的合成所報(bào)道的程序而使用中間體(5c)代替(4b)來(lái)合成這個(gè)中間體。步驟2：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮(11b)的合成將中間體(11a)(9.205g，18.227mmoles)在MeOH(320mL)中的HCl1.25M中的混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用水(800mL)稀釋?zhuān)⑶矣肈CM(2x)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并并且用MeOH/NH37M堿化直至pH>9，過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物在DIPE中研磨并且將產(chǎn)生的固體過(guò)濾出，并且在真空烘箱中干燥以給出所希望的中間體(11b)(4.26g，52％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.96(dt,J＝14.91,7.40Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.89-4.22(m,4H)4.27-4.36(m,2H)5.12(s,2H)6.36(s,1H)7.07(d,J＝7.70Hz,1H)7.12-7.20(m,2H)7.26-7.32(m,1H)7.48-7.55(m,2H)7.89(dd,J＝7.37,0.77Hz,1H)；m/z＝404.99(M+H)+。中間體12b1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮的合成步驟1：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(12a)的合成將2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(1f)(1000mg，3.65mmol)溶解在無(wú)水DMF(23ml)中，然后添加5-氯-2-(氯甲基)-1-[3(-甲基磺?；?丙基]-1H-苯并咪唑鹽酸(6e)(1304mg，3.64mmol)和碳酸銫(3563mg，3.56mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加冰水并將該混合物攪拌過(guò)夜。將形成的固體過(guò)濾出并且用水及少量的醚洗滌。在真空烘箱中干燥后獲得呈粉色固體的所希望的產(chǎn)物(12a)(1695mg，產(chǎn)率＝81.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44(s,9H)2.10-2.21(m,2H)3.00(s,3H)3.19-3.25(m,2H)4.03-4.19(m,4H)4.47(t,J＝7.48Hz,2H)5.22(s,2H)7.13(td,J＝7.48,0.88Hz,1H)7.19(d,J＝7.70Hz,1H)7.27-7.34(m,2H)7.65-7.69(m,3H)；m/z＝559.21(M+H)+。步驟2：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(12b)的合成在室溫下，向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(12a)(1.5g，2.63mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加TFA(1mL，5eq.)。12小時(shí)后，添加更多的TFA(2mL)并將該混合物攪拌24小時(shí)。然后將該反應(yīng)通過(guò)水性Na2CO3溶液中和。將DCM蒸發(fā)并且將形成的固體過(guò)濾出，并且用水和醚進(jìn)行洗滌以給出呈灰色粉末的所希望產(chǎn)物(12b)的TFA鹽(1.303g，產(chǎn)率＝86.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.11-2.26(m,2H)3.01(s,3H)3.19-3.28(m,2H)4.16-4.35(m,4H)4.48(t,J＝7.48Hz,2H)5.22(s,2H)7.18-7.28(m,2H)7.32(dd,J＝8.80,1.98Hz,1H)7.36(td,J＝7.90,0.88Hz,1H)7.66(d,J＝1.98Hz,1H)7.69(d,J＝8.80Hz,1H)7.85(d,J＝6.82Hz,1H)9.27(br.s.,2H)；m/z＝459.18(M+H)+。中間體13b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈的合成遵循針對(duì)中間體(12b)的合成所報(bào)道的2-步驟程序而在第一步驟中使用中間體(7d)代替(6e)來(lái)合成并獲得呈白色固體的這個(gè)中間體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.02(quin,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),3.62-4.02(m,4H),4.38(t,J＝7.6Hz,2H),5.22(s,2H),7.08-7.16(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.29(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H)；m/z＝406(M+H)+。中間體14b：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成遵循針對(duì)中間體(11b)的合成所報(bào)道的2-步驟程序而在第一步驟中使用中間體(9b)代替(5c)以及三苯基膦代替正三丁基磷來(lái)合成并獲得呈白色固體的這個(gè)中間體。m/z＝414(M+H)+。中間體15b：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的合成遵循針對(duì)中間體(12b)的合成所報(bào)道的2-步驟程序而在第一步驟中使用中間體(8c)代替(6e)以及氫化鈉(60％在礦物油中)代替碳酸銫來(lái)合成并獲得呈淺黃色固體的這個(gè)中間體；m/z＝450(M+H)+。中間體16b1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成步驟1：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(16a)的合成在室溫下，向{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(4b)(4000mg，13.25mmol)、2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(2g)(4423mg，14.58mmol)和TPP(4172mg，15.91mmol)在無(wú)水THF(92ml)中的懸浮液里添加DIEAD(3.869ml，19.88mmol)，并且將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將THF蒸發(fā)并將粗品通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。相關(guān)級(jí)分蒸發(fā)后，將殘余物在水中重結(jié)晶。將形成的晶體過(guò)濾出并且用一些水和庚烷進(jìn)行洗滌以得到呈米色粉末(1231mg，產(chǎn)率＝15.8％)的標(biāo)題產(chǎn)物(16a)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(s,9H)1.80(t,J＝5.50Hz,4H)2.03-2.16(m,2H)3.01(s,3H)3.14-3.25(m,2H)3.60-3.83(m,4H)4.37(t,J＝7.48Hz,2H)5.20(s,2H)6.37(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.53(d,J＝1.98Hz,1H)7.55(d,J＝8.80Hz,1H)7.69(d,J＝4.62Hz,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.39(s,1H)；m/z＝587.23(M+H)+。步驟2：1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮(16b)的合成向1'-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)2'-氧代-1',2'-二氫-1H-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]-吡啶]-1-甲酸叔丁酯(16a)(3.39g，3.75mmol)在DCM(20ml)中的溶液里添加TFA(2.872ml，37.53mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后添加水并且將該反應(yīng)混合物用水性Na2CO3溶液進(jìn)行堿化。將DCM蒸發(fā)并且將剩余的水性懸浮液攪拌3小時(shí)。將固體過(guò)濾出，用水洗滌，并且然后通過(guò)柱層析進(jìn)行純化以獲得粉色透明的油。將產(chǎn)物在二乙醚中進(jìn)行研磨以給出所希望的呈粉色粉末的產(chǎn)物(16b)，將其在真空烘箱中進(jìn)行干燥(466mg，23.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.62-1.88(m,4H)2.02-2.18(m,2H)2.93-3.07(m,5H)3.11-3.24(m,4H)4.38(t,J＝7.48Hz,2H)5.19(s,2H)6.33(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)7.64(d,J＝4.84Hz,1H)8.29-8.42(m,2H)；m/z＝487.27(M+H)+。中間體17b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]吲哚-1-基]丁腈的合成遵循針對(duì)中間體(11b)的合成所報(bào)道的2-步驟程序而在第一步驟中使用中間體(2g)代替(1f)來(lái)合成并獲得呈白色固體的這個(gè)中間體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.61-1.86(m,4H)1.99(quin,J＝7.59Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)2.91-3.21(m,4H)4.23-4.36(m,2H)5.19(s,2H)6.33(s,1H)7.12-7.17(m,1H)7.50-7.56(m,2H)7.64(d,J＝4.62Hz,1H)8.34(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝434.08(M+H)+。中間體18b：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈雙鹽酸鹽的合成步驟1：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(18a)的合成遵循針對(duì)中間體(13a)的合成所報(bào)道的程序而在第一步驟中使用中間體(2g)代替(1f)來(lái)合成并獲得呈白色固體的這個(gè)中間體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(s,9H),1.66-1.85(m,4H),1.98-2.15(m,2H),2.55-2.68(m,2H),3.57-3.82(m,4H)4.25-4.51(m,2H)5.22(s,2H)7.29(dd,J＝8.58,2.64Hz,1H)7.62-7.69(m,3H)8.31(d,J＝4.62Hz,1H)8.46(s,1H)；m/z＝535(M+H)+。步驟2：4-[5-氯-2-[(2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-1-基]丁腈雙鹽酸鹽(18b)的合成將中間體(18a)(6g，11.214mmole)在異丙醇(100mL)中的HCl6M中在40℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)生的白色沉淀過(guò)濾出，用乙醚洗滌并且在真空烘箱中干燥，以給出呈雙鹽酸鹽的中間體(18b)(5.6g，定量產(chǎn)率)。m/z＝435(M+H)+。最終化合物的合成化合物1的合成：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺將中間體(10b)(9.2g，18.6mmol)懸浮在二噁烷中并且添胡寧氏堿(Hunig'sbase)(6.4ml，37.2mmol)并且將產(chǎn)生的混合物攪拌10分鐘。然后在室溫下添加2-異氰酸丙酯(2.2ml，22.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向該溶液里添加過(guò)量的MeOH(5ml)并且將該混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并且將產(chǎn)生的溶液用水洗滌三次(50ml)，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物在二異丙醚中研磨并且在這個(gè)溶劑中攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)生的白色粉末過(guò)濾并且在烘箱中在50℃下干燥以給出呈白色粉末的所希望的化合物(1)(9.3g，92％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝6.6Hz,6H),2.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.99(s,3H),3.14-3.22(m,2H),3.77(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),3.98(d,J＝7.9Hz,2H),4.13(d,J＝8.1Hz,2H),4.39(t,J＝7.4Hz,2H),5.13(s,2H),6.33-6.41(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.64(m,1H)；m/z＝543(M+H)+化合物2的合成：4-[[1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在室溫下，向中間體(11b)(1000mg，2.47mmol)和吡啶(0.597mL，0.982g/mL，7.409mmol)在DCM中的混合物里添加三光氣(732.893mg，2.47mmol)。該混合物立即變?yōu)辄S色。1小時(shí)后，將該但應(yīng)混合物用DCM(20mL)稀釋?zhuān)⑶姨砑铀?50mL)和HCl1N(10mL)。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。然后將產(chǎn)生的白色泡沫(600mg，1.284mmol)再溶解在DCM中，并且在室溫下添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(911.804mg，3.851mmol，3eq.)和DIPEA(0.885mL，0.75g/mL，5.135mmol)。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用DCM稀釋?zhuān)?％HCl溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(MeOH至5％在DCM中的梯度)進(jìn)行純化以給出的525mg(62％產(chǎn)率)的所希望的化合物(2)，其在與DIPE進(jìn)行研磨后呈白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.34(m,2H)1.40(s,9H)1.68-1.82(m,2H)1.89-2.05(m,2H)2.57(t,J＝7.37Hz,2H)2.68-2.93(m,2H)3.61-3.64(m,1H)3.83-3.95(m,2H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝8.14Hz,2H)4.31(t,J＝7.30Hz,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.48(d,J＝7.92Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.19(m,2H)7.23-7.34(m,1H)7.48-7.56(m,2H)7.63(d,J＝6.60Hz,1H)；m/z＝631(M+H)+?；衔?的合成：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-(4-哌啶基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺在室溫下，向化合物(2)(430mg，0.681mmol)在DCM中的溶液里添加TFA(0.521mL，1.49g/mL，6.813mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。然后將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，再溶解在DCM中，用水性Na2CO3溶液進(jìn)行洗滌，然后用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行濃縮以給出260mg(70％產(chǎn)率)的呈淡橙色泡沫的所希望的化合物(3)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.28-1.45(m,2H)1.70-1.80(m,2H)1.92-2.02(m,2H)2.53-2.63(m,4H)2.89-3.06(m,2H)3.53-3.57(m,1H)3.99(d,J＝8.14Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.27-4.34(m,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.49(d,J＝7.92Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.18(m,2H)7.25-7.32(m,1H)7.49-7.55(m,2H)7.62(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝531(M+H)+?；衔?的合成：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基)]螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺在室溫下，向化合物3(190mg，0.358mmol)在二噁烷中的溶液里添加DIPEA(0.185mL，0.75g/mL，1.073mmol)和2,2,2-三氟乙基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(136.716mg，0.358mmol)。在夜晚之后，將該反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮，重溶解在DCM中,用水性Na2CO3溶液進(jìn)行洗滌，然后用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱層析(在DCM中的5％MeOH的梯度)進(jìn)行純化并且從DCM/DIPE中重結(jié)晶給出呈淡粉色固體的所希望的產(chǎn)物(4)(75mg，32％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.36-1.54(m,2H)1.67-1.80(m,2H)1.90-2.03(m,2H)2.31-2.44(m,2H)2.54-2.62(m,2H)2.83-2.96(m,2H)3.14(q,J＝10.34Hz,2H)3.29-3.31(m,1H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.26-4.35(m,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.44(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.19(m,2H)7.24-7.33(m,1H)7.49-7.56(m,2H)7.62(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝613(M+H)+。遵循針對(duì)化合物(2)的合成所報(bào)道的反應(yīng)而通過(guò)使用適當(dāng)?shù)陌反?-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯來(lái)合成化合物(5)至(9)?；衔?：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.43-1.60(m,2H)1.70-1.83(m,2H)1.90-2.03(m,2H)2.08-2.22(m,2H)2.27(s,3H)2.56(t,J＝7.37Hz,2H)2.80-2.94(m,2H)3.50-3.56(m,1H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.30(t,J＝7.48Hz,2H)5.13(s,2H)6.33(s,1H)6.49(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.18(m,2H)7.28(td,J＝7.70,1.10Hz,1H)7.49-7.54(m,2H)7.62(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝545(M+H)+?；衔?：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-四氫吡喃-4-基-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz，，DMSO-d6)δppm1.38-1.55(m，2H)1.68-1.80(m，2H)1.90-2.07(m,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.28-3.35(m,2H)3.62-3.72(m,1H)3.80-3.91(m,2H)4.01(d,J＝7.92Hz,2H)4.16(d,J＝7.92Hz,2H)4.26-4.38(m,2H)5.14(s,2H)6.35(s,1H)6.52(d,J＝7.70Hz,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)7.24-7.35(m,1H)7.50-7.57(m,2H)7.64(d,J＝6.82Hz,1H)；m/z＝532(M+H)+。化合物7：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺m/z＝518(M+H)+。化合物8：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.72-1.86(m,2H)1.90-2.06(m,2H)2.41-2.50(m,2H)2.57(t,J＝7.15Hz,2H)3.55-3.70(m,1H)3.72-3.86(m,1H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.31(t,J＝7.26Hz,2H)5.04(d,J＝5.50Hz,1H)5.14(s,2H)6.34(s,1H)6.76(d,J＝7.70Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.15(m,J＝7.30Hz,2H)7.23-7.36(m,1H)7.47-7.57(m,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝518(M+H)+。化合物9：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89-2.03(m,2H)2.03-2.22(m,4H)2.53-2.63(m,2H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.70Hz,2H)4.17-4.36(m,4H)4.87(br.s,1H)5.13(s,2H)6.34(s,1H)6.78(d,J＝7.04Hz,1H)7.08(d,J＝7.92Hz,1H)7.11-7.20(m,2H)7.23-7.34(m,1H)7.47-7.57(m,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝518(M+H)+。遵循針對(duì)化合物2的合成所報(bào)道的反應(yīng)而通過(guò)使用中間體(10b)代替(11b)、使用適當(dāng)?shù)陌反?-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯來(lái)合成化合物(10)至(17)?；衔?0：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺m/z＝571(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.70-1.87(m,2H)2.01-2.16(m,2H)2.40-2.50(m,2H)3.00(s,3H)3.15-3.25(m,2H)3.56-3.69(m,1H)3.72-3.86(m,1H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.14(d,J＝7.92Hz,2H)4.33-4.47(m,2H)5.04(d,J＝5.28Hz,1H)5.14(s,2H)6.37(s,1H)6.76(d,J＝7.70Hz,1H)7.14(s,3H)7.24-7.35(m,1H)7.53(s,2H)7.63(d,J＝7.26Hz,1H)化合物11：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]-N-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺m/z＝571(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.96-2.26(m,6H)3.00(s,3H)3.11-3.24(m,2H)4.00(d,J＝7.92Hz,2H)4.08-4.32(m,4H)4.34-4.48(m,2H)4.96(d,J＝4.84Hz,1H)5.14(br.s.,2H)6.37(s,1H)6.78(d,J＝7.04Hz,1H)7.14(br.s.,3H)7.23-7.37(m,1H)7.47-7.59(m,2H)7.63(d,J＝7.04Hz,1H)化合物12：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]-2'-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.18(quin,J＝7.65Hz,2H)2.91(s,3H)3.09(t,J＝7.59Hz,2H)3.81-4.02(m,2H)4.17(d,J＝7.70Hz,2H)4.36-4.42(m,2H)4.44(d,J＝7.70Hz,2H)4.90(t,J＝6.49Hz,1H)5.06(s,2H)6.52(s,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.19(m,2H)7.20-7.25(m,1H)7.27-7.37(m,1H)7.52(d,J＝1.76Hz,1H)7.55(d,J＝7.26Hz,1H)；m/z＝583(M+H)+?；衔?3：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.33(s,6H)2.20(qt,J＝7.60Hz,2H)2.94(s,3H)3.10(t,J＝7.59Hz,2H)3.63(d,J＝4.84Hz,2H)4.10(d,J＝7.48Hz,2H)4.34-4.45(m,5H)4.81(t,J＝5.39Hz,1H)5.07(s,2H)6.53(s,1H)7.09(d,J＝7.92Hz,1H)7.14-7.20(m,2H)7.24(d,J＝8.60Hz,1H)7.30(td,J＝7.80,1.20Hz,1H)7.53(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(dd,J＝7.37,0.77Hz,1H)；m/z＝573(M+H)+?；衔?4：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.20(d,J＝6.82Hz,3H)2.19(dt,J＝14.63,7.21Hz,2H)2.94(s,3H)3.03-3.21(m,3H)3.48-3.58(m,1H)3.68-3.79(m,1H)4.00(dd,J＝6.82,3.30Hz,1H)4.12(dd,J＝9.68,7.70Hz,2H)4.34-4.45(m,4H)4.48(d,J＝7.04Hz,1H)4.99-5.15(m,2H)6.53(s,1H)7.10(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.20(m,2H)7.21-7.25(m,1H)7.28-7.36(m,1H)7.53(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(d,J＝7.48Hz,1H)；m/z＝559(M+H)+?；衔?5：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.15-2.26(m,2H)2.40(s,6H)2.63(t,J＝6.93Hz,2H)2.93(s,3H)2.95(s,3H)3.05-3.13(m,2H)3.49(t,J＝7.04Hz,2H)4.19(d,J＝7.92Hz,2H)4.37-4.42(m,2H)4.45(d,J＝7.92Hz,2H)5.06(s,2H)6.50(s,1H)7.05(d,J＝7.70Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)7.22-7.31(m,2H)7.51(d,J＝1.98Hz,1H)7.61(dd,J＝7.26,0.66Hz,1H)；m/z＝586(M+H)+?；衔?6：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-(2-嗎啉代乙基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺m/z＝614(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.22(qt,J＝7.50Hz,2H)2.45-2.52(m,4H)2.54(t,J＝5.94Hz,2H)2.92(s,3H)3.07(t,J＝7.37Hz,2H)3.38(q,J＝5.58Hz,2H)3.71(t,J＝4.40Hz,4H)4.13(d,J＝7.48Hz,2H)4.37-4.46(m,4H)4.97(br.s,1H)5.07(s,2H)6.51(s,1H)7.07(d,J＝7.92Hz,1H)7.13-7.20(m,2H)7.22-7.25(m,1H)7.28-7.33(m,1H)7.52(d,J＝1.76Hz,1H)7.57(d,J＝8.14Hz,1H)化合物17：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺?；?吲哚-2-基]甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺m/z＝572(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.16-2.26(m,2H)2.36(s,6H)2.57-2.70(m,2H)2.94(s,3H)3.09(t,J＝7.37Hz,2H)3.37-3.49(m,2H)4.15(d,J＝7.48Hz,2H)4.38(m,2H)4.42(d,J＝7.48Hz,2H)5.07(s,2H)5.37(m,1H)6.51(s,1H)7.06(d,J＝7.70Hz,1H)7.10-7.22(m,2H)7.22-7.34(m,2H)7.52(d,J＝1.98Hz,1H)7.54-7.62(m,1H)化合物18；1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝6.60Hz,6H)2.17(quin,J＝7.48Hz,2H)3.00(s,3H)3.19-3.26(m,2H)3.76(sxt,J＝6.40Hz,1H)3.91-4.15(m,4H)4.47(t,J＝7.37Hz,2H)5.23(s,2H)6.34(d,J＝7.92Hz,1H)7.09-7.20(m,2H)7.25-7.36(m,2H)7.61(d,J＝7.04Hz,1H)7.64-7.72(m,2H)；m/z＝544.20(M+H)+?；衔?9：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝6.60Hz,6H)2.08(quin,J＝7.48Hz,2H)2.62(t,J＝7.37Hz,2H)3.76(dq,J＝13.81,6.62Hz,1H)3.90-4.16(m,4H)4.39(t,J＝7.37Hz,2H)5.22(s,2H)6.36(d,J＝7.92Hz,1H)7.08-7.21(m,2H)7.24-7.37(m,2H)7.56-7.73(m,3H)；m/z＝491.13(M+H)+。MP＝210.38℃?；衔?0：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.20(d,J＝6.20Hz,6H)1.74-1.80(m,1H)1.82-1.92(m,3H)3.95-4.04(m,2H)4.06(d,J＝7.26Hz,2H)4.34(d,J＝7.26Hz,2H)4.40(t,J＝7.30Hz,2H)4.44(t,J＝5.39Hz,1H)4.56(t,J＝5.17Hz,1H)5.24(s,2H)7.12-7.18(m,1H)7.24(d,J＝8.36Hz,1H)7.31(td,J＝7.81,1.32Hz,1H)7.53(d,J＝7.92Hz,1H)7.59(d,J＝7.70Hz,1H)7.64(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝499.5(M+H)+。化合物21：1'-[[5-氯-1-(4-氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ(一些質(zhì)子顯示順?lè)串悩?gòu))ppm1.69-1.94(m,5H)2.19-2.30(m,1H)2.30-2.41(m,1H)2.71-2.84+3.12(m,2H)3.79-3.92+3.96-4.05(m,1H)4.08(d,J＝7.48Hz,2H)4.32-4.50(m,6H)4.54(t,J＝5.28Hz,1H)4.86+4.95(d,J＝6.60HzandJ＝7.92Hz,1H)5.22(s,2H)7.09-7.16(m,1H)7.22(d,J＝8.58Hz,1H)7.25-7.31(m,1H)7.44-7.55(m,2H)7.66(d,J＝8.36Hz,1H)；m/z＝527.2(M+H)+?；衔?2：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝6.60Hz,5H)1.89-2.06(m,2H)2.29-2.47(m,2H)3.67-3.84(m,1H)3.97(d,J＝7.92Hz,2H)4.11(d,J＝7.92Hz,2H)4.46(t,J＝7.48Hz,2H)5.28(s,2H)6.39(d,J＝7.92Hz,1H)7.10-7.23(m,2H)7.30(t,J＝6.80Hz,1H)7.38(d,J＝8.36Hz,1H)7.63(d,J＝6.82Hz,1H)8.21(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝535.2(M+H)+?；衔?3：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-2'-氧代-N-四氫吡喃-4-基-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.36-1.52(m,2H)1.67-1.77(m,2H)1.92-2.06(m,2H)2.29-2.45(m,2H)3.35(m,2H在水峰值下)3.59-3.70(m,1H)3.79-3.90(m,2H)3.99(d,J＝7.92Hz,2H)4.12(d,J＝8.14Hz,2H)4.39-4.53(m,2H)5.28(s,2H)6.51(d,J＝7.70Hz,1H)7.10-7.22(m,2H)7.26-7.35(m,1H)7.37(d,J＝8.36Hz,1H)7.63(d,J＝7.04Hz,1H)8.21(d,J＝8.58Hz,1H)；m/z＝577.2(M+H)+?；衔?4：1'-[[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-羥基環(huán)丁基)-2'-氧代-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(一些質(zhì)子顯示順/反異構(gòu))ppm1.71-1.86(m,2H主要的)1.91-2.04(m,2H)2.04-2.22(m,4H次要的)2.28-2.49(m,2H+2H主要的)3.55-3.67(m,1H主要的)3.73-3.86(m,1H主要的)3.93-4.05(m,2H)4.07-4.15(m,2H)4.17-4.31(m,2H次要的)4.46(t,J＝7.59Hz,2H)4.96(d,J＝5.28Hz,1H次要的)5.04(d,J＝5.50Hz,1H主要的)5.29(s,2H)6.72-6.85(m,1H)7.10-7.23(m,2H)7.27-7.35(m,1H)7.38(d,J＝8.36Hz,1H)7.64(d,J＝7.26Hz,1H)8.22(d,J＝8.36Hz,1H)；m/z＝563.2(M+H)+?；衔?5：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-甲基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺在室溫下，向(17b)(232mg，0.535mmole)在DCM(5mL)中的溶液里添加甲基氨基甲酰氯(50mg，1eq)和三乙胺(0.223mL，3eq.)。在30分鐘后，添加冰水并且將該混合物攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物用DCM(2x)萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)以得到一種灰白色泡沫，將其在DIPE中研磨。將產(chǎn)生的黃色固體通過(guò)過(guò)濾收集以提供化合物(25)(217mg，80％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.85(m,4H)1.99(quin,J＝7.48Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)2.62(d,J＝4.40Hz,3H)3.54-3.81(m,4H)4.23-4.36(m,2H)5.19(s,2H)6.35(s,1H)6.53(q,J＝4.00Hz,1H)7.15(dd,J＝8.80,1.98Hz,1H)7.49-7.56(m,2H)7.68(d,J＝4.62Hz,1H)8.32(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝491.14(M+H)+。化合物26：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-甲基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺遵循針對(duì)化合物(25)所報(bào)道的程序而使用中間體(18b)代替(17b)來(lái)合成并且以79％產(chǎn)率獲得呈淡粉色固體的化合物(26)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.67-1.84(m,4H)2.09(quin,J＝7.43Hz,2H)2.57-2.71(m,5H)3.56-3.77(m,4H)4.39(t,J＝7.48Hz,2H)5.30(s,2H)6.46-6.60(m,1H)7.30(dd,J＝8.69,1.87Hz,1H)7.60-7.72(m,3H)8.32(d,J＝4.62Hz,1H)8.47(s,1H)；m/z＝492.18(M+H)+。MP＝99.81℃?；衔?7：1'-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺遵循針對(duì)化合物(1)所報(bào)道的程序而使用中間體(16b)代替(10b)來(lái)合成并且獲得呈白色泡沫的化合物(27)(定量產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J＝6.60Hz,6H)1.64-1.87(m,4H)2.10(quin,J＝7.65Hz,2H)3.01(s,3H)3.14-3.25(m,2H)3.55-3.91(m,5H)4.27-4.48(m,2H)5.20(s,2H)6.27(d,J＝7.48Hz,1H)6.36(s,1H)7.16(dd,J＝8.69,2.09Hz,1H)7.53(d,J＝1.98Hz,1H)7.55(d,J＝8.80Hz,1H)7.65-7.72(m,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝572.11(M+H)+?；衔?8：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺遵循針對(duì)化合物(1)所報(bào)道的程序而使用中間體(17b)代替(10b)來(lái)合成并且獲得呈白色泡沫的化合物(28)(78％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.17(m,6H)1.66-1.85(m,4H)1.99(quin,J＝7.48Hz,2H)2.58(t,J＝7.37Hz,2H)3.55-3.87(m,5H)4.24-4.34(m,2H)5.19(s,2H)6.27(d,J＝7.70Hz,1H)6.35(s,1H)7.12-7.18(m,1H)7.50-7.56(m,2H)7.66-7.72(m,1H)8.33(d,J＝4.84Hz,1H)8.38(s,1H)；m/z＝519.12(M+H)+?；衔?9：1'-[[5-氯-1-(3-氰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-異丙基-2'-氧代-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酰胺遵循針對(duì)化合物(1)所報(bào)道的程序而使用中間體(18b)代替(10b)來(lái)合成并且獲得呈白色固體的化合物(29)(47％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08(d,J＝6.60Hz,6H)1.63-1.84(m,4H)1.95-2.19(m,2H)2.62(t,J＝7.37Hz,2H)3.50-3.66(m,2H)3.66-3.77(m,2H)3.77-3.86(m,1H)4.39(t,J＝7.00Hz,2H)5.29(s,2H)6.18(d,J＝7.48Hz,1H)7.29(dd,J＝8.58,1.98Hz,1H)7.55-7.71(m,3H)8.32(d,J＝4.62Hz,1H)8.47(s,1H)；m/z＝520.25(M+H)+。表F-1和表F-2列出根據(jù)以上實(shí)例制備的化合物。表F-1表F-2B.藥理學(xué)實(shí)例C.1抗病毒活性將黑色384-孔透明底微量滴定板(康寧公司，阿姆斯特丹，荷蘭)經(jīng)由聲滴噴射(acousticdropejection)使用回聲液體處器(Labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞進(jìn)行填裝。將200nL的化合物母液(100％DMSO)轉(zhuǎn)移到測(cè)定板上。制備化合物的9種4倍系列稀釋物，每象限(quadrant)產(chǎn)生相同的化合物濃度。通過(guò)向每個(gè)孔里添加10μL的培養(yǎng)基(不含酚紅的RPMI基質(zhì)，10％FBS-熱滅活，0.04％慶大霉素(50mg/mL))來(lái)起始測(cè)定。所有添加步驟通過(guò)使用多支路分液器(賽默科技公司(ThermoScientific)，Erembodegem(埃倫博德海姆)，比利時(shí))來(lái)完成。接下來(lái)，將用培養(yǎng)基稀釋的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至這些板里。rgRSV224病毒是一種工程病毒，該病毒包含另外的GFP基因(哈拉克(HallakLK)，斯皮爾曼(SpillmannD)，柯林斯(CollinsPL)，皮普爾斯(PeeplesME.)用于呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(Glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection)；《病毒學(xué)雜志》(Journalofvirology)(2000)，74(22)，10508-13)，并且從NIH(貝塞斯達(dá)，MD(馬里蘭州)，美國(guó))得到授權(quán)。最后，將20μL的海拉(Hela)細(xì)胞懸浮液(3,000個(gè)細(xì)胞/孔)進(jìn)行鋪板。每個(gè)測(cè)試中包括培養(yǎng)基、病毒感染的和假感染的對(duì)照。這些孔每體積包含0.05％DMSO。將細(xì)胞在5％CO2氣氛中在37℃下進(jìn)行孵育。病毒暴露三天后，通過(guò)內(nèi)部開(kāi)發(fā)的MSM激光顯微鏡(蒂博泰克公司(Tibotec)，貝爾塞，比利時(shí))測(cè)量細(xì)胞中的GFP表達(dá)而對(duì)病毒復(fù)制進(jìn)行定量。EC50被定義為針對(duì)GFP表達(dá)的50％抑制濃度。平行地，將化合物在一組白色384-孔微量滴定板(康寧公司(Corning))中孵育三天，并且通過(guò)根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)使用ATPlite試劑盒(鉑金埃爾默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利時(shí))來(lái)測(cè)量細(xì)胞的ATP含量而確定海拉細(xì)胞中的化合物的細(xì)胞毒性。CC50被定義為針對(duì)細(xì)胞毒性的50％濃度。表B-1：抗病毒的數(shù)據(jù)和選擇性指數(shù)化合物編號(hào)RSVHELApEC50SITOXHELA110.05356993.2528.7>5000039.21584894910000058.51000069.510000079.39102820.568>9.81652>2322099>9.81652>25374610>9.77061>504917119.61299785.09129.5786916.05139.0043414.02149.2498192.88158.122574.19169.47158971.77178.9039320.591810.69>4.93378e+0061910.04>1.109e+006208.90>80225.1218.85>71359.2238.79>61793.1248.88>75425.8259.75>5646642610.26>1.81593e+006279.59299785.06288.6725403.882910.61>4.10525e+006C.預(yù)示組合物實(shí)例如在通篇的這些實(shí)例中使用的“活性成分”涉及具有化學(xué)式(I)的最終化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式和互變異構(gòu)體。用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：C.1.片劑馬鈴薯淀粉加到200mg在這個(gè)實(shí)例中，活性成分可以用相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一者、尤其由相同量的所示例的化合物中任一者置換。C.2.懸浮液制備水性懸浮液用于口服給予，使得每1毫升包含1至5mg的這些活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補(bǔ)足到1ml)。C.3.可注射劑通過(guò)攪拌在按體積計(jì)在水中的10％丙二醇中的按重量計(jì)1.5％的本發(fā)明的活性成分來(lái)制備腸胃外組合物。C.4.軟膏在這個(gè)實(shí)例中，活性成分可以用相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一者、尤其由相同量的所示例的化合物中任一者置換。合理的變化不應(yīng)被認(rèn)為偏離本發(fā)明的范圍。將顯而易見(jiàn)的是在此描述的發(fā)明可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以許多方式改變。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3