據(jù)報(bào)告全世界有超過(guò)11億人超重。據(jù)估計(jì)僅在美國(guó)肥胖就影響超過(guò)9千萬(wàn)人。在美國(guó)超過(guò)20歲的人群中有25％在臨床上視為肥胖。在超重或肥胖帶來(lái)各種問(wèn)題(例如活動(dòng)受限、不適合狹小空間比如劇院或飛行器坐位、社交困難等)的同時(shí)，這些狀況尤其是臨床肥胖還影響健康的其它方面，即與超重或肥胖有關(guān)的、被超重或肥胖惡化的或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康條件。在美國(guó)肥胖相關(guān)性病癥的估計(jì)死亡率超過(guò)300,000例/年(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science，280：1371)。

對(duì)超重或肥胖不存在治愈性的治療。用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療法，比如5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑、腸脂酶抑制劑或手術(shù)比如胃間隔或胃捆扎，已顯示提供低效的短期益處或顯著復(fù)發(fā)率并且還進(jìn)一步顯示對(duì)患者的有害副作用。

MetAP2編碼至少部分通過(guò)從一些新翻譯的蛋白質(zhì)酶促除去氨基末端甲硫氨酸殘基起作用的蛋白質(zhì)，比如甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Warder等人(2008)J Proteome Res 7:4807)。歷史上，增加的MetAP2基因表達(dá)已與各種形式的癌建立關(guān)聯(lián)。抑制MetAP2酶活性的分子已被鑒定和已開(kāi)發(fā)其在治療各種腫瘤類(lèi)型(Wang等人(2003)Cancer Res.63:7861)和傳染病比如微孢子蟲(chóng)病，利什曼病，和瘧疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。顯著地，在肥胖和肥胖糖尿病性動(dòng)物中的MetAP2活性抑制一部分通過(guò)增加脂肪氧化和一部分通過(guò)降低食品消耗導(dǎo)致體重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:10730)。

所述MetAP2抑制劑還可以用于患過(guò)度肥胖和肥胖有關(guān)病癥包括2型糖尿病、肝皮脂腺病和心血管疾病(經(jīng)由例如改善胰島素抗性、降低肝 脂質(zhì)含量和降低心臟工作負(fù)荷)的患者。因此，需要能調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來(lái)進(jìn)行肥胖和有關(guān)疾病以及有利地響應(yīng)MetAP2調(diào)節(jié)劑治療的其它病恙的治療。

發(fā)明概要

本公開(kāi)提供例如可以是MetAP2調(diào)節(jié)劑的化合物，和它們作為藥劑的用途，它們的制備方法，和含有它們單獨(dú)或與其它試劑組合作為活性成分的藥物組合物，以及提供它們作為藥物的用途和/或制備在溫血?jiǎng)游锉热缛祟?lèi)中抑制MetAP2活性的藥物的用途。尤其是，本公開(kāi)涉及用于治療肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相關(guān)的病癥的化合物。還提供藥物組合物，包含至少一種所公開(kāi)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

例如，本文提供由式I或式Ia代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，酯和前藥：

其中：

是單鍵或雙鍵；和A，X，m，n，R¹和R²描述如下。

在又一實(shí)施方式中，本文提供由下式代表的化合物：

其中SP是7-12元碳環(huán)螺環(huán)或飽和雜環(huán)螺環(huán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S(O)_w、N或NR^a的雜原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任選在允許的碳上被一個(gè)或兩取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵 素、羥基、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；和

R^a和R^b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C_1-4烷基；其中C_1-4烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：鹵素，氰基，氧代和羥基；及其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，酯和前藥。

本文也提供藥學(xué)上可接受的組合物，其包含公開(kāi)的化合物(例如式I化合物)和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本文預(yù)期治療和/或控制肥胖的方法，包括向有需要的患者給藥有效量的所公開(kāi)的化合物(例如式I化合物)。在一種實(shí)施方式中，提供在有需要的患者中誘導(dǎo)體重減輕的方法，包括向所述患者給藥有效量的本公開(kāi)化合物(例如式I化合物)。在又一實(shí)施方式中，提供在有需要的患者中實(shí)質(zhì)上預(yù)防體重增加的方法，包括向所述患者給藥有效量的本公開(kāi)化合物(例如式I化合物)。

發(fā)明詳述

現(xiàn)更具體地描述本公開(kāi)的特征和其它細(xì)節(jié)。在進(jìn)一步描述本公開(kāi)之前，將說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中所用的某些術(shù)語(yǔ)收集于此。這些定義應(yīng)參考說(shuō)明書(shū)其余部分進(jìn)行閱讀，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解。除非另有定義，本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)的術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員一般理解的相同含義。

定義

"治療"包括任何效果例如減少、降低、調(diào)節(jié)或消除，其引起病況、疾病、障礙等改善。

術(shù)語(yǔ)"烯基"如本文所用是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈或支化的烴。示范性烯基基團(tuán)包括但不限于直鏈或支化的2-6或3-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，本文分別稱(chēng)為C_2-6烯基和C_3-4烯基。示范性烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。

術(shù)語(yǔ)"烷氧基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基團(tuán)包括但不限于1-6或2-6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，本文分別稱(chēng)為C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示范性烷氧基基團(tuán)包括但不限于甲氧基，乙氧基，異丙氧基等。

術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基，其連接至第二直鏈或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基團(tuán)包括但不限于烷氧基烷基基團(tuán)，其中烷基各自獨(dú)立地含有1-6個(gè)碳原子，本文稱(chēng)為C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。示范性烷氧基烷基基團(tuán)包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-異丙氧基乙基等。

術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烷基，其連接至羰基基團(tuán)(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧羰基基團(tuán)包括但不限于1-6個(gè)碳原子的烷氧羰基基團(tuán)，本文稱(chēng)為C_1-6烷氧羰基。示范性烷氧羰基基團(tuán)包括但不限于甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。

術(shù)語(yǔ)"烯氧基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的烯基基團(tuán)(烯基-O-)。示范性烯氧基基團(tuán)包括但不限于具有3-6個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)的基團(tuán)，本文稱(chēng)為C_3-6烯氧基。示范性"烯氧基"基團(tuán)包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。

術(shù)語(yǔ)"炔氧基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至氧的炔基基團(tuán)(炔基-O)。示范性炔氧基基團(tuán)包括但不限于具有3-6個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)的基團(tuán)，本文稱(chēng)為C₃-₆炔氧基。示范性炔氧基基團(tuán)包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。

術(shù)語(yǔ)"烷基"如本文所用是指飽和的直鏈或支化的烴。示范性烷基包括但不限于直鏈或支化的1-6，1-4或1-3個(gè)碳原子的烴，本文分別稱(chēng)為C_1-6烷基，C_1-4烷基和C_1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基等。

術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"如本文所用是指直鏈或支化的連接至羰基基團(tuán)的烷基(烷基-C(O)-)。示范性烷基羰基基團(tuán)包括但不限于1-6個(gè)原子的烷基羰基基團(tuán)，本文稱(chēng)為C_1-6烷基羰基基團(tuán)。示范性烷基羰基基團(tuán)包括但不限于乙酰基，丙?；?，異丙?；□；取?/p>

術(shù)語(yǔ)"炔基"如本文所用是指不飽和直鏈或支化的烴，其具有至少一個(gè)碳-碳三鍵。示范性炔基基團(tuán)包括但不限于直鏈或支化的2-6或3-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，本文分別稱(chēng)為C_2-6炔基和C_3-6炔基。示范性炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，甲基丙炔基等。

術(shù)語(yǔ)"羰基"如本文所用是指殘基-C(O)-。

術(shù)語(yǔ)"氰基"如本文所用是指殘基-CN。

術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷氧基"如本文所用是指連接至氧的環(huán)烷基(環(huán)烷基-O-)。示范性環(huán)烷氧基基團(tuán)包括但不限于3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基基團(tuán)，本文稱(chēng)為C_3-6環(huán)烷氧基基團(tuán)。示范性環(huán)烷氧基基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)己基氧基等。

術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"碳環(huán)基團(tuán)"如本文所用是指飽和或部分不飽和的例如3-6或4-6個(gè)碳的烴基團(tuán)，本文分別稱(chēng)為C_3-6環(huán)烷基或C_4-6環(huán)烷基。示范性環(huán)烷基包括但不限于環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)丁基或環(huán)丙基。

術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"如本文所用是指F，Cl，Br或I。

術(shù)語(yǔ)"雜芳基"或"雜芳族基團(tuán)"如本文所用是指單環(huán)芳族5-6元環(huán)系統(tǒng)，其含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如1至3個(gè)雜原子比如氮，氧和硫。可能的情況下，所述雜芳基環(huán)可以通過(guò)碳或氮連接至相鄰的殘基。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，噁唑，異噻唑，異噁唑，咪唑，吡唑，三唑，吡啶或嘧啶等。

術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團(tuán)"是本領(lǐng)域知曉的并且是指例如飽和或部分不飽和的4-10元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者例如4-6元飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，包括橋連的環(huán)或稠合的環(huán)，并且其環(huán)結(jié)構(gòu)包括1至3個(gè)雜原子比如氮、氧和硫?？赡艿那闆r下，雜環(huán)基環(huán)可以通過(guò)碳或氮連接至相鄰的殘基。雜環(huán)基基團(tuán) 的實(shí)例包括但不限于吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫嗎啉，哌嗪，氧雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷，四氫呋喃或二氫呋喃等。

術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基氧基"如本文所用是指連接至氧的雜環(huán)基基團(tuán)(雜環(huán)基-O-)。

術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基"如本文所用是指連接至氧的雜芳基基團(tuán)(雜芳基-O-)。

術(shù)語(yǔ)"羥基"和"羥基"如本文所用是指殘基-OH。

術(shù)語(yǔ)"氧代"如本文所用是指殘基＝O。

"藥學(xué)上或藥理學(xué)可接受的"適當(dāng)?shù)匕ㄔ诮o予至動(dòng)物或人類(lèi)時(shí)并不產(chǎn)生不利、變應(yīng)性或其它不希望的反應(yīng)的分子個(gè)體和組合物。對(duì)于人類(lèi)給藥，制劑應(yīng)符合無(wú)菌、致熱原性和FDA的Office of Biologics standards所要求的一般安全和純度標(biāo)準(zhǔn)。

術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"或"藥學(xué)上可接受的賦形劑"如本文所用是指與藥物給藥相容的任何各種溶劑、分散媒介、包衣、等滲劑和吸收延緩劑等。所述媒介和試劑用于藥學(xué)上活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域熟知的。組合物還可以含有提供補(bǔ)充、額外或增加的治療功能的其它活性化合物。

術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"如本文所用是指組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本文公開(kāi)的至少一種化合物。

"個(gè)體"、"患者"或"受試者"可互換地使用并且包括任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠，大鼠，其它嚙齒類(lèi)，兔子，狗，貓，豬，牛，羊，馬或靈長(zhǎng)類(lèi)，和最優(yōu)選人類(lèi)。本公開(kāi)的化合物能夠給予至哺乳動(dòng)物比如人類(lèi)，但是還能夠給予至其它哺乳動(dòng)物比如需要獸醫(yī)學(xué)治療的動(dòng)物例如家養(yǎng)動(dòng)物(例如狗、貓等)，農(nóng)業(yè)動(dòng)物(例如牛、羊、豬、馬等)和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本公開(kāi)的方法中處理的哺乳動(dòng)物合意地是希望治療肥胖或重量損失的哺乳動(dòng)物。"調(diào)節(jié)"包括拮抗作用(例如抑制)、激動(dòng)作用、部分拮抗作用和/或部分激動(dòng)作用。

在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"意指引起組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物或人類(lèi))的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量，其是研究 者、獸醫(yī)，醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所希望的。本公開(kāi)的化合物以治療有效量給予以治療疾病。另選地，治療有效量的化合物是實(shí)現(xiàn)希望的治療效果和/或預(yù)防性效果需要的量，比如引起體重下降的量。

術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"如本文所用是指可以存在于組合物中所用的化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。在本發(fā)明組合物中包括的堿性化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各式各樣的鹽?？梢杂脕?lái)制備所述堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成非毒性酸加成鹽即含藥理學(xué)可接受的陰離子的鹽的那些，所述鹽包括但不限于蘋(píng)果酸鹽，草酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，單寧酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，糖質(zhì)酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在本發(fā)明組合物中包括的酸性化合物能夠與各種藥理學(xué)可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。所述鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。在本發(fā)明組合物中包括的具有堿性或酸性部分的化合物還可以與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可以同時(shí)含有酸性和堿性基團(tuán)；例如1個(gè)氨基和1個(gè)羧酸基團(tuán)。在上述情況下，化合物能夠作為酸加成鹽、兩性離子或堿鹽存在。

本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和因此作為立體異構(gòu)體存在。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"如本文所用都是指對(duì)映體或非對(duì)映體。這些化合物可以通過(guò)符號(hào)"(+)"、"(-)"、"R"或"S"指定，取決于致立體異構(gòu)碳原子周?chē)娜〈鶚?gòu)型，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到某一結(jié)構(gòu)可以隱含地表示手性中心。本公開(kāi)涵蓋這些化合物的各種立體異構(gòu)體及其混合物。對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物可以在命名中指定為"(±)"，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到某一結(jié)構(gòu)可以隱含地表示手性中心。

本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和因此作為碳-碳雙鍵周?chē)娜〈帕袑?dǎo)致的幾何異構(gòu)體存在。符號(hào)表示鍵，其可以是如本 文描述的單鍵、雙鍵或三鍵。碳-碳雙鍵周?chē)娜〈付?Z"或"E"構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)"Z"和"E"按照IUPAC標(biāo)準(zhǔn)使用。除非另有指定，描述雙鍵的結(jié)構(gòu)涵蓋"E"和"Z"異構(gòu)體。另選地，碳-碳雙鍵周?chē)娜〈軌蚍Q(chēng)為"順式"或"反式"，其中"順式"代表取代基在雙鍵的同側(cè)和"反式"代表取代基在雙鍵的對(duì)側(cè)。

本發(fā)明化合物可以含有碳環(huán)或雜環(huán)和因此作為環(huán)周?chē)娜〈帕袑?dǎo)致的幾何異構(gòu)體存在。碳環(huán)或雜環(huán)周?chē)〈呐帕兄付?Z"或"E"構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)"Z"和"E"按照IUPAC標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。除非另有指定，描述碳環(huán)或雜環(huán)的結(jié)構(gòu)涵蓋"Z"和"E"異構(gòu)體。碳環(huán)或雜環(huán)周?chē)娜〈€可以稱(chēng)為"順式"或"反式"，其中術(shù)語(yǔ)"順式"代表取代基在環(huán)平面的同側(cè)和術(shù)語(yǔ)"反式"代表取代基在環(huán)平面的對(duì)側(cè)?；衔锏幕旌衔铮渲腥〈挥诃h(huán)平面的相同和對(duì)側(cè)，指定為"順式/反式。"

本公開(kāi)化合物的單獨(dú)對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體能夠合成地制備自含不對(duì)稱(chēng)或立構(gòu)中心的可商購(gòu)原料，或者通過(guò)制備外消旋混合物隨后進(jìn)行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的拆分方法來(lái)制備。這些拆分方法是諸如(1)將對(duì)映體混合物連接至手性輔劑，通過(guò)重結(jié)晶或色譜法分離所得的非對(duì)映體的混合物，從輔劑釋放光學(xué)純產(chǎn)品，(2)采用旋光拆分劑成鹽，(3)在手性液體色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì)映體的混合物，或者(4)用立體選擇性的化學(xué)或酶促試劑進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。外消旋混合物還能夠通過(guò)熟知方法比如手性相液體色譜法或在手性溶劑中結(jié)晶化合物拆分為它們的組分對(duì)映體。本領(lǐng)域熟知的是立體選擇性合成，其是化學(xué)或酶促反應(yīng)，其中單一反應(yīng)物在形成新立構(gòu)中心期間或在轉(zhuǎn)化預(yù)先存在的立構(gòu)中心期間形成不相等的立體異構(gòu)體的混合物。立體選擇性合成涵蓋對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性的轉(zhuǎn)化，并且可以牽涉手性輔劑的使用。例如參見(jiàn)Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。

本文公開(kāi)的化合物能夠與藥學(xué)上可接受的溶劑比如水、乙醇等以溶劑化的以及未溶劑化的形式存在，并且期望的是本公開(kāi)均包涵溶劑化的和未溶劑化的形式。在一種實(shí)施方式中，化合物是無(wú)定形的。在一種 實(shí)施方式中，化合物是單一的多晶型物。在又一實(shí)施方式中，化合物是多晶型物的混合物。在又一實(shí)施方式中，化合物為晶體形式。

本公開(kāi)也包涵同位素標(biāo)記的本公開(kāi)化合物，其與本文描述的那些相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子用具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換，所述原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。能夠摻入本公開(kāi)化合物的同位素的實(shí)例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分別比如²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，¹⁷O，³¹P，³²P，³⁵S，¹⁸F，和³⁶Cl。例如，本公開(kāi)化合物中一個(gè)或多個(gè)H原子可以用氘替換。

某些同位素標(biāo)記的所公開(kāi)的化合物(例如用³H和¹⁴C標(biāo)記的那些)用于化合物和/或基底組織分布測(cè)試。由于制備容易和可檢測(cè)性，氚化(也即³H)和碳-14(也即¹⁴C)同位素是特別優(yōu)選的。此外，用更重的同位素比如氘(也即²H)取代可以提供更高的代謝穩(wěn)定性所導(dǎo)致的某些治療優(yōu)勢(shì)(例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)，于是在某些情況下可以是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本公開(kāi)化合物能夠一般地制備如下：按照公開(kāi)于本文實(shí)施例中的那些類(lèi)似的程序，用同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。

術(shù)語(yǔ)"前藥"是指化合物，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生所公開(kāi)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。轉(zhuǎn)化可以通過(guò)各種機(jī)理(比如通過(guò)酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或還原性代謝)發(fā)生在各種位置(比如腸腔中或通過(guò)腸、血液或肝)。前藥是本領(lǐng)域熟知的(例如參見(jiàn)Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255)。例如，如果本公開(kāi)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥能夠包含用下述基團(tuán)替換酸基團(tuán)的氫原子形成的酯：比如(C_1-8)烷基，(C_2-12)烷基羰氧基甲基，具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基，具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基，具有3至6個(gè)碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-鄰羥甲基苯甲酸 內(nèi)酯基，4-巴豆酸內(nèi)酯基，γ-丁內(nèi)酯-4-基，二-N,N-(C_1-2)烷基氨基(C_2-3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲?；?(C_1-2)烷基，N,N-二(C_1-2)烷基氨基甲?；?(C_1-2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或嗎啉代(C_2-3)烷基。

類(lèi)似地，如果公開(kāi)的化合物含有醇官能團(tuán)，則前藥能夠通過(guò)用下述基團(tuán)替換醇基團(tuán)的氫原子形成：比如(C_1-6)烷基羰氧基甲基，1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基，1-甲基-1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基(C_1-6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C_1-6)烷氧羰基氨基甲基，琥珀?；?，(C_1-6)烷基羰基，α-氨基(C_1-4)烷基羰基，芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基，或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中各α-氨基烷基羰基基團(tuán)獨(dú)立選自天然L-氨基酸，P(O)(OH)₂，-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(除去碳水化合物半縮醛形式的羥基基團(tuán)獲得的殘基)。

如果本公開(kāi)化合物具有胺官能團(tuán)，則前藥能夠形成如下：例如形成酰胺或氨基甲酸酯，N-烷基羰氧基烷基衍生物，(氧代二氧雜環(huán)戊烯基)甲基衍生物，N-曼尼希堿，亞胺或烯胺。此外，仲胺能夠代謝裂解以產(chǎn)生生物學(xué)活性的伯胺，或者叔胺能夠代謝裂解以產(chǎn)生生物學(xué)活性的伯胺或仲胺。例如參見(jiàn)Simplício等人，Molecules 2008，13，519及其參考文獻(xiàn)。

I.煙曲霉素醇(fumigillol)化合物

在一個(gè)方面，本公開(kāi)提供式I或Ia化合物：

其中：

是單鍵或雙鍵；

n是0或1；

m是1或2；

X是N或CR^N；

R¹和R²與它們連接至的一個(gè)或多個(gè)碳一起形成4-6元飽和碳環(huán)B或雜環(huán)B，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S(O)_w或NR^a的雜原子，其中w是0、1或2；并且其中環(huán)B任選在允許的碳上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；

環(huán)A可以任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；

R^N選自氫，鹵素，羥基和C_1-6烷基；和

R^a和R^b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C_1-4烷基；其中C_1-4烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：鹵素，氰基，氧代，和羥基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，酯和前藥。

例如，m可以是1或m可以是2。例如，在一種實(shí)施方式中，n是0和m是1，或者n是1和m是2

在某些實(shí)施方式中，X是N，或在又一實(shí)施方式中，X是CH。

在又一實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接至的一個(gè)或多個(gè)碳一起形成具有一個(gè)氧的4、5或6-元飽和雜環(huán)B，或在一種實(shí)施方式中，R¹和R²與它們連接至的一個(gè)或多個(gè)碳一起形成具有一個(gè)NR^a的4、5或6-元飽和雜環(huán)B，或例如R¹和R²與它們連接至的一個(gè)或多個(gè)碳一起可以形成4、5或6-元飽和碳環(huán)B。

本文提供例如由下式代表的化合物：

其中取代基如上文所定義。

預(yù)期的化合物包括下式代表的那些：

其中R¹¹和R¹²各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基和甲基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。

本文在一種實(shí)施方式中提供由下式代表的化合物：

其中

SP是7-12元碳環(huán)螺環(huán)或飽和雜環(huán)螺環(huán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S(O)_w、N或NR^a的雜原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任選在允許的碳上被一個(gè)或兩取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；

R^a和R^b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C_1-4烷基；其中C_1-4烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：鹵素，氰基，氧代和羥基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，酯和前藥。

例如，本文提供由下式代表的化合物：

其中

是單鍵或雙鍵；

n是0或1；

m是1或2；

X是N或CR^N；

R¹和R²與它們連接至的一個(gè)或多個(gè)碳一起形成4-6元飽和碳環(huán)B或雜環(huán)B，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S(O)_w或NR^a的雜原子，其中w是0、1或2；和其中環(huán)B任選在允許的碳上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；

環(huán)A每次出現(xiàn)時(shí)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素，羥基，C_1-2烷基和C_1-2烷氧基，其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可以任選被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代：氟原子或選自氰基、羥基或N(R^aR^b)的基團(tuán)；和

R^a和R^b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C_1-4烷基；其中C_1-4烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：鹵素，氰基，氧代和羥基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。

下文在實(shí)施例中提供制備本文描述的化合物的程序，并且可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序來(lái)補(bǔ)充或代替。在描述如下的反應(yīng)中，可以必需的是保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)(比如羥基，氨基，硫基或羧基基團(tuán))以避免它們不希望地參與反應(yīng)。加入所述基團(tuán)和引入和除去它們所需要的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(例如參見(jiàn)Greene，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1999))。脫保護(hù)步驟可以是合成中的最終步驟，從而除去保護(hù)基團(tuán)，提供本文公開(kāi)的式I化合物。實(shí)施例中所用的原料能夠購(gòu)買(mǎi)或通過(guò)描述于化學(xué)文獻(xiàn)的方法或其變型用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。取決于引入的基團(tuán)和所用試劑，進(jìn)行各步驟的順序能夠變化，但是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的。

式I化合物或本文描述的任何中間體都能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)合成方法來(lái)進(jìn)一步衍生化。所述方法能夠牽涉取代，氧化或還原反應(yīng)。這些方法還能夠通過(guò)修飾、引入或除去適當(dāng)官能團(tuán)用來(lái)獲得或修飾式I化合物或任意前述中間體。特別的取代途徑包括烷基化，芳基化，雜芳基化，?；?，硫?；?，鹵化，磺酰化，硝化，甲?；?，水解和偶聯(lián)程序。這些程序能夠用來(lái)將官能團(tuán)引入母體分子(比如芳族環(huán)的硝化或磺酰化)或?qū)蓚€(gè)分子一起偶聯(lián)(例如將胺偶聯(lián)至羧酸提供酰胺；或形成兩個(gè)雜環(huán)之間的碳-碳鍵)。例如，醇或苯酚基團(tuán)能夠轉(zhuǎn)化為醚基團(tuán)：在溶劑(比如四氫呋喃)中，在膦(比如三苯基膦)和脫水劑(比如偶氮二羧酸二乙基、二異丙基或二甲基酯)存在下，將苯酚與醇偶聯(lián)。另選地，醚基團(tuán)能夠制備如下：用適宜的堿(比如氫化鈉)進(jìn)行醇的脫質(zhì)子化，隨后加入烷基化劑(比如烷基鹵或磺酸烷基酯)。

在又一實(shí)例中，伯胺或仲胺能夠用還原性烷基化程序烷基化。例如，胺能夠在溶劑(比如鹵化烴例如二氯甲烷，或醇例如乙醇)中，視需要在酸(比如乙酸)存在下，用醛和硼氫化物(比如三乙酰氧基硼氫化鈉，或氰基硼氫化鈉)處理。

在又一實(shí)例中，羥基基團(tuán)(包括酚OH基團(tuán))能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，比如鹵素原子或磺酰氧基基團(tuán)(比如烷基磺?；趸缛谆酋；趸?，或芳基磺酰氧基例如對(duì)甲苯磺酰氧基)。例如，脂族醇能夠在鹵化烴(比如二氯甲烷)中，與亞硫酰氯反應(yīng)，提供相應(yīng)的烷基氯。堿(比如三乙胺)還能夠用于反應(yīng)當(dāng)中。

在又一實(shí)例中，酯基團(tuán)能夠根據(jù)酯基團(tuán)性質(zhì)通過(guò)酸或堿催化的水解轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸。酸催化的水解能夠?qū)崿F(xiàn)如下：用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(比如含水溶劑中的三氟乙酸，或溶劑比如二噁烷中的無(wú)機(jī)酸比如鹽酸)處理。堿催化的水解能夠?qū)崿F(xiàn)如下：用堿金屬氫氧化物(比如含水醇例如甲醇中的氫氧化鋰)處理。

在又一實(shí)例中，化合物中的芳族鹵素取代基可以進(jìn)行鹵素-金屬交換：任選在低溫(比如-78℃)，在溶劑(比如四氫呋喃)中用堿(比如鋰堿，例如正丁基鋰或叔丁基鋰)處理，然后混合物可以用親電試劑淬滅以引入希望的取代基。從而，例如甲?；鶊F(tuán)能夠通過(guò)用二甲基甲酰胺作為親電試劑來(lái)引入。芳族鹵素取代基還能夠進(jìn)行鈀催化反應(yīng)以引入基團(tuán)比如羧酸、酯、氰基或氨基取代基。

在又一實(shí)例中，用適當(dāng)離去基團(tuán)(比如鹵素或磺酰基酯例如三氟甲磺酸酯)取代的芳基或雜芳基環(huán)能夠與各式各樣的底物發(fā)生鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，形成碳-碳鍵。例如，Heck反應(yīng)能夠用來(lái)將上述環(huán)系偶聯(lián)至烯烴(其可以或可以被不進(jìn)一步取代)：在配體(比如膦例如三苯基膦)存在下，在堿(比如碳酸鉀或叔胺例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)溶劑(比如四氫呋喃或DMF)中，于適宜條件(比如加熱至例如50-120℃)下，用有機(jī)鈀復(fù)合物(比如四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)或氯化鈀(II))處理。在又一實(shí)例中，Sonogashira反應(yīng)能夠用來(lái)將上述環(huán)系偶聯(lián)至炔(其可以或可以不被進(jìn)一步取代)：在堿(比如碳酸鉀或叔胺例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?比 如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中，于適宜條件(比如加熱至例如50-120℃)下，用鈀復(fù)合物(比如四(三苯基膦)鈀(0))和鹵化銅(I)(比如碘化銅(I))處理。在又一實(shí)例中，Stille反應(yīng)能夠用來(lái)將上述環(huán)系偶聯(lián)至烯烴：在鈀復(fù)合物(比如四(三苯基膦)鈀(0))，存在或不存在鹽(比如鹵化銅(I))存在下，在適當(dāng)溶劑(比如二噁烷或二甲基甲酰胺)中，于適宜條件(比如加熱至例如50-120℃)下，用有機(jī)錫化合物(比如炔基錫或烯基錫試劑例如烯基三丁基錫烷)處理。

特別的氧化途徑包括脫氫化和芳香化，脫羧和將氧加至某些官能團(tuán)。例如，醛基團(tuán)能夠制備如下：用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件氧化相應(yīng)醇。例如，醇能夠在溶劑(比如鹵化烴例如二氯甲烷)中用氧化劑(比如Dess-Martin高碘試劑)處理。能夠使用備擇氧化條件：比如用草酰氯和活化量的二甲亞砜處理，隨后加入胺(比如三乙胺)猝滅。上述反應(yīng)能夠在適當(dāng)?shù)娜軇?比如鹵化烴例如二氯甲烷)中，在適當(dāng)條件(比如在室溫下冷卻例如至-78℃，隨后溫?zé)嶂潦覝?下進(jìn)行。在又一實(shí)例中，硫原子能夠氧化至相應(yīng)亞砜或砜：在惰性溶劑(比如鹵化烴，例如二氯甲烷)中，于大約環(huán)境溫度，使用氧化劑(比如過(guò)氧酸例如3-氯過(guò)氧苯甲酸)。

特別的還原途徑包括從特別的官能團(tuán)或不飽和化合物包括芳族或雜芳族環(huán)的飽和(或部分飽和)化合物除去氧原子。例如，伯醇能夠通過(guò)用金屬氫化物(比如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，在溶劑比如甲醇中)還原產(chǎn)生自相應(yīng)酯或醛。另選地，-CH₂OH基團(tuán)能夠通過(guò)用金屬氫化物(比如氫化鋁鋰，在溶劑比如四氫呋喃中)還原產(chǎn)生自相應(yīng)羧酸。在又一實(shí)例中，硝基基團(tuán)可以還原至胺：在金屬催化劑(比如固體載體比如碳上的鈀)存在下，在溶劑(比如醚例如四氫呋喃，或醇比如甲醇)中進(jìn)行催化氫化，或者在酸(比如乙酸或鹽酸)存在下用金屬(比如鋅、錫或鐵)進(jìn)行化學(xué)還原。在進(jìn)一步的實(shí)例中，胺能夠通過(guò)腈的還原獲得：例如在金屬催化劑(比如固體載體比如碳上的鈀)或拉尼鎳存在下，在溶劑(比如四氫呋喃)中，于適宜條件(比如冷卻至室溫以下，例如至-78℃，或加熱例如至回流)下，進(jìn)行催化氫化。

式I化合物的鹽能夠制備如下：在適宜的溶劑或溶劑(比如醚例如二乙醚，或醇例如乙醇，或含水溶劑)的混合物中，用常規(guī)程序?qū)⑹絀化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)。式I化合物的鹽能夠與其它鹽交換：用常規(guī)的離子交換色譜法程序處理。

在希望獲得式I化合物的特別對(duì)映體時(shí)，其可以通過(guò)采用任意適宜的常規(guī)對(duì)映體拆分程序制備自相應(yīng)的對(duì)映體混合物。例如，非對(duì)映體的衍生物(比如鹽)能夠制備如下：將式I化合物對(duì)映體的混合物(上述外消旋體)和適當(dāng)?shù)氖中曰衔?比如手性堿)反應(yīng)。然后，非對(duì)映體能夠通過(guò)任意常規(guī)的手段比如結(jié)晶進(jìn)行分離，回收所希望的對(duì)映體(比如在非對(duì)映體是鹽的情況下用酸處理)。另選地，酯的外消旋混合物能夠通過(guò)動(dòng)力學(xué)水解用各種生物催化劑來(lái)拆分(例如參見(jiàn)Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker；New York 2000)。

在又一拆分過(guò)程中，式I化合物的外消旋體能夠用手性高效液相色譜分離。另選地，特別的對(duì)映體能夠通過(guò)用在上述過(guò)程之一中的適當(dāng)手性中間體來(lái)獲得。在希望獲得本公開(kāi)的特別的幾何異構(gòu)體的情況下，色譜法、重結(jié)晶和其它常規(guī)的分離程序還可以與中間體或最終產(chǎn)物一起使用。

II.方法

本公開(kāi)的又一方面提供調(diào)節(jié)MetAP2活性的方法。所述方法包括將所述受體暴露至本文描述的化合物。在某些實(shí)施方式中，前述方法中的一種或多種中運(yùn)用的化合物是本文描述的大類(lèi)、小類(lèi)或具體化合物之一，比如式I化合物。本文描述的化合物調(diào)節(jié)或抑制MetAP2的能力能夠通過(guò)本領(lǐng)域已知的和/或本文描述的程序來(lái)評(píng)價(jià)。本公開(kāi)的又一方面提供治療與患者中MetAP2的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法。

在某些實(shí)施方式中，本公開(kāi)提供治療和/或控制肥胖的方法，包括向有需要的患者給藥有效量的本公開(kāi)化合物。

在某些實(shí)施方式中，本公開(kāi)提供在有需要的患者中誘導(dǎo)體重減輕的方法，包括向所述患者給藥有效量的本公開(kāi)化合物。

在某些實(shí)施方式中，本公開(kāi)提供在有需要的患者中實(shí)質(zhì)上預(yù)防體重增加的方法，包括向所述患者給藥有效量的本公開(kāi)化合物。

在某些實(shí)施方式中，患者是人類(lèi)。

在某些實(shí)施方式中，患者是貓或狗。

在某些實(shí)施方式中，患者在給藥之前具有大于或等于約30kg/m²的體重指數(shù)。

在某些實(shí)施方式中，化合物是口服給予的。

在某些實(shí)施方式中，組合物配制為單元?jiǎng)┝俊?/p>

在某些實(shí)施方式中，組合物配制用于口服給藥。

在某些實(shí)施方式中，組合物配制用于靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥。

在某些實(shí)施方式中，本文公開(kāi)的方法還包括給予所述化合物，給予的量足以建立細(xì)胞內(nèi)MetAP2的抑制，所述抑制有效增加患者中的硫氧還蛋白產(chǎn)生和在受試者中誘導(dǎo)抗肥胖過(guò)程的多器官刺激。

在某些實(shí)施方式中，方法包括給予所述化合物，給予的量不足以減少患者中的血管生成。

其它預(yù)期的治療方法包括通過(guò)將本文公開(kāi)的化合物給予受試者治療或改善肥胖相關(guān)性病癥或共同病況的方法。例如，本文預(yù)期用于治療有需要的患者中2型糖尿病的方法。

示范性共同病況包括心臟障礙，內(nèi)分泌障礙，呼吸系統(tǒng)障礙，肝障礙，骨骼障礙，精神病障礙，代謝性障礙，和繁殖障礙。

示范性心臟障礙包括高血壓，血脂異常，缺血性心臟病，心肌病，心肌梗塞，卒中，靜脈血栓栓塞病和肺動(dòng)脈高壓。示范性內(nèi)分泌障礙包括2型糖尿病和成人中潛在的自免疫型糖尿病。示范性呼吸系統(tǒng)障礙包括肥胖-換氣不足綜合征，哮喘，和梗阻性睡眠呼吸暫停。示范性肝障礙是非酒精性脂肪肝病。示范性骨骼障礙包括背痛和負(fù)重關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎。示范性代謝性疾病包括Prader-Willi綜合征和多囊卵巢綜合征。示范性繁殖障礙包括性功能障礙，勃起功能障礙，不育，產(chǎn)科并發(fā)癥，和胎兒畸形。示范性精神病障礙包括體重相關(guān)的抑郁和焦慮。

特別地，在某些實(shí)施方式中，本公開(kāi)提供治療上述醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的方法，包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本文描述的化合物，比如式I化合物。

肥胖或提及"超重"是指過(guò)高的脂肪:瘦體重比例。過(guò)量的脂肪蓄積與脂肪組織細(xì)胞的尺寸(肥大)以及數(shù)量(增生)有關(guān)。肥胖在絕對(duì)體重，體重：高度比，皮下脂肪分布，和社會(huì)和審美規(guī)范方面進(jìn)行不同度量。體脂的一般度量是體重指數(shù)(BMI)。BMI是指體重(表示為千克)與高度(表示為米)的平方的比率。體重指數(shù)可以用公式：重量(kg)/高度²(m²)(SI)或703X重量(lb)/高度²(in²)(US)精確計(jì)算。

按照美國(guó)疾病防控中心(CDC)，超重成人具有25kg/m²至29.9kg/m²的BMI，和肥胖成人具有30kg/m²或更高的BMI。40kg/m²或更高的BMI指示病態(tài)肥胖癥或極端肥胖。肥胖還能夠指腰圍約102cm的男性患者和約88cm的女性患者。對(duì)于兒童，超重和肥胖的定義慮及年齡和性別對(duì)體脂的影響。具有不同遺傳背景的患者可以在不同于上述一般指南的水平視為"肥胖"。

本公開(kāi)化合物也可用于降低肥胖的繼發(fā)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，比如降低左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。也預(yù)期用于治療肥胖風(fēng)險(xiǎn)的患者比如那些超重但不肥胖的患者的方法，例如BMI為約25至30kg/m²。在某些實(shí)施方式中，患者是人類(lèi)。

BMI并未解釋過(guò)量脂肪能夠選擇性發(fā)生在身體不同部分，和脂肪組織的發(fā)展在某些身體部分而不是其它身體部分能夠更危害健康。例如，"中央肥胖"，一般與由過(guò)量肥胖特別是腹部區(qū)域、包括腹部脂肪和內(nèi)臟脂肪導(dǎo)致的"蘋(píng)果形"身體有關(guān)，并且具有比"外周肥胖"更高的共同病況風(fēng)險(xiǎn)，后者一般與過(guò)量肥胖特別是臀部導(dǎo)致的"梨形"身體有關(guān)。腰圍/臀圍比(WHR)的測(cè)量能夠用作中央肥胖的指示。指示中央肥胖的最小WHR已有不同設(shè)定，并且中央肥胖的成人一般具有約0.85或更高的WHR(女性)和約0.9或更高的WHR(男性)。

確定受試者是否超重或肥胖的解釋過(guò)多脂肪組織:瘦體重比率方法牽涉獲得受試者的身體組成。身體組成能夠獲得如下：測(cè)量身體多個(gè)位 置的皮下脂肪的厚度，比如腹部區(qū)域、肩胛下區(qū)域、手臂、臀部和大腿。然后用這些測(cè)量來(lái)估計(jì)總體脂，誤差為大約4個(gè)百分比。又一方法是生物電阻抗分析(BIA)，其使用電流通過(guò)身體的電阻來(lái)估計(jì)體脂。又一方法用大水槽來(lái)測(cè)量身體飄浮。增加的體脂引起更高的飄浮，而更高的肌肉質(zhì)量引起沉降傾向。

在又一方面中，本公開(kāi)提供用于治療超重或肥胖受試者的方法，牽涉確定至少一種涉及受試者超重或肥胖的生物標(biāo)記的水平，和給予有效量的公開(kāi)化合物以實(shí)現(xiàn)受試者中的靶標(biāo)水平。示范性生物標(biāo)記包括體重，體重指數(shù)(BMI)，腰/臀比WHR，血漿脂肪因子，和其中兩個(gè)或更多個(gè)的組合。

在某些實(shí)施方式中，前述方法中的一種或多種中運(yùn)用的化合物是本文描述的大類(lèi)、小類(lèi)或具體化合物之一，比如式I化合物。

本公開(kāi)化合物可以以提供最佳藥物效力的劑量給予至需要所述治療的患者(動(dòng)物和人類(lèi))。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，用于任何具體施用中的所需劑量在患者之間變化，不僅取決于所選的具體化合物或組合物，但是也取決于給藥途徑、所治療病癥的特性、患者的年齡和病況，同時(shí)的給藥或隨后給予患者的特別膳食和本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的其它因素，其中適當(dāng)劑量最終由負(fù)責(zé)的醫(yī)師確定。用于治療上述的臨床病癥和疾病，本公開(kāi)化合物可以在含有常規(guī)非毒性藥學(xué)上可接受的載體、助劑和媒介物的劑量單元配制劑中口服、經(jīng)皮下、局部、經(jīng)腸胃外給予，通過(guò)吸入噴霧或直腸地給予。腸胃外給藥可以包括皮下注射，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注技術(shù)。

治療能夠繼續(xù)希望的時(shí)間長(zhǎng)短。組合物可以以例如每天一次至四次或更多次的方案給予。適宜的治療時(shí)間段能夠是例如至少約1周，至少約2周，至少約1個(gè)月，至少約6個(gè)月，至少約1年，或者不受限制。在希望結(jié)果例如體重下降靶標(biāo)實(shí)現(xiàn)的情況下，治療時(shí)間段能夠終止。治療方案能夠包括矯正階段，在此期間給予足以提供體重下降的劑量，并且能夠隨后進(jìn)行保持階段，在此期間例如給予足以防止體重增加的較低劑量。適宜的保持劑量可能位于本文提供的劑量范圍的較低部分，但是 對(duì)于單獨(dú)受試者的矯正和保持劑量能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文的公開(kāi)容易地建立，無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)。保持劑量能夠用來(lái)保持受試者的體重，其體重已預(yù)先通過(guò)包括膳食和鍛煉、肥胖病學(xué)手術(shù)比如旁通或環(huán)束手術(shù)、或用其它藥理學(xué)試劑治療的其它手段得以控制。

III.藥物組合物和試劑盒

本公開(kāi)的又一方面提供藥物組合物，包含與藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本文公開(kāi)的化合物。尤其是，本公開(kāi)提供藥物組合物，包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本文公開(kāi)的化合物。這些配制劑包括適于口服、直腸、局部、頰、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))直腸、陰道或氣霧劑給藥的那些，盡管在任何給定情況下的最適宜的給藥形式取決于所治療的病癥的程度和嚴(yán)重性和所用具體化合物的性質(zhì)。例如，所公開(kāi)的組合物可以配制為單元?jiǎng)┝浚?或可以配制用于口服或皮下給藥。

本公開(kāi)的示范性藥物組合物可以以藥物制劑的形式使用，例如固體、半固體或液體形式，其含有一種或多種本公開(kāi)化合物作為活性成分，和與之混合的適于外部、腸或腸胃外施用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或賦形劑。活性成分可以例如與通常非毒性、藥學(xué)上可接受的載體混合，所述載體用于片劑，丸劑，膠囊，栓劑，溶液，乳液，懸浮液和適于使用的任何其它形式?；钚缘哪康幕衔镆宰阋詫?duì)疾病的過(guò)程或狀況產(chǎn)生所希望效果的量包括在藥物組合物中。

為了制備固體組合物比如片劑，主要活性成分可以與藥物載體例如常規(guī)壓片成分比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹(shù)膠，和其它藥物稀釋劑例如水混合，以形成含有本公開(kāi)化合物或其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽的均質(zhì)混合物的固體預(yù)配劑組合物。在提及這些預(yù)配劑組合物為均質(zhì)時(shí)，指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，從而組合物可以容易地再劃分為等同有效的單元?jiǎng)┬捅热缙瑒⑼鑴┖湍z囊。

在用于口服給藥的固體劑型(膠囊，片劑，丸劑，錠劑，粉劑，顆粒劑等)中，主題組合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體比如枸櫞酸鈉或磷酸氫鈣和/或下述任意種混合：(1)填料或增量劑，比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合劑，比如羧甲纖維素，藻酸鹽/酯，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，比如甘油；(4)崩解劑，比如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽/酯，和碳酸鈉；(5)溶解延緩劑，比如石蠟；(6)吸收加速劑，比如季銨化合物；(7)潤(rùn)濕劑，比如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，比如白陶土和斑脫粘土；(9)潤(rùn)滑劑，比如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，組合物還可以包含緩沖劑。相似類(lèi)型的固體組合物也可以在軟填充和硬填充的明膠膠囊中用作填料，采用賦形劑比如乳糖或奶糖類(lèi)(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。

片劑可以通過(guò)壓縮或模塑任選與一種或多種附加成分一起制備。壓制的片劑可以用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑來(lái)制備。模塑的片劑可以通過(guò)在適宜機(jī)械中模塑用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的主題組合物的混合物來(lái)制備。片劑和其它固體劑型比如錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑，可以任選地刻痕(scored)或用包衣和殼層比如腸衣和藥物制劑領(lǐng)域熟知的其它包衣制備。

用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的含水或有機(jī)溶劑中的溶液和懸浮液或其混合物，以及粉劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除了主題組合物之外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域一般使用的惰性稀釋劑比如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，比如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，環(huán)糊精及其混合物。

除了主題組分之外，懸浮液還可以含有助懸劑例如乙氧基化的異硬脂基醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，斑脫土，瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。

用于直腸或陰道給藥的配制劑可以作為栓劑提供，其可以制備如下：將主題組合物與包括例如可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯的一種或多種適宜的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合，并且其在室溫下是固體但在體溫是液體，并且因此在體腔中熔化和釋放活性劑。

用于經(jīng)皮給藥主題組合物的劑型包括粉劑，噴霧劑，軟膏劑，糊劑，霜?jiǎng)?，洗劑，凝膠，溶液，貼劑和吸入劑?；钚越M分可以在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體，和與可以需要的任何防腐劑、緩沖液或推進(jìn)劑混合。

除了主題組合物之外，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z還可以含有賦形劑比如動(dòng)物和植物脂肪，油，蠟，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，有機(jī)硅，斑脫土，硅酸，滑石和氧化鋅，或其混合物。

除了主題組合物之外，粉劑和噴霧劑還可以含有賦形劑比如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以額外地含有常規(guī)推進(jìn)劑，比如氯氟化烴和揮發(fā)性的未取代的烴比如丁烷和丙烷。

本公開(kāi)的組合物和化合物可以另選地通過(guò)氣霧劑給予。這通過(guò)制備含有化合物的含水氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢允褂梅撬?例如氟碳化物推進(jìn)劑)懸浮液?？梢允褂贸曥F化器，原因在于它們使得試劑對(duì)剪切的暴露最小化，而剪切可以引起包含于主題組合物中的化合物降解。氣霧劑通常制備如下：將主題組合物的水溶液或懸浮液與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑一起配制。載體和穩(wěn)定劑隨具體主題組合物的需要而變化，但是一般包括非離子表面活性劑(Tweens，Pluronics或聚乙二醇)，無(wú)害蛋白質(zhì)如血清白蛋白，脫水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸比如甘氨酸，緩沖液，鹽，糖類(lèi)或糖醇。氣霧劑一般地制備自等滲溶液。

適于腸胃外給藥的本公開(kāi)的藥物組合物包含主題組合物和與之組合的一種或多種藥學(xué)上可接受的無(wú)菌等滲水溶液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液，或可以在臨使用前重構(gòu)為無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、使得配制劑與期望接受者血液等滲的溶質(zhì)或助懸劑或增稠劑。

可以用于本公開(kāi)藥物組合物的適宜含水和非水載體的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其適宜的混合物，植物油比如橄欖油，和可注射的有機(jī)酯比如油酸乙酯和環(huán)糊精。例如通過(guò)使用包衣材料比如卵磷脂，通過(guò)在分散液情況下保持需要的顆粒尺寸，和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持合適的流動(dòng)性。

在又一方面，本公開(kāi)提供腸溶藥物配制劑，包括所公開(kāi)的化合物和腸溶物質(zhì)；及其藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。腸溶物質(zhì)是指聚合物，其基本上不溶于胃的酸性環(huán)境并且于特定pH主要可溶于腸液。小腸是在胃與大腸之間的胃腸道(腸)的一部分并且包括十二指腸、空腸和回腸。十二指腸的pH為約5.5，空腸的pH為約6.5和遠(yuǎn)端回腸的pH為約7.5。相應(yīng)地，腸溶物質(zhì)例如直至約5.0，約5.2，約5.4，約5.6，約5.8，約6.0，約6.2，約6.4，約6.6，約6.8，約7.0，約7.2，約7.4，約7.6，約7.8，約8.0，約8.2，約8.4，約8.6，約8.8，約9.0，約9.2，約9.4，約9.6，約9.8，或約10.0的pH才可溶。示范性腸溶物質(zhì)包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)，羥基丙基甲基醋酸纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，醋酸纖維素偏苯三酸酯，羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯，醋酸纖維素琥珀酸酯，醋酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯，纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯，醋酸纖維素馬來(lái)酸酯，醋酸纖維素丁酸酯，醋酸纖維素丙酸酯，甲基甲基丙烯酸(methylmethacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯醚和馬來(lái)酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨乙基丙烯酸鹽(chlorotrimethylammonium ethyl acrylate)共聚物，天然樹(shù)脂比如玉米朊、蟲(chóng)膠和柯巴樹(shù)脂松香，和數(shù)種 可商購(gòu)的腸分散液系統(tǒng)(例如Eudragit L30D55，Eudragit FS30D，Eudragit L100，Eudragit S100，Kollicoat EMM30D，Estacryl 30D，Coateric和Aquateric)。各上述物質(zhì)的溶解度是已知或可在體外容易地確定。前述是可能物質(zhì)的列表，但本領(lǐng)域技術(shù)人員參閱本公開(kāi)后會(huì)認(rèn)識(shí)到其并非窮舉，并且存在符合本發(fā)明目標(biāo)的其它腸溶物質(zhì)。

有利地，本公開(kāi)也提供試劑盒，用于供例如需要體重下降的消費(fèi)者使用。所述試劑盒包括適宜劑型比如上文描述的那些和描述用所述劑型來(lái)介導(dǎo)、降低或預(yù)防炎癥的方法的說(shuō)明。所述說(shuō)明會(huì)指導(dǎo)消費(fèi)者或醫(yī)學(xué)人員根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的給藥模式來(lái)給予劑型。所述試劑盒能有利地以單個(gè)或多個(gè)試劑盒單元包裝和銷(xiāo)售。上述試劑盒的實(shí)例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝是包裝業(yè)熟知的，并且廣泛用于藥物單元?jiǎng)┬?片劑、膠囊等)的包裝。泡罩包裝一般地由相對(duì)硬質(zhì)的物質(zhì)片組成，其覆蓋有優(yōu)選透明塑料物質(zhì)的箔材。在包裝過(guò)程期間，在塑料箔材中形成凹槽。凹槽具有待包裝的片劑或膠囊的尺寸和形狀。隨后，將片劑或膠囊置于凹槽中，于背向形成的凹槽方向的箔材面相對(duì)塑料箔材將硬質(zhì)物質(zhì)的片密封。作為結(jié)果，片劑或膠囊封于在塑料箔材與片材之間的凹槽中。優(yōu)選片材的強(qiáng)度使得片劑或膠囊能夠通過(guò)在凹槽上手動(dòng)施加壓力從泡罩包裝除去，由此在片材中在凹槽位置形成的開(kāi)口。然后，片劑或膠囊能夠經(jīng)由所述開(kāi)口取出。

可以希望的是，在試劑盒上提供記憶輔助物，例如以鄰近片劑或膠囊的數(shù)字形式，由此數(shù)字相應(yīng)于應(yīng)攝入所指片劑或膠囊方案的天數(shù)。上述記憶輔助物的又一實(shí)例是印刷在卡上的日歷，例如如下"第一周，星期一，星期二，…等…第二周，星期一，星期二，…"等。記憶輔助物的其它變型也是很明顯的。"日劑量"能夠是在給定天服用的單一片劑或膠囊或數(shù)個(gè)丸劑或膠囊。另外，第一化合物的日劑量能夠由一個(gè)片劑或膠囊組成，而第二化合物的日劑量能夠由數(shù)個(gè)片劑或膠囊組成，并且反之亦然。記憶輔助物應(yīng)反映此點(diǎn)。

本文也預(yù)期包括第二活性劑或給予第二活性劑的方法和組合物。例如，除了超重或肥胖之外，受試者或患者還能夠進(jìn)一步具有超重或肥 胖相關(guān)性的共同病況，也即與超重或肥胖有關(guān)、被超重或肥胖惡化或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康條件。本文預(yù)期公開(kāi)化合物與至少一種預(yù)先顯示治療這些超重或肥胖相關(guān)性條件的其它試劑的組合。

例如，II型糖尿病已與肥胖建立聯(lián)系。II型糖尿病的某些并發(fā)癥例如病廢和過(guò)早死亡，能夠通過(guò)持續(xù)的體重下降得以預(yù)防、改善或消除(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。給予用來(lái)治療II型糖尿病的試劑包括磺脲類(lèi)(例如，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲)；氯茴苯酸類(lèi)(例如，瑞格列奈和那格列奈)；雙胍(例如，二甲雙胍)；噻唑烷二酮(羅格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；二肽基肽酶-4抑制劑(例如，西格列汀，維格列汀(vildagliptin)，和沙格列汀)；高血糖素類(lèi)肽-1模擬物(例如，艾塞那肽和利拉魯肽(liraglutide))；和α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖和米格列醇。

心臟障礙和病癥例如高血壓，血脂異常，缺血性心臟病，心肌病，心肌梗塞，卒中，靜脈血栓栓塞病和肺動(dòng)脈高壓，已與超重或肥胖建立聯(lián)系。例如，高血壓已與肥胖建立聯(lián)系，原因在于過(guò)量的脂肪組織分泌物受腎作用，引起高血壓。額外地，伴隨肥胖一般存在較高量的胰島素產(chǎn)生(因?yàn)檫^(guò)量的脂肪組織)和這種過(guò)量胰島素也升高血壓。高血壓的主要治療選項(xiàng)是降低體重。給予治療高血壓的試劑包括氯噻酮；氫氯噻嗪；吲達(dá)帕胺，美托拉宗；循環(huán)利尿藥(例如，布美他尼，依他尼酸，呋塞米，Lasix，托拉塞米(Torsemide))；保鉀劑(例如，阿米洛利鹽酸鹽，苯扎明(benzamil)，螺內(nèi)酯，和氨苯蝶啶)；外周試劑(例如，利舍平)；中央α-激動(dòng)劑(例如，可樂(lè)定鹽酸鹽，胍那芐乙酸鹽，胍法辛鹽酸鹽，和甲基多巴)；α-阻斷劑(例如，多沙唑嗪甲磺酸鹽，哌唑嗪鹽酸鹽，和特拉唑嗪鹽酸鹽)；β-阻斷劑(例如，醋丁洛爾，阿替洛爾，倍他洛爾，比索洛爾富馬酸鹽，卡替洛爾鹽酸鹽，美托洛爾酒石酸鹽，美托洛爾琥珀酸鹽，納多洛爾，噴布洛爾硫酸鹽，吲哚洛爾，普萘洛爾鹽酸鹽，和噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽)；組合的α-和β-阻斷劑(例如，卡維地洛和拉貝洛爾鹽酸鹽)；直接血管擴(kuò)張劑(例如，肼屈嗪鹽酸鹽和米諾地爾)；鈣拮抗劑(例如，地爾硫鹽酸鹽和維拉帕米鹽酸鹽)；二氫吡啶(例如，苯磺酸氨氯地平，非 洛地平，伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平，和尼索地平)；ACE抑制劑(貝那普利鹽酸鹽，卡托普利，依那普利馬來(lái)酸鹽，福辛普利鈉，賴諾普利，莫昔普利，喹那普利鹽酸鹽，雷米普利，群多普利)；血管緊張素II受體阻斷劑(例如，氯沙坦鉀，纈沙坦，和厄貝沙坦)；腎素抑制劑(例如，阿利吉侖)；及其組合。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。

Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)Vol.89,No.6 2601-2607)討論在超重或肥胖與血脂異常之間的聯(lián)系。血脂異常一般用抑制素治療。抑制素即HMG-CoA還原酶抑制劑減緩受試者中的膽固醇產(chǎn)生和/或從動(dòng)脈除去膽固醇積累。抑制素包括美伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，velostatin，二氫美伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，達(dá)伐他汀，卡伐他汀(carvastatin)，克伐他汀，貝伐他汀(bevastatin)，頭孢伐他汀(cefvastatin)，羅蘇伐他汀，匹伐他汀，和格侖伐地汀。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)討論在超重或肥胖與缺血性心臟病之間的聯(lián)系。給予治療缺血性心臟病的試劑包括抑制素，硝酸酯(例如硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯)，β-阻斷劑和鈣通道拮抗劑。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。

Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)討論在超重或肥胖與心肌病之間的聯(lián)系。給予治療心肌病的試劑包括變力性試劑(例如地高辛)，利尿藥(例如，呋塞米)，ACE抑制劑，鈣拮抗劑，抗心律失常試劑(例如甲磺胺啶，胺碘酮和丙吡胺)，和β-阻斷劑。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)討論在超重或肥胖與心肌梗塞之間的聯(lián)系。給予治療心肌梗塞的試劑包括ACE抑制劑，血管緊張素II受體阻斷劑，直接血管擴(kuò)張劑，β阻斷劑，抗心律失常試劑和血栓溶解劑(例如阿替普酶，瑞替普酶(Retaplase)，替奈普酶，阿尼普酶，和尿激酶)。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。

Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)討論在超重或肥胖與卒中之間的聯(lián)系。給予治療卒中的試劑包括抗血小板試劑(例如，阿司匹林，氯 吡格雷，雙嘧達(dá)莫，和噻氯匹定)，抗凝劑(例如肝素)，和血栓溶解劑。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)討論在超重或肥胖與靜脈血栓栓塞病之間的聯(lián)系。給予治療靜脈血栓栓塞病的試劑包括抗血小板試劑，抗凝劑和血栓溶解劑。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)討論在超重或肥胖與肺動(dòng)脈高壓之間的聯(lián)系。給予治療肺動(dòng)脈高壓的試劑包括變力性試劑，抗凝劑，利尿藥，鉀(例如K-dur)，血管擴(kuò)張劑(例如硝苯地平和地爾硫)，波生坦，依前列醇，和西地那非(Sildenafil)。呼吸系統(tǒng)障礙和病癥比如肥胖-換氣不足綜合征，哮喘，和梗阻性睡眠呼吸暫停已與超重或肥胖建立聯(lián)系。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)討論在超重或肥胖與哮喘之間的聯(lián)系。給予治療哮喘的試劑包括支氣管擴(kuò)張藥，抗炎劑，白細(xì)胞三烯阻斷劑，和抗-Ige試劑。特別的哮喘藥包括扎魯司特，氟尼縮松，曲安西龍，倍氯米松，特布他林，氟替卡松，福莫特羅，倍氯米松，沙美特羅，茶堿，和左沙丁胺醇。

Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)討論在超重或肥胖與梗阻性睡眠呼吸暫停之間的聯(lián)系。給予治療睡眠呼吸暫停的試劑包括莫達(dá)非尼和安非他明類(lèi)。

肝障礙和病癥，比如非酒精性脂肪肝疾病,已與超重或肥胖建立聯(lián)系。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)討論在超重或肥胖與非酒精性脂肪肝病之間的聯(lián)系。給予治療非酒精性脂肪肝病的試劑包括抗氧化劑(例如維生素E和C)，胰島素敏化物(二甲雙胍，吡格列酮，羅格列酮和甜菜堿)，保肝藥，和降脂藥。

骨骼障礙和病癥比如背痛和負(fù)重關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎已與超重或肥胖建立聯(lián)系。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)討論在超重或肥胖與負(fù)重關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系。給予治療負(fù)重關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的試劑包括對(duì)乙酰氨基酚，非甾族抗炎劑(例如布洛芬，依托度酸，奧沙普秦，萘普生，雙氯芬酸，和萘丁美酮)，COX-2抑制劑(例如塞來(lái)考昔)，類(lèi)固醇，補(bǔ)充劑(例如氨基葡萄糖和硫酸軟骨素)，和人工關(guān)節(jié)液。

代謝性疾病和條件例如Prader-Willi綜合征和多囊卵巢綜合征已與超重或肥胖建立聯(lián)系。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)討論在超重或肥胖與Prader-Willi綜合征之間的聯(lián)系。給予治療Prader-Willi綜合征的試劑包括人類(lèi)生長(zhǎng)激素(HGH)，生長(zhǎng)激素，和減輕體重藥(例如奧利司他，西布曲明，甲基苯丙胺，苯丁胺，芬特明，安非他酮，安非拉酮，苯甲曲秦，芐非他明(Benzphetamine)和托吡酯)。

Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)討論在超重或肥胖與多囊卵巢綜合征之間的聯(lián)系。給予治療多囊卵巢綜合征的試劑包括胰島素-敏化物，合成雌激素和黃體酮的組合，螺內(nèi)酯，依氟鳥(niǎo)氨酸和氯米芬。繁殖障礙和病癥比如性功能障礙，勃起功能障礙、不育、產(chǎn)科并發(fā)癥和胎兒畸形已與超重或肥胖建立聯(lián)系。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)討論在超重或肥胖與性功能障礙之間的聯(lián)系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)討論在超重或肥胖與勃起功能障礙之間的聯(lián)系。給予治療勃起功能障礙的試劑包括磷酸二酯酶抑制劑(例如他達(dá)拉非，西地那非檸檬酸鹽和伐地那非)，前列腺素E類(lèi)似物(例如前列地爾)，生物堿類(lèi)(例如育亨賓)，和睪酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)討論在超重或肥胖與不育之間的聯(lián)系。給予治療不育的試劑包括氯米芬，氯米芬檸檬酸鹽，溴隱亭，促性腺激素-釋放激素(GnRH)，GnRH激動(dòng)劑，GnRH拮抗劑，他莫昔芬/三苯氧胺，促性腺激素，人類(lèi)絨促性素(HCG)，人類(lèi)絕經(jīng)促性腺激素(HmG)，黃體酮，重組濾泡刺激激素(FSH)，尿促卵泡素，肝素，促卵泡素α，和促濾泡素β。

Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)討論在超重或肥胖與產(chǎn)科并發(fā)癥之間的聯(lián)系。給予治療產(chǎn)科并發(fā)癥的試劑包括布比卡因鹽酸鹽，地諾前列酮PGE2，麥啶HCl，F(xiàn)erro-葉酸-500/iberet-葉酸-500，麥啶，甲麥角新堿馬來(lái)酸鹽，羅哌卡因HCl，納布啡HCl，羥嗎啡酮HCl，縮宮素，地諾前列酮，利托君，東莨菪堿氫溴酸鹽，舒芬太尼檸檬酸鹽和催產(chǎn)藥。

精神病障礙和病癥，例如，體重相關(guān)的抑郁和焦慮已與超重或肥胖建立聯(lián)系。Dixson et al.(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)討論在超重或肥胖與抑郁之間的聯(lián)系。給予治療抑郁的試劑包括5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(例如氟西汀，依他普侖，西酞普蘭，帕羅西汀，舍曲林，和文拉法辛)；三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林，阿莫沙平，氯米帕明，地昔帕明，度硫平鹽酸鹽，多塞平，丙米嗪，伊普吲哚，洛非帕明，去甲替林，奧匹哌醇，普羅替林，和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼，嗎氯貝胺，苯乙肼，反苯環(huán)丙胺，司來(lái)吉蘭，雷沙吉蘭，尼亞拉胺，異丙煙肼，異丙氯肼，托洛沙酮，利奈唑胺，二烯內(nèi)酯卡瓦吡喃酮去甲氧基醉椒素，和右苯丙胺)；精神興奮藥(例如苯丙胺，甲基苯丙胺，哌甲酯，和檳榔堿)；抗精神病藥(例如丁酰苯類(lèi)，吩噻嗪，噻噸，氯氮平，奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮，氨磺必利，帕利哌酮，Symbyax，丁苯那嗪，和大麻二酚)；和情緒穩(wěn)定劑(例如碳酸鋰，丙戊酸，雙丙戊酸(Divalproex)鈉，丙戊酸鈉，拉莫三嗪，卡馬西平，加巴噴丁，奧卡西平，和托吡酯)。

Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)討論在超重或肥胖與焦慮之間的聯(lián)系。給予治療焦慮的試劑包括5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，情緒穩(wěn)定劑，苯二氮類(lèi)(例如，阿普唑侖，氯硝西泮，地西泮，和勞拉西泮)，三環(huán)抗抑郁藥，單胺氧化酶抑制劑，和β-阻斷劑。

本公開(kāi)的又一方面提供促進(jìn)和保持受試者體重下降的方法，牽涉向受試者給予有效引起受試者體重下降的量的公開(kāi)化合物；和給予治療有效量的不同的減輕體重藥以保持受試者降低的體重。減輕體重藥包括5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑；去甲腎上腺素能再攝取抑制劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；和腸脂酶抑制劑。特別的減輕體重藥包括奧利司他，西布曲明，甲基苯丙胺，苯丁胺，芬特明，安非他酮，安非拉酮，苯甲曲秦，Benzphetermine，溴隱亭，氯卡色林(lorcaserin)，托吡酯，或通過(guò)阻斷胃生長(zhǎng)激素釋放肽作用，抑制二?；视王；D(zhuǎn)移酶1(DGAT1)活性，抑制硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD1)活性，抑制神經(jīng)肽Y受體1功能，活化神經(jīng)肽Y受體2或4功能，或抑制鈉-葡萄糖 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2活性來(lái)調(diào)節(jié)食品攝入的試劑。這些化合物以本領(lǐng)域已知的方案和劑量給予。

實(shí)施例

本文描述的化合物能夠基于本文所含的教導(dǎo)和本領(lǐng)域已知的合成程序以許多方式制備。在描述如下的合成方法的說(shuō)明中，應(yīng)理解全部提出的反應(yīng)條件，包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和后處理程序，能夠加以選擇以符合該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，除非另有指定。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員理解分子各部分的官能團(tuán)應(yīng)與提出的試劑和反應(yīng)相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員十分清楚與反應(yīng)條件不相容的取代基，并且因此指出替代方法。實(shí)施例的原料是可商購(gòu)的或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制備自已知物質(zhì)。

本文中至少某些確認(rèn)為"中間體"的化合物預(yù)期是本公開(kāi)的化合物。

實(shí)施例A

一般程序

全部試劑購(gòu)自商業(yè)供應(yīng)商(Sigma-Aldrich，Alfa，Across等)且不加進(jìn)一步純化地使用，除非另有說(shuō)明。在氮下連續(xù)回流并從鈉和二苯甲酮新鮮蒸餾THF，和在氮下連續(xù)回流并從CaH₂新鮮蒸餾二氯甲烷。

反應(yīng)監(jiān)測(cè)如下：用硅膠60HSGF254滲濾板(0.15-0.2mm SiO₂)上的TLC，用紫外光(254nm或365nm)可視化和/或用磷鉬酸的乙醇溶液(10g，100mL乙醇)染色，和隨后加熱或通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。

LCMS進(jìn)行如下：在SHIMADZU LCMS-2010EV上(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流動(dòng)相：溶劑A：CH₃CN/H₂O/HCOOH＝10/90/0.05，溶劑B：CH₃CN/H₂O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B，流速：3mL/min，溫度：40℃)。

制備型HPLC進(jìn)行如下：用方法A：SHIMADZU LC-8A(柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm，10μm))，或用方法B：LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm，10μm))，其中UV檢測(cè)受LC Solution Chemstation軟件控制。H₂O(0.1％HCOOH)和MeOH(MeCN)作為在指示流速的流動(dòng)相。

分析HPLC進(jìn)行如下：在SHIMADZU LC-2010A上(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流動(dòng)相：溶劑A：CH₃CN/H₂O/HCOOH＝10/90/0.05，溶劑B：CH₃CN/H₂O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B，流速：3mL/min，溫度：40℃)。

手性HPLC進(jìn)行如下：在SHIMADZU LC-2010A上(手性柱，流動(dòng)相：溶劑A：己烷(或含有0.1％二乙胺)，溶劑B：乙醇或異丙醇；流速：0.8mL/min，溫度：30℃)。

在Bruker Avance II 400MHz上記錄¹H譜圖，化學(xué)位移(δ)報(bào)告為相對(duì)四甲基硅烷(δ＝0.000ppm)的ppm值，并且譜圖用氯仿(δ＝7.26)，二甲亞砜(δ＝2.50)或甲醇(δ＝3.30)的殘余溶劑信號(hào)校準(zhǔn)。¹H-NMR譜圖數(shù)據(jù)報(bào)告如下：化學(xué)位移(多重度，氫個(gè)數(shù))?？s寫(xiě)含義如下：s(單峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，br(寬)。

縮寫(xiě)：

制備中間體

中間體實(shí)施例1

(3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基(4-硝基苯基)碳酸酯

在0℃于攪拌下，將煙曲霉素醇(40g，0.142mol)和DMAP(34.6g，0.283mol)溶于無(wú)水DCM(480mL)。將對(duì)-硝基苯基氯甲酸酯(48.65g，0.241mol)的DCM(250mL)溶液滴加至上述混合物，持續(xù)1小時(shí)，保持溫度低于0℃。在加入完成之后，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)?；旌衔镉肈CM(500mL)稀釋?zhuān)?0％檸檬酸水溶液、飽和K₂CO₃水溶液和鹽水依次洗滌。干燥有機(jī)層，濃縮，通過(guò)硅膠色譜法純化(PE：EtOAc＝20：1至PE：EtOAc：DCM＝5：1：1)。粗制產(chǎn)品用PE/EtOAc(100mL/30mL)兩次、熱EtOH(200mL，～70m℃)洗滌，于室溫減壓干燥，提供(3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基(4-硝基苯基)碳酸酯，是白色固體(47.9g，75.4％收率)。LC-MS：m/z＝448[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39-8.23(m，2H)，7.53-7.34(m，2H)，5.63(d，J＝2.8Hz，1H)，5.23(t，J＝7.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.3，2.6Hz，1H)，3.03(d，J＝4.2Hz，1H)，2.69-2.53(m，2H)，2.50-2.33(m，1H)，2.27-1.90(m，5H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.37-1.06(m，4H)。

制備本公開(kāi)的額外中間體和化合物的程序描述于下述實(shí)施例。

中間體實(shí)施例2

7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷，三氟乙酸鹽

步驟1：3-(2-嗎啉代乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(600mg，2.65mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液加入甲醛水溶液(37百分比w/w，238mg，3.98mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)10分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.69g，7.95mmol)，再攪拌混合物3小時(shí)。在除去溶劑之后，將殘余物溶于EtOAc，用鹽水洗滌。干燥EtOAc層，濃縮，提供殘余物，將其通過(guò)硅膠色譜法純化(DCM：MeOH＝100：1至10：1)，提供3-(2-嗎啉代乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(410mg，64.35％收率)，是白色固體。LC-MS：m/z＝185[M+H]⁺

步驟2：7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷，三氟乙酸鹽

在0℃向3-(2-嗎啉代乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.66mmol)的DCM(5mL)溶液滴加TFA(2.5mL)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。減壓濃縮混合物，提供7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽(390mg，96.1％收率)，是黃色漿液，將其不加純化地直接用于后續(xù)反應(yīng)。LC-MS：m/z＝141[M+H]⁺。

中間體實(shí)施例3

2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽

步驟1：(3-(溴甲基)-1-甲苯磺?；s環(huán)丁烷-3-基)甲醇

在0℃向6-甲苯磺酰基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(3.0g，11.84mmol)在Et₂O(30mL)中的混合物滴加HBr水溶液(4.50mL，33.16mmol，40％)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟Ⅺ}水洗滌，在Na₂SO₄上干燥，濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至1：1)，提供(3-(溴甲基)-1-甲苯磺?；s環(huán)丁烷-3-基)甲醇(3.4g，84.8％收率)，是白色固體。LC-MS：m/z＝336[M+H]⁺。

步驟2：3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮雜環(huán)丁烷

在0℃于N₂下，向(3-(溴甲基)-1-甲苯磺?；s環(huán)丁烷-3-基)甲醇(3.3g，9.87mmol)和CBr₄(5.57g，16.78mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入PPh₃(4.40g，16.78mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂?zhuān)盟?、鹽水洗滌，在無(wú)水Na₂SO₄上干燥，濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1至3：1)，提供3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮雜環(huán)丁烷(2.1g，53.5％收率)，是黃色固體。LC-MS：m/z＝397[M+H]⁺。

步驟3：2-芐基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷

向3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺?；s環(huán)丁烷(1.6g，4.03mmol)在乙腈(20mL)中的混合物滴加芐胺(1.10mL，10.07mmol)和DIPEA(4.16mL，24.17mmol)。反應(yīng)在回流下攪拌過(guò)夜。濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用水、鹽水洗滌，在Na₂SO₄上干燥，濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至2：1)，提供2-芐基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1.2g，87.0％收率)，是黃色固體。LC-MS：m/z＝343[M+H]⁺。

步驟4：2-甲苯磺酰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷

在N₂氣氛下，向2-芐基-6-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1.2g，3.50mmol)的脫氣甲醇(20mL)溶液加入Pd/C(120mg，10％wt)。使混合物再次脫氣，在H₂氣氛下攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾通過(guò)C鹽，減 壓濃縮濾液，提供2-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(880mg，99.5％收率)，是白色固體。LC-MS：m/z＝253[M+H]⁺。

步驟5：2-甲基-6-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷

在0℃，向2-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(850g，3.37mmol)的甲醇(20mL)溶液分批加入HCHO水溶液(5.57mL，20.21mmol)、隨后氰基硼氫化鈉(2.54g，40.42mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na₂SO₄上干燥，濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷：甲醇＝100：0至30：1)，提供2-甲基-6-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(620mg，69.1％收率)，是黃色固體。LC-MS：m/z＝267[M+H]⁺。

步驟6：2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽

向2-甲基-6-甲苯磺?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(600mg，2.25mmol)的甲醇(30mL)溶液加入Mg(432.5mg，18.02mmol)。將反應(yīng)超聲2小時(shí)，在回流下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，加入Na₂SO₄-10H₂O(6.0g)和乙醇(5mL)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)之后，將其過(guò)濾，濾液在Na₂SO₄上干燥，濃縮。向殘余物加入草酸(101.4mg，1.13mmol)和乙醇(1mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，形成黃色沉淀。過(guò)濾固體，干燥，提供2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽(300mg，65.8％收率)，是黃色固體。LC-MS：m/z＝113[M+H]⁺。

中間體實(shí)施例4

7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺

步驟1：2-(芐基氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯

在0℃，向2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.2g，5.02mmol)的甲醇(20mL)溶液加入芐胺(0.73mL，6.28mmol)和乙酸(0.83mL，21.3mmol)。在加入完成之后，在0℃攪拌混合物20分鐘。分批加入氰基硼氫化鈉(327mg，5.02mmol)，在0℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(20％wt)猝滅反應(yīng)。然后，將混合物用水稀釋?zhuān)肊tOAc(30mL x 2)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水Na₂SO₄上干燥，減壓濃縮，提供殘余物，將其通過(guò)硅膠色譜法(PE：EtOAc＝3：1)純化，提供2-(芐基氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.2g，72.2％收率)，是黃色固體。LC-MS：m/z＝331[M+H]⁺_。

步驟2：N-芐基-7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺

在0℃，向氫化鋁鋰(206mg，5.43mmol)的THF(7mL)懸浮液滴加2-(芐基氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(600mg，1.81mmol)的THF(3mL)溶液。在75℃攪拌反應(yīng)45分鐘。加入水(0.3mL)，氫氧化鈉水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.6mL)猝滅反應(yīng)。過(guò)濾除去固體，用THF洗滌。在無(wú)水Na₂SO₄上干燥濾液，減壓濃縮，提供N-芐基-7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺(405mg，91.3％收率)，是無(wú)色油狀物。LC-MS：m/z＝245[M+H]⁺。

步驟3：7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺

在N₂氣氛下，將N-芐基-7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺(350mg，1.43mmol)的甲醇(10mL)溶液脫氣三次，加入Pd(OH)₂/碳(130mg)。再次用N₂將混合物脫氣，在H₂氣氛下在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物過(guò)濾通過(guò)C鹽，濃縮濾液，提供7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺(190mg，85.5％收率)，是無(wú)色油狀物。LC-MS：m/z＝155[M+H]⁺。

中間體實(shí)施例5

2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺

步驟1：2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺

在0℃，向6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.35mmol)的THF(無(wú)水，5mL)溶液分批加入氫化鋁鋰(268.8mg，7.07mmol)。將混合物加熱至65℃過(guò)夜。用氫氧化鈉水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.3mL)猝滅混合物。過(guò)濾漿料，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，經(jīng)合并的濾液在無(wú)水Na₂SO₄上干燥，濃縮，提供(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(290.2mg，97.6％收率)，是黃色油狀物。LC-MS：m/z＝127[M+H]⁺。

中間體實(shí)施例6

6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-胺

步驟1：2-((甲磺?；?氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯

在0℃，向2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1g，4.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三乙胺(1.22mL，8.82mmol)、隨后甲烷磺酰氯(0.5mL，6.62mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂?zhuān)名}水洗滌，在無(wú)水Na₂SO₄上干燥，濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)純化，提供標(biāo)題化合物(1.3g，97.1％收率)，是無(wú)色油狀物。LC-MS：m/z 250[M+H-56]⁺。

步驟2：2-疊氮基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯

在0℃，向2-((甲磺?；?氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1.3g，4.24mmol)的DMF(15mL)溶液分批加入疊氮化鈉(414mg，6.37mmol)。在80℃攪拌混合物過(guò)夜。混合物用二乙醚稀釋?zhuān)名}水洗滌，在Na₂SO₄上干燥，濃縮，提供1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯(1.02g，93.4％收率)，是黃色油狀物，將其不加純化地用于后續(xù)步驟。

步驟3：2-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯

在N₂氣氛下，將2-疊氮基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1g，3.96mmol)的MeOH(20mL)溶液脫氣三次，然后一批加入Pd/C(100mg，10％wt)。在H₂氣氛下在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。混合物過(guò)濾通過(guò)C鹽墊，減壓濃縮濾液，提供2-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(420mg，46.7％收率)，是無(wú)色油狀物。LC-MS：m/z＝227[M+H]⁺_。

步驟4：6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-胺

在0℃，向2-氨基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(420mg，1.85mmol)的THF(無(wú)水，10mL)溶液分批加入氫化鋁鋰(211mg，5.57mmol)。將混合物加熱至65℃過(guò)夜。用氫氧化鈉水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.3mL)猝滅混合物。過(guò)濾漿料，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，經(jīng)合并的濾液在無(wú)水Na₂SO₄上干燥，濃縮，提供6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-胺(250mg，96.1％收率)，是無(wú)色油狀物。LC-MS：m/z＝141[M+H]⁺。

實(shí)施例1-8

偶聯(lián)中間體的一般程序

制備本公開(kāi)化合物的一般程序提供如下，以化合物1為例。

在0-5℃，向適當(dāng)?shù)闹虚g體化合物在CH₃CN中的混合物滴加DIPEA。然后，在0-5℃攪拌混合物10分鐘，在0℃于N₂氣氛下將碳酸酯中間體1分批加至混合物。在25℃攪拌反應(yīng)混合物直至TLC判斷反應(yīng)完成。在40℃以下減壓除去溶劑。殘余物用DCM稀釋?zhuān)珼CM稀釋 液用乙酸銨緩沖劑(pH～4)洗滌。經(jīng)合并的水層用DCM反萃取。經(jīng)合并的有機(jī)層用NaHCO₃水溶液洗滌，在Na₂SO₄上干燥，濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(DCM：MeOH＝100：0至60：1)純化，隨后進(jìn)行制備型HPLC(方法A，H₂O(0.1％FA)/CH₃CN)，提供標(biāo)題化合物。表征數(shù)據(jù)提供如下。

根據(jù)類(lèi)似于對(duì)化合物1的描述的程序，用相應(yīng)的中間體制備下述化合物。

實(shí)施例9-14

按照上述程序，制備了下述化合物：

生物學(xué)實(shí)施例A

用下述測(cè)試來(lái)測(cè)試化合物抑制重組人類(lèi)MetAP2活性的能力。

在Sf9細(xì)胞中表達(dá)人類(lèi)重組MetAP2，隨后進(jìn)行親和力純化和EDTA處理以除去內(nèi)源活性位點(diǎn)陽(yáng)離子，對(duì)MnCl₂透析，產(chǎn)生測(cè)試所用的錳酶。于25℃在50mM HEPES緩沖劑中進(jìn)行測(cè)試30分鐘，所述緩沖劑含有100mM NaCl，pH 7.5。采用純化的MetAP2稀釋液，0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-絲氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的存在提供>3倍的信噪比。用熒光檢測(cè)并定量MetAP2對(duì)底物的裂解、氨基酸氧化酶對(duì)游離甲硫氨酸的氧化，所述熒光產(chǎn)生自Amplex紅(10-乙?；?3,7-二羥基吩噁嗪)與辣根過(guò)氧化物酶的組合，其檢測(cè)在氧化步驟期間的H₂O₂釋放。熒光信號(hào)用多孔熒光計(jì)檢測(cè)。將化合物稀釋于DMSO，隨后加至測(cè)試緩沖劑，測(cè)試中的最終DMSO濃度是1％。

IC₅₀定義為給定化合物相比對(duì)照實(shí)現(xiàn)50％抑制的濃度。IC₅₀值用XLfit軟件包(版本2.0.5)計(jì)算。

在該實(shí)施例測(cè)試中，本公開(kāi)化合物展示的活性如下表所示，其中A代表<0.05μM，B代表IC₅₀為0.05μM至0.5μM。

表1

生物學(xué)實(shí)施例B

于0.3mpk sc(mg每kg動(dòng)物體重，經(jīng)皮下遞送)測(cè)試各化合物在10天內(nèi)對(duì)DIO小鼠(18-20周齡的膳食誘導(dǎo)性肥胖(DIO)C57BL/6小鼠)體重減輕的效果，相對(duì)媒介物進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果示于下表2。

表2

援引加入

通過(guò)援引將本文提及的全部公開(kāi)和專(zhuān)利全部并入本文，用于全部意圖，就如同各自單獨(dú)公開(kāi)或?qū)＠貏e且單獨(dú)地通過(guò)援引加入那樣。在沖突的情況下，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)，包括本文中的任何定義。

等價(jià)方案

雖然本發(fā)明的特定實(shí)施方式已加以討論，上述說(shuō)明書(shū)是示例性而非限制性的。在參閱本說(shuō)明書(shū)之后，本公開(kāi)的許多變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的。本公開(kāi)的全部范圍應(yīng)取決于所附權(quán)利要求及其等價(jià)方式的全部范圍，和具有所述變化的說(shuō)明書(shū)。

除非另有指定，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用的表達(dá)成分的量、反應(yīng)條件等的全部數(shù)字應(yīng)理解為在全部情況中都用術(shù)語(yǔ)"約"加以限定。相應(yīng)地，除非相反指出，本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中的數(shù)字參數(shù)是近似值，其可以取決于本公開(kāi)所致力于獲得的所希望特性而變化。