一種枸櫞酸坦度螺酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種枸櫞酸坦度螺酮化合物。本發(fā)明還提供了該枸櫞酸坦度螺酮化合物的制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物以晶體的形式存在，其性質穩(wěn)定，純度高，水溶性較現(xiàn)有產(chǎn)品有明顯改善，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；由本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，適于藥用；另外，本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種枸櫞酸坦度螺酮化合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種枸櫞酸坦度螺酮化合物，具體涉及該化合物的晶體形式，以及該 化合物晶體的制備方法、藥物組合物和用途。
【背景技術】
[0002] 坦度螺酮屬于氮雜螺酮類藥，化學名為（3aa，4l70，7ac〇-六 氫-2- [4 [4- (2-嘧啶基）-1-(哌嗪基）-丁基]-4, 7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮， 分子結構式如下。在臨床治療中，多使用坦度螺酮的枸櫞酸鹽（即枸櫞酸坦度螺酮），其分 子結構式如下：
[0003]
[0004] 坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準上市。 它是一種5-羥色胺受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀 態(tài)的疾病。在腦內，它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系 統(tǒng)以及縫腺核的5-HT1A受體選擇性地結合，通過激動5-HT 1A自身受體，調節(jié)從中縫核投射至 海馬的5-羥色胺，抑制行動抑制系統(tǒng)的5-羥色胺效應，發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物 氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮，坦度螺酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地 西泮相近，但在神經(jīng)運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作 用機制的特異性，坦度螺酮在臨床上用于治療焦慮癥時，具有用藥安全性高、副反應少、無 松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長期應用后在體內無蓄積等優(yōu)點。
[0005] 另有研究表明，坦度螺酮除了抗焦慮作用外，在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或輔助 性治療方面也具有相當好的應用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，對混合有焦慮和抑郁 的病人療效十分顯著，并且可以通過抗焦慮和抗抑郁效應改善植物神經(jīng)癥狀，如腸激惹綜 合征、功能性消化不良、術后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)共濟失調的有效藥 物，可以明顯改善患者小腦共濟失調的癥狀。對于患有神經(jīng)衰弱、老年癡呆或者精神分裂的 患者，它還能有效提高記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善精神分裂癥患者的陳述性記 憶、邏輯記憶和口語成對聯(lián)想等。此外，坦度螺酮還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于 內皮細胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜 病、年齡相關性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫、青光眼等等。可見，坦度螺酮具有非常高的臨床應用 價值和廣闊的市場前景。
[0006] 目前，國內外對枸櫞酸坦度螺酮的制備方法已有較多研究。例如，US4507303、 US4818756、JP60087262、CN101362751B等，分別公開了坦度螺酮以及枸櫞酸坦度螺酮的制 備方法，但是對枸櫞酸坦度螺酮的晶型研究則較少，且現(xiàn)有的枸櫞酸坦度螺酮晶型制成的 制劑溶出度不是特別理想，不能有效的保證用藥效果。
[0007] 在藥品研發(fā)中，藥物多晶型是常見現(xiàn)象，也是影響藥品質量和臨床療效的重要因 素之一，而在藥物質量控制中，晶型是其中一個重要的質控指標。對于藥物而言，不同的晶 型可以具有不同的物理和化學性質，比如熔點、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性 質會直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶出度、吸濕性和生物利用度等，甚至會影響藥物最終 的臨床療效。
[0008] 因此，對枸櫞酸坦度螺酮相關晶型及其制備工藝的深入研究，開發(fā)性質更為優(yōu)良 的枸櫞酸坦度螺酮新晶型，不僅有助于現(xiàn)有原料藥和/或制劑的生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，提高產(chǎn) 品質量，還能為藥品質量的可控性、安全性和有效性提供有力的保證。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種枸櫞酸坦度螺酮化合物，以及該化合物的制備方法、藥物組合 物和用途。
[0010] 本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物，其特征在于它是以晶型IV的形式存在，本 發(fā)明化合物采用Cu K a輻射源進行X射線粉末衍射時，所述化合物的X射線粉末衍射圖 中，2 0 衍射角在 6. 5±0. 2、10. 5±0. 2、16. 4±0. 2、18. 0±0. 2、20. 0±0. 2、20. 8±0. 2、 22. 3 ±0. 2度有特征吸收峰。
[0011] 進一步地，所述化合物的X射線粉末衍射圖中，2 0衍射角還在8. 2±0. 2、 12. 7±0. 2、14. 8±0. 2、15. 3±0. 2、21. 9±0. 2、24. 1±0. 2、25. 2±0. 2 度有特征吸收峰。
[0012] 進一步地，該化合物的X射線粉末衍射圖中，20衍射角還在11.2±0.2、 12. 2±0. 2、13. 6±0. 2、24. 7±0. 2、27. 2±0. 2、28. 4±0. 2、30. 0±0. 2、32. 2±0. 2 度有特征 吸收峰。
[0013] 優(yōu)選地，所述化合物的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0014] 其中，所述化合物的熔點為1655~1665°C。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述枸櫞酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下步驟：
[0016] (1)取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸櫞 酸的丙酮溶液，充分反應；
[0017] (2)自然冷卻至室溫，靜置；
[0018] (3)取沉淀，干燥，即得枸櫞酸坦度螺酮晶型IV。
[0019] 進一步地，步驟（1)中，坦度螺酮與枸櫞酸的摩爾比小于等于1:1 ;加入枸櫞酸的 丙酮溶液后，反應溫度為30°C至溶劑回流，優(yōu)選為35°C至溶劑回流。
[0020] 其中，坦度螺酮與枸櫞酸的摩爾比優(yōu)選1 : (1~2)，更優(yōu)選1 : (1~1. 5)。
[0021] 進一步地，步驟（1)中，坦度螺酮與反應體系的所有溶劑的質量體積比為1:5~ 45g/mL，優(yōu)選1:10~35g/mL ;其中，所述反應體系的所有溶劑是指加入枸櫞酸的丙酮溶液 后的整個體系中所有的丙酮和乙醚；其中，丙酮與乙醚的體積比為1~25 :1，優(yōu)選1~15 : 1〇
[0022] 其中，所述枸櫞酸丙酮溶液中丙酮的用量達到使枸櫞酸溶解即可。
[0023] 進一步地，步驟（2)中，靜置時間為18小時以內，優(yōu)選為2~16小時。上述靜置 時間的長短，決定該化合物析晶是否完全，對其收率有影響，但不會影響晶型的結構。
[0024] 本發(fā)明還提供了上述枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV在制備治療5-羥色胺或/和 去甲腎上腺素再攝取相關疾病的藥物中的用途。
[0025] 其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮 癥、抑郁癥、神經(jīng)衰弱、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、注意力不集中癥、恐慌癥、 孤獨癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、老年癡呆、強迫觀念和行為綜合征、 肥胖、神經(jīng)性食欲過盛或缺乏、圖雷特綜合癥、慢性疲勞綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因或 酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、雷諾綜合癥、尿失禁、疼痛癥、帕金森氏癥、癲癇、青 光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關性黃斑變性或視網(wǎng)膜水腫等疾病的藥物。
[0026] 進一步地，上述枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV在制備5-羥色胺調節(jié)劑中的用途。
[0027] 其中，所述5-羥色胺調節(jié)劑為治療焦慮癥、抑郁癥、失眠癥或神經(jīng)衰弱的藥物。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV為活 性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0029] 本發(fā)明所述藥學上可接受的輔料或輔助性成分，為本領域熟知的用于制備上述制 劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑 (稀釋劑）、潤滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、潤濕劑、粘合劑、調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、 抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖楽、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生 物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無機鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉 等等；潤滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑 如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤濕劑如水、醇類或其他有機溶劑 等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調節(jié)劑 如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀（鈉）、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學上可接受的緩控釋載體，按 照本領域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。
[0030] 本發(fā)明所述組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制 劑，優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膠 囊劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。
[0031] 本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物性質穩(wěn)定，純度高，水溶性較現(xiàn)有產(chǎn)品有明 顯改善，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；本發(fā)明提供的枸 櫞酸坦度螺酮化合物制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，適于藥用；另外，本發(fā)明 化合物的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0032] 圖1本發(fā)明實施例1制備所得枸櫞酸坦度螺酮晶型IV的X射線粉末衍射圖譜；
[0033] 圖2參照現(xiàn)有文獻（CN101362751B實施例4、CN101880274A)公開方法制備所得枸 櫞酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0034] 本發(fā)明中所用原料坦度螺酮和枸櫞酸坦度螺酮是參照現(xiàn)有工藝合成得到，例如 CN101362751B、US5521313等文獻中報道的方法。當然，除了通過現(xiàn)有方法合成以外，本發(fā) 明所用原料也可以通過購買市售商品得到。
[0035] 實施例1枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV的制備
[0036] 取41g枸櫞酸溶于300mL丙酮制成枸櫞酸的丙酮溶液。稱取80g坦度螺酮，加入 600mL丙酮和300mL乙醚的混合溶液，溶解，滴加配置好的枸櫞酸丙酮溶液，加熱攪拌至反 應完全后，自然冷至室溫靜置6h，抽濾，洗滌，減壓干燥，即得118. 8g白色粉末狀枸櫞酸坦 度螺酮晶型IV，收率為99.0%。質譜顯示其ESI m/z:383。
[0037] 測得枸櫞酸坦度螺酮晶型IV的熔點為165. 5~166. 5°C。采用Cu K a輻射，測得 枸櫞酸坦度螺酮晶型IV的X射線粉末衍射圖譜見圖1，其主要相關衍射數(shù)據(jù)見表1(2 0測量 誤差為±0. 2)。
[0038] 表1枸櫞酸坦度螺酮晶型IV的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0039]
[0040] 實施例2枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV的制備
[0041 ] 取40. lg枸櫞酸溶于250mL丙酮制成枸櫞酸的丙酮溶液。稱取80g坦度螺酮，加入 500mL丙酮和50mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸櫞酸丙酮溶液，在35°C下 攪拌至反應完全后，停止加熱，自然冷至室溫靜置16h，抽濾，洗滌，減壓干燥，即得118. 6g 白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮晶型IV，收率為98. 8%。所得產(chǎn)品的結構分析結果和X射線粉 末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。
[0042] 實施例3枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV的制備
[0043] 取60. 2g枸櫞酸溶于500mL丙酮制成枸櫞酸的丙酮溶液。稱取80g坦度螺酮，加入 1900mL丙酮和400mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸櫞酸丙酮溶液，在40°C 下攪拌至反應完全后，停止加熱，自然冷至室溫靜置2h，抽濾，洗滌，減壓干燥，即得118. 2g 白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮晶型IV，收率為98. 5%。所得產(chǎn)品的結構分析結果和X射線粉 末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。
[0044] 實施例4枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV的制備
[0045] 取40. 5g枸櫞酸溶于250mL丙酮制成枸櫞酸的丙酮溶液。稱取80g坦度螺酮，加 入750mL丙酮和1000mL乙醚的混合溶液，待溶解完全，滴加配置好的枸櫞酸丙酮溶液，加熱 至溶劑回流，繼續(xù)攪拌至反應完全后停止加熱，自然冷至室溫靜置12h，抽濾，洗滌，減壓干 燥，即得118. 7g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮晶型IV，收率為98. 9%。所得產(chǎn)品的結構分析 結果和X射線粉末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。
[0046] 對比例（參照已有文獻CN101362751B實施例4、CN101880274A)
[0047] 方法1 :將坦度螺酮堿300g，枸櫞酸164g，乙醇3600mL加入反應釜內，升溫到 80°C，回流30分鐘，放冷至室溫，靜置，抽濾，用無水乙醇洗滌，干燥，得枸櫞酸坦度螺酮 430g。測得其熔點為169-170°C，成鹽產(chǎn)率為95%，X粉末衍射圖譜如圖2所示。
[0048] 方法2 :將坦度螺酮堿100g，枸櫞酸55g，乙酸乙酯800mL加入反應釜內，反應2小 時，抽濾，洗滌，干燥，得枸櫞酸坦度螺酮143g。測得其熔點為169-171°C，成鹽產(chǎn)率為95%， X粉末衍射圖譜如圖2所示。
[0049] 實施例5枸櫞酸坦度螺酮化合物晶型IV膠囊的制備
[0050] 枸櫞酸坦度螺酮晶型IV 3g
[0052] 將待制備量的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與微晶纖 維素混勻，制粒，裝膠囊即得。
[0053] 以下通過試驗例說明本發(fā)明的有益效果。
[0054] 試驗例1溶解度試驗
[0055] 試驗組：本發(fā)明實施例1制備得到的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV ;
[0056] 現(xiàn)有產(chǎn)品：參照現(xiàn)有文獻（CN101362751B實施例4、CN101880274A)公開方法制備 得到的枸櫞酸坦度螺酮。
[0057] 稱取供試品2g，置于25±2°C的20mL水中，每隔1分鐘強力振搖10秒鐘，觀察3分 鐘內的溶解情況。如無目視可見的溶質顆粒，即視為完全溶解；若有目視可見的溶質顆粒， 補加5倍供試品重量的水，重復前述操作，直至完全溶解。記錄總用水量與時間，結果見表 2〇
[0058] 表2溶解性比較研究
[0059]
[0060] 表2中的溶解性試驗結果表明，本發(fā)明制備得到的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV在水中 的溶解時間，明顯比現(xiàn)有產(chǎn)品的溶解時間短，水溶性改善明顯，更利于制劑使用。
[0061] 試驗例2穩(wěn)定性效果試驗
[0062] 試驗組：本發(fā)明實施例1制備得到的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV ;
[0063] 現(xiàn)有產(chǎn)品：參照現(xiàn)有文獻（CN101362751B實施例4、CN101880274A)公開方法制備 得到的枸櫞酸坦度螺酮。
[0064] (1)影響因素試驗
[0065] 穩(wěn)定性考察條件包括：（1)熱降解：取供試品約200mg，置于60°C干燥箱中放置； (2)光降解：取供試品約200mg，置于光照度為4500±5001x的環(huán)境中放置；（3)高濕降解： 取供試品約200mg，置于放有謂03飽和溶液的干燥器中室溫放置。試驗結果見表3。
[0066] 表3影響因素試驗結果
[0067]
[0068] (2)加速試驗
[0069] 取供試品用鋁塑復合膜袋密封包裝，置于40°C ±2°C，相對濕度75±5%的恒溫恒 濕培養(yǎng)箱中，放置六個月，分別于1，2, 3,6個月末取樣檢測，并與0月的結果進行對照。試 驗結果見表4。
[0070] 表4加速試驗結果
[0071]
[0072] 由表3中的試驗結果表明，現(xiàn)有產(chǎn)品對光、熱的穩(wěn)定性較差，特別是在強光照射 下，產(chǎn)品雜質明顯增加；本發(fā)明制備的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV在高溫、高濕、光照的條件下， 產(chǎn)品純度和雜質個數(shù)均無明顯變化，穩(wěn)定性比現(xiàn)有產(chǎn)品好。表4中的試驗結果表明，在六 個月內的加速試驗條件下，現(xiàn)有產(chǎn)品的純度降低，有關物質明顯增加；而本發(fā)明提供的鹽枸 櫞酸坦度螺酮晶型IV含量均無明顯降低，有關物質未見明顯增加，穩(wěn)定性良好，符合質量標 準。由此可見，本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物質量穩(wěn)定可控，適合藥物制劑的制造和 長期儲存。
[0073] 眾所周知，藥品純度對藥物的穩(wěn)定性、安全性、有效性等影響很大。在藥物的研究、 生產(chǎn)、供應、臨床使用等方面，必須保證藥物的純度，才能保證藥物的有效性和安全性，所以 在藥品質量標準中對純度的要求至關重要。藥物純度越高，雜質越少，藥物質量越好，安全 性和有效性就越高。本發(fā)明制備的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV純度高達99. 9%，雜質個數(shù)少， 雜質總量低（不超過〇. 1 % )，相較于對照組現(xiàn)有產(chǎn)品純度至少提高〇. 56 %，相較于專利 CN10234442A中的三種晶型純度至少提高0. 26 %，有效提高了藥物的安全性和有效性。本 領域技術人員公知欲在現(xiàn)有產(chǎn)品99%的純度基礎上繼續(xù)提高純度，哪怕僅僅提高0. 1%無 疑都是十分困難的。而且現(xiàn)有的枸櫞酸坦度螺酮合成工藝比較復雜，制備所得產(chǎn)品雜質多， 即使經(jīng)歷多次精制后得到的成品仍帶有很多不易除去的雜質，使得枸櫞酸坦度螺酮的質量 難以達標，從而嚴重影響藥物的安全性和有效性。由于枸櫞酸坦度螺酮的精制純化相當困 難，欲在現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎上提高其成品純度，進一步控制雜質限量，必然需要耗費大量的創(chuàng) 造性勞動。
[0074] 試驗例3制劑溶出度試驗
[0075] 試驗組1 :本發(fā)明實施例5制備得到的枸櫞酸坦度螺酮晶型IV膠囊；
[0076] 試驗組2 :取上述對比例中制備得到的枸櫞酸坦度螺酮（即現(xiàn)有產(chǎn)品），根據(jù)實施 例5所述方法制成膠囊，得到現(xiàn)有產(chǎn)品的膠囊。
[0077] 溶出度測定方法：按照溶出度測定法（中國藥典2010版二部附錄XC第三法），以 0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質，轉速100r/min，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液5mL，濾過， 加流動相稀釋成每lmL中含枸櫞酸坦度螺酮5 ii g的溶液，作為供試品溶液；另取枸櫞酸坦 度螺酮適量，加流動相制成每lmL中含5 y g的溶液，作為對照品溶液。照色譜含量測定項 下的色譜條件測定，計算出每粒的溶出量。
[0078] 試驗結果顯示，在0. lmol/L鹽酸溶液的溶出介質中，試驗組1、試驗組2在30min 時間內的溶出度分別為89 %、72 %。試驗組1的溶出效果比較理想，溶出度較試驗組2有顯 著提高。由此可見，本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物制成的制劑溶出效果良好，可保證 用藥效果，更適合于藥用。
[0079] 綜上所述，本發(fā)明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物性質穩(wěn)定，純度高，水溶性較現(xiàn)有 產(chǎn)品有明顯改善，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；本發(fā)明 提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，適于藥用；此 外，本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權項】
1. 一種枸櫞酸坦度螺酮化合物，其特征在于：該化合物是以晶型IV的形式存在，所述 化合物的X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射角在6. 5±0. 2、10. 5±0. 2、16. 4±0. 2、18. 0±0. 2、 20. 0±0. 2、20. 8±0. 2、22. 3±0. 2度有特征吸收峰；優(yōu)選為2 Θ衍射角還在8. 2±0. 2、 12. 7±0· 2、14· 8±0· 2、15· 3±0· 2、21· 9±0· 2、24· 1±0· 2、25· 2±0· 2 度有特征吸收峰； 更優(yōu)選為 2 Θ 衍射角還在 11. 2±0· 2、12· 2±0· 2、13· 6±0· 2、24· 7±0· 2、27· 2±0· 2、 28. 4±0. 2、30. 0±0. 2、32. 2 ±0. 2 度有特征吸收峰。2. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸坦度螺酮化合物，其特征在于：該化合物具有基本如 圖1所示的X射線粉末衍射圖。3. 根據(jù)權利要求1~2任意一項所述枸櫞酸坦度螺酮化合物，其特征在于，該化合物的 制備方法包括如下步驟： (1) 取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸櫞酸的 丙酮溶液，充分反應； (2) 自然冷卻至室溫，靜置； (3) 取沉淀，干燥，即得枸櫞酸坦度螺酮晶型IV。4. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，坦度螺酮與反應體系的 所有溶劑的質量體積比為1:5~45g/mL，優(yōu)選1:10~35g/mL。5. 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述反應體系的所有溶劑中，丙酮與 乙醚的體積比為1~25 :1，優(yōu)選1~15 :1。6. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，坦度螺酮與枸櫞酸的摩 爾比小于等于1:1，優(yōu)選1 :(1~2)，更優(yōu)選1 :(1~1.5)。7. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，反應溫度為30°C至溶劑 回流，優(yōu)選35°C至溶劑回流。8. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，靜置時間為18小時以 內，優(yōu)選2~16小時。9. 權利要求1~2任意一項所述枸櫞酸鈉坦度螺酮化合物在制備治療與5-羥色胺或 /和去甲腎上腺素再攝取相關疾病的藥物中的用途。10. -種藥物組合物，其特征在于：它是含有權利要求1~2任意一項所述枸櫞酸坦度 螺酮化合物作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥物制劑。
【文檔編號】A61K31/506GK105985327SQ201510093413
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月1日
【發(fā)明人】鄧麗敏, 李曉莉, 李文婕, 陳剛
【申請人】四川科瑞德制藥股份有限公司