本發(fā)明涉及一種嘧啶衍生物氟化的方法，尤其是涉及一種利用微通道反應(yīng)器進行嘧啶衍生物氟化的方法。

背景技術(shù)：

嘧啶衍生物是近年來廣泛應(yīng)用的新化學藥品種，如尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶等。例如典型的尿嘧啶類化合物5-氟尿嘧啶，其合成方法有縮合環(huán)化法和直接氟化法?？s合環(huán)化法先以氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽與脲類或其衍生物縮合成環(huán)，再進行后處理得到相應(yīng)產(chǎn)品，此方法路線長、收率低，產(chǎn)品提純難度大。直接氟化法是利用惰性氣體稀釋的氟氣與嘧啶衍生物原料直接反應(yīng)制得目標產(chǎn)物，此方法氟氣資源危險程度高、生產(chǎn)過程不易控制、生產(chǎn)安全風險大。

微通道反應(yīng)器一般是指經(jīng)過微加工和精密加工技術(shù)制造的小型反應(yīng)系統(tǒng)，它包括了化工單元反應(yīng)所需的混合器、換熱器、反應(yīng)器、控制器等，但其管道尺寸遠小于常規(guī)管式反應(yīng)器。與傳統(tǒng)的開放空間式的反應(yīng)器不同，微通道反應(yīng)器內(nèi)的流體處于一個受限的空間內(nèi)，在微通道的結(jié)構(gòu)、浸潤性和流體相含率的共同作用下，微通道反應(yīng)器內(nèi)產(chǎn)生了兩相層流、液(氣)柱流、液滴(氣泡)流、環(huán)狀流等豐富的流型。例如大通量的微通道反應(yīng)器可以在較高的流速下獲得湍流，在非均相流動體系中，隨著不互溶流體的引入，微通道反應(yīng)器內(nèi)產(chǎn)生更為豐富的氣/液、液/液、氣/液/液等多相流流型。而不同的流型會帶來不同的流場情況，這對于反應(yīng)過程的影響是十分顯著的。同時在微通道反應(yīng)器內(nèi)，由于存在相界面對流體的分割作用和微通道對于流體的摩擦作用，使得微通道反應(yīng)器內(nèi)存在強烈的內(nèi)循環(huán)和二次流流動，這對于強化反應(yīng)物的混合也是十分重要的。故一般微通道反應(yīng)器用于放熱劇烈的反應(yīng)、反應(yīng)物或產(chǎn)物不穩(wěn)定的反應(yīng)、反應(yīng)物配比要求很高的快速反應(yīng)、危險化學反應(yīng)、高溫高壓反應(yīng)和納米材料和需要產(chǎn)物顆粒均勻分布的固體生成反應(yīng)。

因此，有希望利用微通道反應(yīng)器對以氟氣為原料進行嘧啶衍生物氟化的方法進行優(yōu)化。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于利用微通道反應(yīng)器的特性，提供一種可直接氟化制備嘧啶衍生物的方法，具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性、反應(yīng)安全可控的特點。

本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種嘧啶衍生物的氟化方法，利用微通道反應(yīng)器進行氟化反應(yīng)，包括以下步驟：

(1)使原料2進入預(yù)熱模塊，預(yù)熱溫度為-10～100℃，所述原料2為尿嘧啶和/或胞嘧啶與含氟酸和/或含氟醇的混合物；

(2)使經(jīng)步驟(1)預(yù)熱后的原料2和原料1進入微通道反應(yīng)模塊，所述原料1為F₂，原料2與原料1在所述微通道反應(yīng)模塊中混合并發(fā)生氟化反應(yīng)，所述原料1與原料2的摩爾配比為0.8～2.0:1，原料2流量為1～100g/min，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)壓力為0～0.5MPa；

(3)將步驟(2)微通道反應(yīng)模塊出口處得到的產(chǎn)物分離提純后得到相應(yīng)的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。

本發(fā)明提供的氟化方法中，步驟(1)原料2的預(yù)熱溫度為-10～100℃，優(yōu)選為-5～50℃。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述原料2為尿嘧啶和/或胞嘧啶與含氟酸和/或含氟醇的混合物，即可能的混合物包括以下幾種：尿嘧啶和含氟酸；尿嘧啶和含氟醇；尿嘧啶、含氟酸和含氟醇；胞嘧啶和含氟酸；胞嘧啶和含氟醇；胞嘧啶、含氟酸和含氟醇。所述混合物中，優(yōu)選的是，尿嘧啶和/或胞嘧啶與含氟酸和/或含氟醇的質(zhì)量比為3～15％。所述含氟酸，優(yōu)選為選自無水氫氟酸、三氟乙酸和五氟丙酸中的一種、兩種或三種。所述含氟醇，優(yōu)選為選自三氟乙醇和/或六氟異丙醇。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述步驟(2)中，所述原料1與原料2的摩爾配比為0.8～2.0:1。優(yōu)選的是1.0～1.2:1。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述步驟(2)中，原料2流量為1～100g/min。優(yōu)選的是，原料2流量為10～50g/min。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為-10～100℃，反應(yīng)壓力為0～0.5MPa。優(yōu)選的是，反應(yīng)溫度為-5～50℃，反應(yīng)壓力為0～0.3MPa。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述步驟(2)中，使用的氟氣優(yōu)選為由惰性氣體稀釋過的氟氣，即由F₂與惰性氣體組成的混合氣，氟氣的體積含量優(yōu)選為10～30mol％。

本發(fā)明提供的氟化方法中，尿嘧啶和/或胞嘧啶與F₂反應(yīng)生成相應(yīng)的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。所述氟代尿嘧啶，可以是F原子位于尿嘧啶環(huán)上任何一個、兩個或多個可以被F原子取代的位置。優(yōu)選的是，所述氟代尿嘧啶為5-氟尿嘧啶。所述氟代胞嘧啶，可以是F原 子位于胞嘧啶環(huán)上任何一個、兩個或多個可以被F原子取代的位置。優(yōu)選的是，所述氟代胞嘧啶為5-氟胞嘧啶。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述氟化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中進行，可以按照需求將預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊、淬滅模塊和傳熱模塊進行連接。作為示例，可以連接成附圖3所示的微通道反應(yīng)器系統(tǒng)裝置圖。微通道反應(yīng)器連接好后，可以使用導(dǎo)熱油進行傳熱。

本發(fā)明提供的氟化方法中，作為優(yōu)選的方式，所述微通道反應(yīng)器的傳質(zhì)系數(shù)為1～30Ka、換熱能力為1700KW/m²·K以上。

本發(fā)明提供的氟化方法中，作為優(yōu)選的方式，所述微通道反應(yīng)器為康寧G2微反應(yīng)器、微孔陣列式微通道反應(yīng)器、翅片式微通道反應(yīng)器、毛細管微通道反應(yīng)器或多股并流式微反應(yīng)器。

本發(fā)明提供的氟化方法中，所述微通道反應(yīng)器的反應(yīng)模塊內(nèi)的微通道結(jié)構(gòu)包括直流型通道結(jié)構(gòu)和增強混合型通道結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的是，所述直流型通道結(jié)構(gòu)為管狀結(jié)構(gòu)，所述增強混合型通道結(jié)構(gòu)為T型結(jié)構(gòu)、球形結(jié)構(gòu)、球形帶擋板結(jié)構(gòu)、水滴狀結(jié)構(gòu)或心型結(jié)構(gòu)，且通道直徑為0.5mm～10mm。

本發(fā)明提供的方法，由于需要使用F₂，優(yōu)選的是，所述微通道反應(yīng)模塊的材質(zhì)選自碳化硅、哈C合金或錳奈爾合金。

本發(fā)明提供的方法相比現(xiàn)有技術(shù)，具有如下優(yōu)勢：原料的轉(zhuǎn)化率和選擇性高、提純工藝簡化、產(chǎn)品純度高、成本低、工藝安全。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所用微通道反應(yīng)器模塊的典型結(jié)構(gòu)單元圖；

圖2為本發(fā)明所用以Corning微通道反應(yīng)器為例模塊圖；

圖3為本發(fā)明所用以Corning微通道模塊為例微通道反應(yīng)器系統(tǒng)裝置圖，且圖3中：1為液相泵(原料2進料口)、2為氣體質(zhì)量流量計(原料1進料口)、3為預(yù)熱模塊、4～9為微通道反應(yīng)模塊、10為淬滅模塊。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例來對本發(fā)明進行進一步說明，但并不將本發(fā)明局限于這些具體實施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到，本發(fā)明涵蓋了權(quán)利要求書范圍內(nèi)所可能包括的所有備選方案、改進方案和等效方案。

實施例1

選用附圖2中corning直通道模塊1塊(作為預(yù)混預(yù)熱模塊)、corning“心形”微通道反應(yīng)模塊6塊、corning直通道模塊1塊(作為淬滅模塊)和傳熱模塊8塊，按照附圖3所示反應(yīng)流程組成連續(xù)流微通道反應(yīng)系統(tǒng)。反應(yīng)換熱介質(zhì)采用導(dǎo)熱油。根據(jù)微通道反應(yīng)器強制傳熱原理，僅在該反應(yīng)器進料口和出料口設(shè)置兩個測溫點。反應(yīng)前對微通道反應(yīng)系統(tǒng)及連接管路分別進行除水除油處理，采用5mol％氟氮混合氣對系統(tǒng)及連接管路進行氟氣鈍化處理，進行1.0MPa氣密性檢查。通過附圖3中的1液相泵(如隔膜計量泵)，向微通道反應(yīng)系統(tǒng)連續(xù)穩(wěn)定加入尿嘧啶溶液(即尿嘧啶與無水氫氟酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度7％)。通過附圖3中的2氣體質(zhì)量流量計，向微通道反應(yīng)系統(tǒng)連續(xù)定量加入20mol％氟氮混合氣體。

設(shè)定換熱器溫度0℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.1MPa。設(shè)定尿嘧啶溶液進料20g/min，20mol％氟氮混合氣進料1.68L/min，氟氣與尿嘧啶的摩爾配比為1.2:1。反應(yīng)原料2尿嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與尿嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟尿嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶純度達到98.6％，產(chǎn)品得率86.7％。

實施例2

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度-5℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.1MPa。反應(yīng)原料2為尿嘧啶溶液，即尿嘧啶與三氟乙酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度7％，其進料速度為100g/min。原料1為30mol％氟氮混合氣，進料速度為4.67L/min。氟氣與尿嘧啶的摩爾配比為1:1。

反應(yīng)原料2尿嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與尿嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟尿嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶純度達到98.1％，產(chǎn)品得率85.3％。

實施例3

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度50℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.3MPa。反應(yīng)原料2為尿嘧啶溶液，即尿嘧啶與三氟乙酸、無水氫氟酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度15％，其中三氟乙酸與無水氫氟酸的質(zhì)量配比為3:1，反應(yīng)原料2的進料速度為30g/min。原料1為20mol％氟氮混合氣，進料速度為5.4L/min。氟氣與尿嘧啶的摩爾配比為1.2:1。

反應(yīng)原料2尿嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與尿嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟尿嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，5-氟尿嘧啶純度達到99.2％，產(chǎn)品得率78.4％。

實施例4

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度0℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.15MPa。反應(yīng)原料2為胞嘧啶溶液，即胞嘧啶與三氟乙酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度7％，其進料速度為20g/min。原料1為20mol％氟氮混合氣，進料速度為1.69L/min。氟氣與胞嘧啶的摩爾配比為1.2:1。

反應(yīng)原料2胞嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與胞嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟胞嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，5-氟胞嘧啶純度達到98.6％，產(chǎn)品得率83.2％。

實施例5

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度20℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.15MPa。反應(yīng)原料2為胞嘧啶溶液，即胞嘧啶與六氟異丙醇的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度3％，其進料速度為80g/min。原料1為20mol％氟氮混合氣，進料速度為2.90L/min。氟氣與胞嘧啶的摩爾配比為1.2:1。

反應(yīng)原料2胞嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與胞嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品， 再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟胞嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，5-氟胞嘧啶純度達到99.3％，產(chǎn)品得率87.4％。

實施例6

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度-10℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.30MPa。反應(yīng)原料2為胞嘧啶溶液，即胞嘧啶與三氟乙酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度3％，其進料速度為50g/min。原料1為10mol％氟氮混合氣，進料速度為5.45L/min。氟氣與胞嘧啶的摩爾配比為1.8:1。

反應(yīng)原料2胞嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與胞嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟胞嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，5-氟胞嘧啶純度達到98.9％，產(chǎn)品得率78.3％。

實施例7

使用與實施例1同樣的康寧微通道反應(yīng)器，并按照同樣的連接方式及控制方法。本實施例改變反應(yīng)條件。

設(shè)定換熱器溫度-10℃，即反應(yīng)溫度。設(shè)定反應(yīng)壓力0.3MPa。反應(yīng)原料2為尿嘧啶溶液，即尿嘧啶與三氟乙酸的混合物，尿嘧啶質(zhì)量濃度7％，其進料速度為50g/min。原料1為20mol％氟氮混合氣，進料速度為4.2L/min。氟氣與尿嘧啶的摩爾配比為1.2:1。

反應(yīng)原料2尿嘧啶溶液經(jīng)微通道預(yù)混預(yù)熱模塊3后進入“心形”微通道反應(yīng)模塊4，氟氮混合氣通過氣體質(zhì)量流量計直接進入微通道反應(yīng)模塊4，在“心形”微通道反應(yīng)模塊4-9中，氟氮混合氣與尿嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)粗品經(jīng)淬滅模塊10后經(jīng)氣液分離器分離得到液相產(chǎn)品，再經(jīng)后系統(tǒng)處理、干燥后得到5-氟尿嘧啶產(chǎn)品。

對反應(yīng)產(chǎn)物用液相色譜分析，5-氟尿嘧啶純度達到99.2％，產(chǎn)品得率89.4％。