本發(fā)明涉及作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的醫(yī)藥中間體有用的用下述式（F）表示的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物及其制備方法?！净瘜W(xué)式1】在上述式（F）中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、芐基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氫原子、無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子，R2表示芐基或者烯丙基。

背景技術(shù)：
青霉素和頭孢菌素是醫(yī)療現(xiàn)場最廣泛且頻繁使用的β-內(nèi)酰胺系抗菌藥。但是，在各種感染致病菌中，對β-內(nèi)酰胺系抗菌藥的耐藥性使得對于細(xì)菌傳染病的治療效果降低。最顯著的耐藥性機(jī)制是，在活性中心產(chǎn)生具有絲氨酸殘基的A、C和D類型的β-內(nèi)酰胺酶。這些酶分解β-內(nèi)酰胺系抗菌藥至抗菌力失活。A類型β-內(nèi)酰胺酶具有主要對青霉素系藥物的底物特異性，C類型β-內(nèi)酰胺酶具有主要對頭孢菌素系藥物的底物特異性。作為可以通過市場上銷售獲得的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，已知有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，這些抑制劑主要對A類型β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有效，與青霉素系抗菌藥摻合使用。但是，至今已報(bào)道有250種以上β-內(nèi)酰胺酶，其中，除了C類型β-內(nèi)酰胺酶和屬于A和D類型的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的擴(kuò)散以外，產(chǎn)生屬于A類型、且甚至分解作為β-內(nèi)酰胺系抗菌藥的最后堡壘的碳青霉烯的KPC-2的耐藥性菌也被視作問題。對于這些β-內(nèi)酰胺酶，上述市場上銷售的抑制劑無效，因此，強(qiáng)烈需求開發(fā)新抑制劑，但是，只有潛在的抑制劑的報(bào)道，繼續(xù)開發(fā)的候補(bǔ)開發(fā)化合物卻很少。近年來，US7112592（專利文獻(xiàn)1）和US7612087（專利文獻(xiàn)2）中公開了外消旋二氮雜環(huán)辛烷衍生物是作為具有非β-內(nèi)酰胺骨架的抗菌藥、或者作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對治療傳染病有希望的化合物，并且公開了由外消旋順式-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物制備外消旋二氮雜環(huán)辛烷衍生物的實(shí)施例和生物活性。關(guān)于光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物，WO2009/091856A2（專利文獻(xiàn)3）的實(shí)施例1與WO2010/126820A2（專利文獻(xiàn)4）中公開了具有特定的酰胺側(cè)鏈的衍生物的制備方法。另外，專利文獻(xiàn)3的實(shí)施例1中僅有關(guān)于作為探索用中間體的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的化學(xué)名稱的記載，同樣地，WO2009/133442A1（專利文獻(xiàn)5）中明示了(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的化學(xué)名稱，EP2135959A1（專利文獻(xiàn)6）中明示了(2S,5R)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽的化學(xué)名稱。另一方面，關(guān)于作為二氮雜環(huán)辛烷衍生物的重要起始材料的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸與(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸及其衍生物，作為具有酯側(cè)鏈的衍生物，在TetrahedronAsymmetry2006,17(17),2479-2486（非專利文獻(xiàn)2）與J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1993,1434（非專利文獻(xiàn)3）中被報(bào)道，另外，作為具有酰胺側(cè)鏈的衍生物，在專利文獻(xiàn)3的實(shí)施例1C、Org.Lett.,2009,11(16),3566-3569（非專利文獻(xiàn)3)與專利文獻(xiàn)4中被報(bào)道。而且，作為未經(jīng)由(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物的制備方法，在US2010/197928A（專利文獻(xiàn)7）中公開了(2S)-5-(芐氧基亞氨基)哌啶-2-羧酸芐酯與(2S,5R/S)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸芐酯的制備方法。專利文獻(xiàn)1：美國專利第7112592號說明書專利文獻(xiàn)2：美國專利第7612087號說明書專利文獻(xiàn)3：國際公開第2009/091856A2號專利文獻(xiàn)4：國際公開第2010/126820A2號專利文獻(xiàn)5：國際公開第2009/133442A1號專利文獻(xiàn)6：歐州專利申請公開第2135959A1號說明書專利文獻(xiàn)7：美國專利申請公開第2010/197928A1號說明書非專利文獻(xiàn)1：Jung,JC.;Avery,MA."Diastereoselectivesynthesisof(2S,5S)-and(2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolicacidsfromtrans-4-hydroxy-L-proline"TetrahedronAsymmetry2006,17(17),2479-2486.非專利文獻(xiàn)2：Baldwin,JE.;Adlington,RM.;Godfrey,CRA.;Gollins,DW.;Vaughan,JG."ANovelEntrytoCarbenoidSpeciesviaβ-KetosulfoxoniumYlides"JournaloftheChemicalSocietyChemicalCommunications1993,1434-1435.非專利文獻(xiàn)3：Mangion,IK.;Nwamba,IK.;Shevlin,M.;HuffmanMA."Iridium-CatalyzedX-HInsertionsofSulfoxoniumYlides"OrganicLetters2009,11(16),3566-3569.非專利文獻(xiàn)4：Dolence,EK.;Lin,CE.;Miller,MJ.;Payne,SM."Synthesisandsiderophoreactivityofalbomycin-likepeptidesderivedfromN5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine"JournalofMedicinalChemistry1991,34(3),956-968.非專利文獻(xiàn)5：King,FE.;King,TJ.;Warwick,AJ."TheChemistryofExtractivesfromHardwoods.PartIII.Baikiain,anAmino-acidPresentinBaikiaeaplurijuga"JournaloftheChemicalSociety1950,3590-3597.非專利文獻(xiàn)6：Witkop,B.;Folts,CM."TheConfigurationof5-HydroxypipecolicAcidfromDates"JournaloftheAmericanChemicalSociety1957,79(1),192-197.非專利文獻(xiàn)7：Freed,ME.;DayAR."Synthesisof5-KetopipecolicAcidfromGlutamicAcid"TheJournalofOrganicChemistry1960,25(12),2105-2107.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
但是，關(guān)于具有二氮雜環(huán)辛烷骨架的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、特別是作為用于其制備的通用中間體的二氮雜環(huán)辛烷衍生物的現(xiàn)有技術(shù)，存在下述很多技術(shù)問題。專利文獻(xiàn)1與專利文獻(xiàn)2公開外消旋二氮雜環(huán)辛烷衍生物的制備成績，但是，沒有光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的制備方法及光學(xué)拆分的方法、光學(xué)活性體的儀器分析數(shù)據(jù)的報(bào)道、特別是沒有旋光度等表示光學(xué)活性體的創(chuàng)造的證實(shí)數(shù)據(jù)的報(bào)道，實(shí)際上至今沒有公開作為單一的光學(xué)活性體而取得的成績。在專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中記載的制備方法中，2位羧酸酯保護(hù)基的選擇不恰當(dāng)，因此，不能有效制備作為中間體的前體的用下述反應(yīng)式的式（b）表示的烯丙基反式-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯、以及作為目標(biāo)重要中間體的用下述式（d）表示的烯丙基反式-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯。在藥物制備領(lǐng)域中，化合物具有不對稱碳時(shí)，希望僅適合目標(biāo)的單一的鏡像異構(gòu)體被選擇性制備，但是，難以將專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2的方法直接用于另外獲得的光學(xué)活性(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物，另外，難以光學(xué)拆分大量制備的外消旋二氮雜環(huán)辛烷衍生物，從而探索研究光學(xué)活性體或供給到藥物制備用途?！净瘜W(xué)式2】（上述反應(yīng)式中，TFA表示2,2,2-三氟乙?；aBH4表示硼氫化鈉、BnO表示芐氧基）在專利文獻(xiàn)3、專利文獻(xiàn)5和專利文獻(xiàn)6中明示了光學(xué)活性體的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸、(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺以及（1R,2S,5R）-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-單鈉鹽的化學(xué)名稱，但是，作為其制備方法，僅參照公開了外消旋體的制備方法的專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2。專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4唯一公開了光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的制備方法，但是，是僅2位具有特定酰胺側(cè)鏈的化合物的特異性的制備方法，未暗示作為通用中間體的應(yīng)用價(jià)值。另外，對2位具有酯側(cè)鏈的化合物嘗試了專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4中公開的經(jīng)由對三氟甲苯磺酰氧基的芐氧基氨基的導(dǎo)入反應(yīng)和使用了三碳酰氯的分子內(nèi)脲化反應(yīng)，但是，未表現(xiàn)出芐氧基氨基的立體選擇性，分子內(nèi)脲化反應(yīng)也幾乎不進(jìn)行等，表示不能直接適用于2位具有酯側(cè)鏈的化合物。【化學(xué)式3】（上述反應(yīng)式中、Boc表示叔丁氧基羰基、pCF3PhSO2Cl表示對三氟甲苯磺酰氯、KN(Boc)OBn表示鉀N-叔丁氧基羰基芐氧基酰胺、BnO表示芐氧基。上述反應(yīng)式中表示的式（f）與式（g）的化合物不能直接分離，因此，它們的結(jié)構(gòu)在Boc基脫保護(hù)、使用了雙光氣的分子內(nèi)脲化、分離后通過NMR來決定。）而且，專利文獻(xiàn)4還公開了(2S,5S)-二叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯的制備方法，但是，難以區(qū)分哌啶環(huán)上的叔丁氧基羰基和叔丁酯并脫保護(hù)，另外也不容易在完全脫保護(hù)后再次區(qū)分羧基與羥基而叔丁酯化，因此，即使將通過公開的方法得到的化合物作為本申請的發(fā)明人追求的通用中間體的起始原料，也是在工業(yè)上難以直接利用的化合物。在專利文獻(xiàn)7中，未公開制備重要的起始材料時(shí)使用的三甲基碘化亞砜的用量，還不清楚是否是不存在由過量的試劑引起的酯分解或外消旋化等副反應(yīng)的、可實(shí)施的制備工序。實(shí)際上，雖然記載了表示所生成的酮氧化锍內(nèi)鎓化合物的平面結(jié)構(gòu)的儀器分析數(shù)據(jù)，但是，表示包括以后的工序的產(chǎn)物的光學(xué)純度的儀器分析數(shù)據(jù)、特別是旋光度等證實(shí)數(shù)據(jù)均未公開。另外，5位芐氧基氨基的立體選擇性也較低，為順式-反式＝1：1，不是有效的制備方法。所生成的順式-反式異構(gòu)體以難分離的混合物的狀態(tài)存在，未公開是否能夠由所制備的混合物實(shí)際導(dǎo)向二氮雜環(huán)辛烷衍生物。如上所述，至今尚未公開光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物、特別是作為通用中間體有用的2-羧酸以及酯衍生物的制備方法。因此，能夠作為通用中間體的羧酸以及具有酯側(cè)鏈的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的能夠容易實(shí)施的制備方法的開發(fā)，是為了探索有效性更高的新化合物以及開發(fā)藥物而進(jìn)行的。因此，本發(fā)明人為了提供作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的醫(yī)藥中間體有用的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物、特別是2-羧酸以及酯衍生物及其可容易實(shí)施的制備方法，進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)通過將作為公知化合物的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物用作起始材料，能夠光學(xué)純度不會(huì)變差地、以比較短的工序且再現(xiàn)性良好地、以良好的收率在工業(yè)上供給光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物，而且，發(fā)現(xiàn)利用該方法得到的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物能夠用作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的醫(yī)藥中間體，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及用下述式（F）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物?！净瘜W(xué)式4】（式中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、芐基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氫原子、無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子，R2表示芐基、或者烯丙基。）另外，本發(fā)明還涉及用上述式（F）表示的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括：將用下述式（E）表示的化合物分子內(nèi)脲化后，對所得到的用下述式（F1）表示的化合物實(shí)施至少一個(gè)以上的下述工序。【化學(xué)式5】（式中，Bn表示芐基，tBu表示叔丁基。）【化學(xué)式6】（式中，Bn表示芐基，tBu表示叔丁基。）工序a：切斷酯的工序；工序b：形成無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子的鹽形態(tài)的工序；工序c：酸處理以形成游離酸的工序；工序d：將羧酸氨基甲?；墓ば?；工序e：將羧酸酯化的工序；工序f：除去6位芐氧基的芐基的工序；工序g：將6位烯丙氧基化的工序。另外，本發(fā)明還涉及用上述式（E）表示的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括：將用下述式（B）表示的化合物三氟乙酰基化，使所得到的用下述式（C）表示的化合物在羥基活化劑的存在下與芐氧基胺反應(yīng)，將所得到的用下述式（D）表示的化合物脫三氟乙?；??！净瘜W(xué)式7】（式中，tBu表示叔丁基。）【化學(xué)式8】（式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙?；＃净瘜W(xué)式9】（式中，Bn表示芐基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）而且，另外，本發(fā)明還涉及作為用于制備用上述式（F）表示的化合物的中間體化合物的用下述式（B）、式（C）、式（D）、以及式（E）表示的化合物。【化學(xué)式10】（式中，tBu表示叔丁基。）【化學(xué)式11】（式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）【化學(xué)式12】（式中，Bn表示芐基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙?；?。）【化學(xué)式13】（式中，Bn表示芐基，t-Bu表示叔丁基。）本發(fā)明提供的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的制備方法能夠光學(xué)純度不會(huì)變差地、以比較短的工序且再現(xiàn)性良好地、以良好的收率在工業(yè)上供給光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物。而且，這樣得到的本發(fā)明的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物容易結(jié)晶，因此容易操作，能夠用于具有二氮雜環(huán)辛烷骨架的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的光學(xué)活性體的大量制備、或者作為重要中間體有效性更高的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的探索或大量制備，作為工業(yè)制備中間體特別好。具體實(shí)施方式如上所述，本發(fā)明涉及用下述式（F）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物?！净瘜W(xué)式14】式中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、芐基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氫原子、無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子，R2表示芐基或者烯丙基。在此，所謂的無機(jī)陽離子為鈉、鉀、鋰或者鈣等，優(yōu)選為鈉、鉀或鈣。另外，所謂的有機(jī)陽離子為由三甲基胺、三乙基胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等胺類形成的銨鹽，或者四甲基銨、四乙基銨、四丁基銨、三乙基芐基銨等季銨鹽，優(yōu)選為環(huán)己基銨鹽。作為用式（F）表示的化合物，優(yōu)選可以列舉出下述化合物。(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸環(huán)己胺鹽、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯、(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯、(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸環(huán)己胺鹽、(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸、(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯。本發(fā)明新提供的用通式（F）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物可以由式（E）的化合物制備，式（E）的化合物可以由作為公知化合物的式（A）的化合物起始，基本上通過用下述化學(xué)反應(yīng)式表示的方法得到?！净瘜W(xué)式15】（上述化學(xué)反應(yīng)式中，Cbz表示芐氧基羰基，t-Bu表示叔丁基，TFA表示2,2,2-三氟乙?；?，OBn表示芐氧基、R2表示芐基、烯丙基，優(yōu)選為芐基，括號內(nèi)的數(shù)字表示各工序編號。）即，本發(fā)明的用式（F）表示的化合物可以利用下述工序得到，即，除去用式（A）表示的化合物的芐氧基羰基，導(dǎo)向用式（B）表示的化合物的第1工序；將哌啶的氮原子三氟乙?；?，導(dǎo)向用式（C）表示的化合物的第2工序；將5位羥基在羥基活化劑的存在下用芐氧基胺取代，導(dǎo)向用式（D）表示的化合物的第3工序；除去三氟乙酰基，導(dǎo)向用式（E）表示的化合物的第4工序；通過分子內(nèi)脲化、接著通過R1、R2側(cè)鏈的變換導(dǎo)向用式（F）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物的第5工序。在本發(fā)明中能夠用作起始材料的用式（A）表示的化合物的叔丁酯的選擇，在用式（D）表示的化合物的三氟乙?；倪x擇性除去中具有非常重要的作用。另外，作為哌啶環(huán)NH的保護(hù)基的芐氧基羰基容易與叔丁酯區(qū)分，從而能夠脫保護(hù)，因此，作為用式（B）表示的化合物的前體，式（A）的化合物是最佳的起始材料。而且，本制備方法可以說是能夠選擇性制備反式氧氨基體而不會(huì)生成不需要的順式芐氧基氨基體的極其有用的制備方法。即，上述的由用式（A）表示的化合物起始的制備方法作為用式（E）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯的有效的制備方法，也是有用性極高的制備方法。本制備方法中作為起始材料的用式（A）表示的化合物可以通過非專利文獻(xiàn)1中報(bào)道的方法來制備，但是，作為更有效的方法，也可以由非專利文獻(xiàn)4中記載的用下述式（k）表示的公知化合物通過下述反應(yīng)式表示的方法來制備?！净瘜W(xué)式16】（在上述化學(xué)反應(yīng)式中，Cbz表示芐氧基羰基，t-Bu表示叔丁基）本發(fā)明提供的用式（F）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物可以利用下述方法得到，即，實(shí)施將用式（E）表示的化合物分子內(nèi)脲化后，對所得到的用式（F1）表示的化合物實(shí)施以下工序中的至少一個(gè)以上工序，得到用式（F）表示的化合物：切斷酯的工序（工序a）；形成無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子的鹽形態(tài)的工序（工序b）；進(jìn)行酸處理，形成游離酸的工序（工序c）；將羧酸氨基甲酰化的工序（工序d）；將羧酸酯化的工序（工序e）；除去6位芐氧基的芐基的工序（工序f）?！净瘜W(xué)式17】式中的各符號如上所述。作為用于由用式（E）表示的化合物得到用式（F）表示的化合物的上述方法的更具體的方式，如下所述，可以通過在分子內(nèi)脲化的工序（5-1）工序后，繼續(xù)經(jīng)過由（5-2）工序至（5-8）工序中的一個(gè)以上工序，得到各種方式的用式（F）表示的化合物。更具體地，這些工序可以通過用下述化學(xué)反應(yīng)式表示的方法來實(shí)施?！净瘜W(xué)式18】（上述式中，OBn表示芐氧基，t-Bu表示叔丁基，M1表示環(huán)己基銨、R3表示甲基、烯丙基、芐基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基，OAllyl表示烯丙氧基，括號內(nèi)的數(shù)字表示各工序編號。）即，在上述表示的本發(fā)明的方式中，由將用式（E）表示的化合物分子內(nèi)脲化，形成用式（F1）表示的化合物的第5-1工序；將叔丁酯切斷，形成用式（F1-1）表示的環(huán)己基銨鹽的第5-2工序；對環(huán)己基銨鹽進(jìn)行酸處理，形成用式（F1-2）表示的游離酸的第5-3工序；將羧酸衍生，形成式（F1-4）或式（F1-3）的第5-4、5-5工序組成?；蛘撸蓮氖剑‵1）除去芐基，變成烯丙基，導(dǎo)向式（F2）的第5-8工序；切斷叔丁酯，形成式（F2-1）、（F2-2）的第5-9、5-10工序；將羧酸衍生，導(dǎo)向式（F2-3）的第5-5工序組成。通過上述的本發(fā)明的制備方法而得到的本發(fā)明的用式（F）表示的化合物中，用下述式（F1）、（F1-3a）、（F1-3b）、（F1-1a）、（F1-2）以及（F1-4）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己基銨鹽、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸以及(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，能夠以光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的晶體的形式得到，因此，具有容易分離、精制、保存、運(yùn)輸?shù)膬?yōu)點(diǎn)。這顯示本發(fā)明是工業(yè)上有用的發(fā)明。【化學(xué)式19】（上述式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基，Me表示甲基。）特別優(yōu)選用式（F1）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯，以在晶面間距（d）為11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90、4.35、4.23以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。另外，特別優(yōu)選用式（F1-3a）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯，以在粉末X射線衍射圖中在晶面間距（d）為10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。另外，特別優(yōu)選用式（F1-3b）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯，以在粉末X射線衍射圖中在晶面間距（d）為14.72、4.91、4.46、4.24以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。另外，特別優(yōu)選用式（F1-1a）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己基銨鹽，以在粉末X射線衍射圖中在晶面間距（d）為9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。另外，特別優(yōu)選用式（F1-2）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸，以在粉末X射線衍射圖中在晶面間距（d）為8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。另外，特別優(yōu)選用式（F1-4）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，以在粉末X射線衍射圖中在晶面間距（d）為13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85以及處具有特征峰的晶體的形式存在，尤其是以工業(yè)規(guī)模、以化合物的純度高、容易操作的晶體的形式被分離和精制。以下對本發(fā)明提供的由用式（A）表示的化合物起始、直到得到用式（F）表示的光學(xué)活性二氮雜環(huán)辛烷衍生物的連續(xù)的制備方法進(jìn)行更詳細(xì)的說明。由式（A）的化合物合成式（B）的化合物可以在氫氣氛圍下，在催化劑的存在下，通過催化加氫反應(yīng)除去在本發(fā)明中用作起始材料的用式（A）表示的(2S,5S)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯的芐氧基羰基，得到用式（B）表示的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁基酯?！净瘜W(xué)式20】（上述式（A）中，Cbz表示芐氧基羰基，t-Bu表示叔丁基。）【化學(xué)式21】（上述式（B）中，t-Bu表示叔丁基。）作為反應(yīng)中使用的催化劑，可以使用任意的加氫催化劑，可以優(yōu)選使用氧化鉑、氧化鈀、鈀黑、鈀碳等。催化劑可以在相對于式（A）的化合物重量比為0.05至1w/w的范圍內(nèi)使用。氫氣壓可以為大氣壓至0.5MPa。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、醚、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。優(yōu)選在甲醇或乙醇中，可以使用重量比為0.05至0.5w/w的選自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑、或者鈀碳的催化劑。更優(yōu)選在乙醇中，可以將重量比為0.05至0.25w/w的鈀碳用作催化劑。通過該第1工序制備的用式（B）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用催化劑過濾、溶劑濃縮、溶劑交換、形成鹽、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法，從而例如以游離堿的形式分離，或者在接著的工序中使用，而無需后處理后精制。由式（B）的化合物合成式（C）的化合物可以在堿的存在下，利用三氟乙?；噭┨幚砩鲜龅玫降氖剑˙）的化合物，得到用式（C）表示的(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯?！净瘜W(xué)式22】（上述式（C）中，TFA表示2,2,2-三氟乙?；?，t-Bu表示叔丁基。）具體地，用式（B）表示的化合物的三氟乙酰基化可以通過下述方法來實(shí)施，即，使式（B）的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在過量的堿的存在下使過量的三氟乙酰基化試劑反應(yīng)，得到1,5-雙三氟乙酰基體后，僅切斷5位三氟乙?；７磻?yīng)中使用的堿可以選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿，以及三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶等有機(jī)堿，在相對于式（B）的化合物為2至6摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。三氟乙?；噭┛梢赃x自三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氟乙酰基琥珀酰亞胺酯、三氟乙?；讲⑷蝓ァ⑷阴；宸交ァ?-三氟乙酰氧基吡啶、十二烷基三氟硫代乙酸酯，可以在相對于式（B）的化合物為1.5至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。三氟乙?；磻?yīng)在-30℃至＋50℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。5位三氟乙酰氧基的切斷可以通過下述方法實(shí)施，在三氟乙酰基化的后處理后或者連續(xù)在上述堿的存在下，在水或者甲醇、乙醇等醇系溶劑中，從室溫在加熱下攪拌。反應(yīng)中使用的溶劑，可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。優(yōu)選在4至5摩爾當(dāng)量的選自三乙基胺、二異丙基乙基胺、或者三丁基胺的叔胺的存在下，在-20℃至＋10℃的溫度下，在無水二氯甲烷或者四氫呋喃中通過滴加添加2至2.5摩爾當(dāng)量的三氟乙酸酐，在室溫下進(jìn)行水處理。更優(yōu)選在4摩爾當(dāng)量的三乙基胺的存在下，在-10℃至0℃的溫度下，在無水四氫呋喃中通過滴加添加2摩爾當(dāng)量的三氟乙酸酐，接著在室溫下進(jìn)行水處理。通過該第2工序制備的用式（C）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而容易地分離，或者在接著的工序中使用，而無需后處理后精制。由式（C）的化合物合成式（D）的化合物可以通過使上述得到的式（C）的化合物在堿的存在下與羥基活化劑反應(yīng)、接著與芐氧基胺反應(yīng)，得到用式（D）表示的(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁基酯?！净瘜W(xué)式23】（上述式（D）中，TFA表示2,2,2-三氟乙酰基，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基。）更具體地，可以通過下述方法實(shí)施，即，使式（C）的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒗鋮s，在堿的存在下，通過滴加等方法添加羥基活化劑后，連續(xù)加入芐氧基胺和堿并反應(yīng)。反應(yīng)溶液中存在的堿可以選自三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶等有機(jī)堿，在相對于用式（C）表示的化合物為2至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。羥基活化劑可以選自三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐，在相對于用式（C）表示的化合物為1至1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)在-50℃至＋30℃的范圍溫度內(nèi)實(shí)施。芐氧基胺，在相對于用式（C）表示的化合物為2至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選在1.0至1.5摩爾當(dāng)量的選自吡啶、2-甲基吡啶或者2,6-二甲吡啶的芳香族胺的存在下，在-40℃至-20℃的溫度下，在脫水后的乙腈或四氫呋喃中，滴加1.0至1.2摩爾當(dāng)量的三氟甲烷磺酸酐，在相同溫度下攪拌直至用式（C）表示的化合物消失后，加入2至3摩爾當(dāng)量的芐氧基胺和1.0至1.5摩爾當(dāng)量的2,6-二甲吡啶，在-5℃至＋15℃下進(jìn)行2至3日反應(yīng)。更優(yōu)選在1.1摩爾當(dāng)量的2,6-二甲吡啶的存在下，在-35℃至-25℃的溫度下，在無水乙腈中，滴加1.05摩爾當(dāng)量的三氟甲烷磺酸酐，在相同溫度下攪拌直至用式（C）表示的化合物消失后，加入2摩爾當(dāng)量的芐氧基胺和1.1摩爾當(dāng)量的2,6-二甲吡啶，在0℃至10℃的溫度下進(jìn)行2至3日反應(yīng)。通過該第3工序制備的用式（D）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而容易地分離，或者在接著的工序中使用，而無需后處理后精制。由式（D）的化合物合成式（E）的化合物可以將上述得到的式（D）的化合物在無機(jī)堿的存在下除去三氟乙?；玫接檬剑‥）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。【化學(xué)式24】（上述式（E）中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基。）更具體地，用式（D）表示的化合物的三氟乙?；某タ梢酝ㄟ^使式（D）的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校脽o機(jī)堿存在下的加溶劑分解而進(jìn)行。無機(jī)堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機(jī)堿，可以在相對于用式（D）表示的化合物為1至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選為30℃以下。優(yōu)選在含水二噁烷或者四氫呋喃中，在0℃至室溫下，利用1.5至2.5摩爾當(dāng)量的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或者氫氧化銫的無機(jī)堿進(jìn)行水解。更優(yōu)選在含水二噁烷中，在0℃至30℃的溫度下，利用2摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉進(jìn)行水解。通過該第4工序制備的用式（E）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用中和過量的堿、萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換、形成鹽、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法，從而例如以游離堿的形式容易地分離，或者在接著的工序中使用，而無需后處理后精制。由式（E）的化合物合成式（F1）的化合物（5-1）由式（E）的化合物合成式（F1）的化合物可以通過在堿的存在下使用式（E）表示的化合物與光氣等價(jià)體反應(yīng)而進(jìn)行分子內(nèi)脲化，得到用式（F1）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯?！净瘜W(xué)式25】（上述式（F1）中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基。）反應(yīng)中使用的堿可以選自三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選可以選自作為有機(jī)堿的選自三乙基胺、二異丙基乙基胺、或者三丁基胺的叔胺、4-二甲氨基吡啶等芳香族胺，在相對于用式（E）表示的化合物為2至4摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。將4-二甲氨基吡啶用作堿時(shí)，可以在相對于用式（E）表示的化合物為0.01至2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。光氣等價(jià)體可以選自光氣、雙光氣、三碳酰氯，優(yōu)選可以選自光氣以及雙光氣，可以在相對于用式（E）表示的化合物為0.5至2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。在反應(yīng)濃度為0.01至0.1M的范圍內(nèi)實(shí)施。在反應(yīng)溫度為-20℃至＋30℃的范圍內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選在脫水后的乙腈或四氫呋喃中，在0.01至0.1M的濃度下，在-5℃至30℃下，加入2至3摩爾當(dāng)量的選自三乙基胺、二異丙基乙基胺或者三丁基胺的叔胺、或者0.05至1.5摩爾當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶、0.5至1.0摩爾當(dāng)量的雙光氣或者1.0至2.0摩爾當(dāng)量的光氣，在室溫下進(jìn)行攪拌。更優(yōu)選在脫水后的乙腈中，在0.025至0.05M的濃度下，在-5℃至＋25℃下，加入2.6至2.8摩爾當(dāng)量的三乙基胺、或者0.1至1.0摩爾當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶、0.6至0.7摩爾當(dāng)量的雙光氣或者1.2至1.4摩爾當(dāng)量的光氣，在室溫下進(jìn)行攪拌。通過該第5-1工序制備的用式（F1）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用中和過量的堿、溶劑濃縮、萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法，從而容易地分離。（5-2）由式（F1）的化合物合成式（F1-1a）的化合物可以利用酸或者金屬鹽來切斷上述得到的式（F1）的化合物的2位叔丁酯，接著加入環(huán)己胺，得到用式（F1-1a）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽?！净瘜W(xué)式26】上述式（F1-1a）中，OBn表示芐氧基。用式（F1）表示的化合物的利用酸或者金屬鹽進(jìn)行的叔丁酯的切斷，通過使式（F1）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，與酸或者金屬鹽進(jìn)行處理來實(shí)施。反應(yīng)中使用的酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、四氟硼酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有機(jī)酸。優(yōu)選可以選自三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸或者硫酸，可以在相對于用式（F1）表示的化合物為1摩爾當(dāng)量至溶劑量的范圍內(nèi)使用。作為反應(yīng)中使用的金屬鹽，可以選自碘化鋰、碘化鎂、溴化鋅、氯化鈰、四氯化鈦、三氟化硼、氯化鋁、溴化鋁，可以在相對于用式（F1）表示的化合物為1至6摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。反應(yīng)可以在-25℃至＋25℃的范圍內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選在甲酸中，或者在二氯甲烷中在2～3摩爾當(dāng)量的硫酸、或者三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中，在0℃～＋25℃下攪拌。更優(yōu)選在三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中，在0℃至＋25℃下攪拌。接著，與環(huán)己胺形成鹽，可以通過在上述反應(yīng)結(jié)束后根據(jù)需要進(jìn)行溶劑濃縮、萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換后，在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑尤氕h(huán)己胺來進(jìn)行。所加入的環(huán)己胺的當(dāng)量數(shù)選自相對于式（F1）的化合物為1至4摩爾當(dāng)量。此外，本工序?yàn)橛糜诤铣蒑為環(huán)己基銨的式（F1-1）的化合物的形成鹽的工序，但是，得到M為環(huán)己基銨以外的無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子的式（F）的化合物時(shí)，形成鹽中使用的堿可以選自三甲基胺、三乙基胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等胺類；四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、三乙基芐基氫氧化銨等有機(jī)銨鹽；2-乙基己酸的鈉、鉀、鋰或者鈣等堿或堿土類金屬鹽。所加入的堿的當(dāng)量數(shù)選自相對于式（F1）的化合物為1至5摩爾當(dāng)量。M為環(huán)己基銨時(shí)以及M為環(huán)己基銨以外的無機(jī)陽離子或者有機(jī)陽離子時(shí)，形成鹽中使用的溶劑均可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。優(yōu)選在乙酸乙酯中加入相對于式（F1）的化合物為1至4摩爾當(dāng)量的環(huán)己胺，形成鹽并結(jié)晶。更優(yōu)選在乙酸乙酯中加入1至3摩爾當(dāng)量的環(huán)己胺，形成鹽并結(jié)晶。通過該第5-2工序制備的用式（F1-1）表示的鹽，可以在形成鹽、結(jié)晶后采用過濾、洗滌、干燥等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而容易地分離以及保存，作為工業(yè)制備中間體也特別好。（5-3）由式（F1-1）的化合物合成式（F1-2）的化合物可以通過將上述得到的式（F1-1）的化合物利用酸進(jìn)行處理來使羧酸游離，得到用式（F1-2）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸?！净瘜W(xué)式27】上述式（F1-2）中，OBn表示芐氧基。用式（F1-1）表示的化合物的鹽利用酸進(jìn)行的羧酸的游離，通過使式（F1-1）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)乃岬乃芤褐?，利用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取來實(shí)施。反應(yīng)中使用的酸可以選自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀、磷酸、硝酸或者磷酸二氫鈉等無機(jī)酸。萃取中使用的有機(jī)溶劑，可以選自二氯甲烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。優(yōu)選使式（F1-1）的化合物溶解在選自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或者磷酸二氫鈉的無機(jī)酸水溶液中，利用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。更優(yōu)選使式（F1-1）的化合物溶解在飽和磷酸二氫鈉水溶液或者稀鹽酸中，萃取到乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中。通過該第5-3工序制備的用式（F1-2）表示的羧酸，可以通過采用溶劑萃取、濃縮、溶劑交換、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法進(jìn)行分離，或者無需分離而在接著的工序中使用。（5-4）由式（F1-2）的化合物合成式（F1-4）的化合物在堿以及羧酸活化劑的存在下，使上述得到的式（F1-2）的化合物與濃氨水反應(yīng)，得到用式（F1-4）表示的光學(xué)活性(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺?！净瘜W(xué)式28】（上述式（F1-4）中，OBn表示芐氧基。）更具體地，使式（F1-2）表示的化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿存在下，與羧酸活化劑和濃氨水反應(yīng)；或者在分離活性酯后，與濃氨水反應(yīng)，由此得到甲酰胺體。反應(yīng)中使用的堿可以選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿，三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有機(jī)堿，優(yōu)選可以選自三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺，可以在相對于用式（F1-2）表示的化合物為0.8至1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的羧酸活化劑可以選自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯等?；?、異戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐，優(yōu)選可以選自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙酰氯，可以在相對于用式（F1-2）表示的化合物為0.8至1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。本工序可以在縮合劑的存在下進(jìn)行。作為這樣的縮合劑，可以選自N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺；或者與1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、2-羥基吡啶-N-氧化物等催化劑并用的苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物等?？s合劑可以在相對于用式（F1-2）表示的化合物為0.8至1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。濃氨水可以在相對于用式（F1-2）表示的化合物為5至100摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用?？梢栽诜磻?yīng)溫度為-20℃至＋25℃的范圍內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選本工序包括：在-5℃至＋5℃下，在1.2摩爾當(dāng)量的選自三乙基胺、二異丙基乙基胺或者三丁基胺的叔胺的存在下，使1.1摩爾當(dāng)量的選自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或者三甲基乙酰氯的混合酸酐化試劑在無水二氯甲烷中反應(yīng)后，與5至50摩爾當(dāng)量的濃氨水反應(yīng)。更優(yōu)選在-5℃至＋5℃下，在1.2摩爾當(dāng)量的三乙基胺的存在下，使1.1摩爾當(dāng)量的氯甲酸異丁酯在二氯甲烷中反應(yīng)后，與5至20摩爾當(dāng)量的濃氨水反應(yīng)。通過該第5-4工序制備的用式（F1-4）表示的甲酰胺體，可以通過采用溶劑萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法來分離。（5-5）由式（F1-2）的化合物合成式（F1-3a）、式（F1-3b）、式（F1-3c）、或者式（F1-3d）的化合物；以及由式（F2-2）的化合物合成式（F2-3）的化合物可以通過使上述得到的用式（F1-2）表示的化合物、或者后述的式（F2-2）的化合物的2位羧酸酯化，得到用（F1-3a）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯?！净瘜W(xué)式29】（式（F1-3a）中，Me表示甲基，OBn表示芐氧基。）或者用式（F1-3b）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯，【化學(xué)式30】（式（F1-3b）中，OBn表示芐氧基。）或者用式（F1-3c）表示的(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯，【化學(xué)式31】（式（F1-3c）中，Bn表示芐基，OBn表示芐氧基。）或者用式（F1-3d）表示的(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯；【化學(xué)式32】（式（F1-3d）中，OBn表示芐氧基。）或者得到用式（F2-3）表示的化合物?！净瘜W(xué)式33】（式（F2-3）中，R3表示甲基、烯丙基、芐基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基。）更具體地，用式（F1-2）表示的化合物以及用式（F2-2）表示的化合物的酯化，可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谕榛瘎┮约皦A的存在下，與鹵代烷、鹵代烯丙基、或者鹵代芐基反應(yīng)；或者在堿的存在下，與羧酸活化劑或無水縮合劑和醇反應(yīng)來實(shí)施。反應(yīng)中使用的烷基化劑可以選自重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷、二苯基重氮甲烷等重氮烷基；碘甲烷、碘乙烷、烯丙基氯、烯丙基溴、芐基氯、芐基溴、對硝基芐基溴、對甲氧基芐基溴等鹵化物。反應(yīng)中使用的堿可以選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿；三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有機(jī)堿。反應(yīng)中使用的羧酸活化劑或者縮合劑可以選自N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺；或者由與1-羥基苯并三唑或2-羥基吡啶-N-氧化物等催化劑并用的苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎啉鎓氯化物等羧酸活化劑，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯等?；?，異戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐組成的混合酸酐化劑。酯化反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。反應(yīng)中使用的醇可以選自甲醇、烯丙醇、芐基醇、2,5-二氧代吡咯烷-1-醇。在本工序中進(jìn)行甲基酯化時(shí)，優(yōu)選在甲苯與甲醇混合溶劑中，與1至1.5摩爾當(dāng)量的三甲基硅烷基重氮甲烷在冰冷下反應(yīng)。另外，進(jìn)行烯丙基酯化時(shí)，優(yōu)選在N,N-二甲基甲酰胺中，在1至3摩爾當(dāng)量的碳酸氫鈉的存在下，與1至3摩爾當(dāng)量的烯丙基溴在室溫下反應(yīng)。另外，進(jìn)行芐基酯化時(shí)，優(yōu)選在二氯甲烷中，在1.3至1.7摩爾當(dāng)量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下，與1.5至2.5摩爾當(dāng)量的芐基醇在室溫下反應(yīng)。另外，進(jìn)行2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯化時(shí)，優(yōu)選在二氯甲烷中，在叔胺的存在下，與氯甲酸異丁酯、接著與N-羥基琥珀酰亞胺在冰冷下反應(yīng)。通過該第5-5工序制備的用式（F1-3a）、（F1-3b）、（F1-3c）、（F1-3d）表示的化合物、作為用式（F2-3）表示的化合物的具體的化合物的用式（F2-3c）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用溶劑萃取、分液洗滌、干燥、溶劑濃縮、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離。（5-6）由式（F1-3a）的化合物合成式（F1-2）的化合物（第5-6.1工序）利用無機(jī)堿對上述得到的式（F1-3a）的化合物的甲酯進(jìn)行水解，得到式（F1-2）的化合物。更具體地，通過上述方法得到的用式（F1-3a）表示的化合物的甲酯的切斷，可以通過使式(F1-3a）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下進(jìn)行加溶劑分解來實(shí)施。反應(yīng)中使用的無機(jī)堿可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等無機(jī)堿，可以在相對于用式（F1-3a）表示的化合物為1.0至1.5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、二異丙醚、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。可以在反應(yīng)溫度為-20℃至＋25℃的范圍內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選將式（F1-3a）的化合物在水-四氫呋喃中，在-10℃至＋10℃下與1.0至1.2當(dāng)量的氫氧化鋰攪拌。更優(yōu)選將式（F1-3a）的化合物在水-四氫呋喃中，在-5℃至＋5℃下與1.0至1.1當(dāng)量的氫氧化鋰攪拌。通過該第5-6.1工序制備的用(F1-2)表示的羧酸，可以在反應(yīng)結(jié)束后采用溶劑濃縮、酸性化、溶劑萃取、分液洗滌、干燥、溶劑濃縮、形成鹽等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離，或者無需分離在接著的工序中使用。（5-6）由式（F1-3b）的化合物合成經(jīng)過了式（F1-1a）的化合物的式（F1-2）的化合物（第5-6.2工序）將上述得到的用式（F1-3b）表示的化合物的烯丙基酯在催化劑的存在下與親核試劑反應(yīng)而切斷，接著加入環(huán)己胺，形成式（F1-1a）后，利用無機(jī)酸使羧酸游離，得到式（F1-2）的化合物。更具體地，用式（F1-3b）表示的化合物的烯丙基酯的切斷，可以通過使式(F1-3b）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在催化劑的存在下，與適當(dāng)?shù)挠H核試劑進(jìn)行處理來實(shí)施。反應(yīng)中使用的催化劑可以選自乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、三(三苯基膦)氯化銠、二甲基銅鋰，可以在相對于用式（F1-3b）表示的化合物為0.01至0.1摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的親核試劑，可以選自2-乙基己酸鈉、2-甲基己酸鈉、吡咯烷、雙甲酮、芐氧基胺、苯次磺酸鈉，可以在相對于用式（F1-3b）表示的化合物為1至2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。反應(yīng)溫度可以選自-20℃至＋25℃。本工序優(yōu)選在四氫呋喃、乙腈或者二氯甲烷中，在室溫下，在0.01至0.05摩爾當(dāng)量的乙酸鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀或者四(三苯基膦)鈀的存在下，將用式（F1-3b）表示的化合物與1至2摩爾當(dāng)量的2-乙基己酸鈉、吡咯烷或者雙甲酮進(jìn)行攪拌。更優(yōu)選在二氯甲烷中，在20℃下，在0.01至0.03摩爾當(dāng)量的四(三苯基膦)鈀的存在下，將用式（F1-3b）表示的化合物與1至1.5摩爾當(dāng)量的2-乙基己酸鈉進(jìn)行攪拌?？梢詫⑦@樣得到的切斷烯丙基酯后的化合物用環(huán)己胺處理，形成式（F1-1a）的化合物后，用選自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或者磷酸二氫鈉的無機(jī)酸進(jìn)行處理，使羧酸游離，得到式（F1-2）的化合物。通過該第5-6.2工序制備的用式（F1-2）表示的羧酸，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用溶劑濃縮、酸性化、溶劑萃取、分液洗滌、干燥、溶劑濃縮、形成鹽等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離，或者無需分離在接著的工序中使用。（5-7）由式（F1-3d）的化合物合成式（F1-4）的化合物使上述得到的用式（F1-3d）表示的化合物與氨水反應(yīng)，得到用式（F1-4）表示的化合物。更具體地，可以通過使用式（F1-3d）表示的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用濃氨水進(jìn)行處理來實(shí)施。濃氨水可以在相對于用式（F1-3d）表示的化合物為5至100摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑?？梢栽诜磻?yīng)溫度為-20℃至＋25℃的范圍內(nèi)實(shí)施。在本工序中，使式（F1-3d）表示的化合物優(yōu)選在無水二氯甲烷中在-5℃至＋5℃下與5至50摩爾當(dāng)量的濃氨水反應(yīng)。更優(yōu)選使式（F1-3d）表示的化合物在二氯甲烷中在-5℃至＋5℃下與5至20摩爾當(dāng)量的濃氨水反應(yīng)。通過該第5-7工序制備的用式（F1-4）表示的甲酰胺體，可以通過采用溶劑萃取、洗滌、干燥、溶劑濃縮、溶劑交換、結(jié)晶等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離。（5-8）由式（F1）的化合物合成式（F2）的化合物將上述得到的用式（F1）表示的化合物的芐基通過催化加氫反應(yīng)而除去，接著在堿的存在下，與烯丙基化試劑反應(yīng)，得到用式（F2）表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯。【化學(xué)式34】（上述式（F2）中，t-Bu表示叔丁基。）更具體地，為了使式（F1）表示的化合物的芐基變換為烯丙基，可以通過使式（F1）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?shí)施使用催化劑的加氫反應(yīng)、接著實(shí)施在堿存在下的烯丙基化反應(yīng)來實(shí)施。反應(yīng)中使用的催化劑可以選自任意的加氫催化劑，優(yōu)選可以使用雷尼鎳、氧化鉑、氧化鈀、鈀黑、鈀碳等。氫氣壓可以為大氣壓至0.5MPa。加氫反應(yīng)中使用的溶劑可以選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷，可以單獨(dú)或者混合使用這些溶劑。加氫工序優(yōu)選在甲醇或者乙醇中，使用選自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑或者鈀碳的催化劑進(jìn)行。更優(yōu)選在乙醇中使用鈀碳催化劑進(jìn)行。通過上述氫化工序而得到的芐基被切斷后的6-羥基體，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用催化劑過濾、溶劑濃縮、溶劑交換等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法，從而無需分離在接著的工序中使用。烯丙基化反應(yīng)中使用的堿可以選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有機(jī)堿，可以在相對于用式（F1）表示的化合物為1.0至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。烯丙基化反應(yīng)中使用的烯丙基化試劑可以選自烯丙基氯、烯丙基溴，可以在相對于用式（F1）表示的化合物為1.0至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)使用。烯丙基化反應(yīng)中使用的溶劑可以選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺?？梢栽诜磻?yīng)溫度為0℃至＋25℃下實(shí)施。烯丙基化反應(yīng)的工序，優(yōu)選在脫水后的乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺中，在1至2摩爾當(dāng)量的選自無水碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的無機(jī)堿的存在下，與1至2摩爾當(dāng)量的烯丙基溴在室溫下進(jìn)行攪拌。更優(yōu)選在無水乙腈中在1摩爾當(dāng)量的無水碳酸鉀的存在下與1至2摩爾當(dāng)量的烯丙基溴在室溫下進(jìn)行攪拌。通過該第5-8工序制備的用式（F2）表示的化合物，可以在反應(yīng)結(jié)束后通過采用溶劑濃縮、溶劑交換、分液洗滌、干燥、溶劑濃縮等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離。（5-9）由式（F2）的化合物合成式（F2-1a）的化合物將上述得到的式（F2）的化合物的2位叔丁酯用酸切斷，接著加入環(huán)己胺，得到用式（F2-1a）表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽。【化學(xué)式35】用式（F2）表示的化合物的利用酸進(jìn)行的叔丁酯的切斷，可以使式（F2）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校捎门c第5-2工序相同的方法實(shí)施。作為酸，優(yōu)選可以使用三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸或者硫酸，在叔丁酯的利用酸進(jìn)行的切斷后，利用環(huán)己胺進(jìn)行處理，從而得到環(huán)己胺鹽。通過該第5-9工序制備的用式（F2-1a）表示的鹽，可以在形成鹽、結(jié)晶后，通過采用過濾、洗滌、干燥等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法，容易地分離以及保存，可以說作為工業(yè)制備中間體也特別好。（5-10）由式（F2-1a）的化合物合成式（F2-2）的化合物通過將上述得到的式（F2-1a）的化合物用酸進(jìn)行處理，使羧酸游離，得到用式（F2-2）表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸。【化學(xué)式36】用式（F2-1a）表示的鹽的利用酸進(jìn)行的羧酸的游離，通過使式（F2-1a）的化合物溶解在適當(dāng)?shù)乃岬乃芤褐校捎门c第5-3工序相同的方法實(shí)施。作為酸，可以使用鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或者磷酸二氫鈉等無機(jī)酸。通過該第5-10工序制備的用式（F2-2）表示的羧酸，可以通過采用溶劑萃取、濃縮、溶劑交換等有機(jī)化學(xué)上廣泛使用的常規(guī)的處理方法而分離，或者無需分離在接著的工序中使用。（5-5）由式（F2-2）的化合物合成式（F2-3c）的化合物使上述得到的用式（F2-2）表示的化合物的2位羧酸在無水縮合劑的存在下與芐基醇反應(yīng)，得到作為用式（F2-3）表示的化合物的具體的化合物的用式（F2-3c）表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯?！净瘜W(xué)式37】（上述式（F2-3c）中，Bn表示芐基。）通過上述工序得到的用下述式（F1）、（F1-3a）以及（F1-3b）表示的化合物，例如可以從乙酸乙酯與己烷溶液中使之結(jié)晶。另外，用式(F1-1a)表示的化合物例如可以從乙酸乙酯-醚中結(jié)晶。另外，用式(F1-2)表示的化合物例如可以從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶。而且，用式（F1-4）表示的化合物例如可以從氯仿與己烷溶液中使之結(jié)晶?！净瘜W(xué)式38】（上述式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基，Me表示甲基。）如上所述能夠制備的用式（F1）、（F1-3a）、（F1-3b）、(F1-1a)、（F1-2）以及（F1-4）表示的化合物，能夠通過利用偏光顯微鏡進(jìn)行的觀察、以及粉末X射線衍射分析，可以確認(rèn)以晶體的形式得到，特別是通過在粉末X射線衍射分析中具有特征峰而確定。其峰型表示在下述表1至表6中?！颈?】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1)的粉末X射線衍射【表2】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1-3a)的粉末X射線衍射【表3】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1-3b)的粉末X射線衍射【表4】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1-1a）的粉末X射線衍射【表5】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1-2)的粉末X射線衍射【表6】粉末X射線數(shù)據(jù)化合物(F1-4)的粉末X射線衍射本發(fā)明的用式（F）表示的化合物可以用作用于得到用下述式（H）表示的化合物的制備中間體。因此，由本發(fā)明的用式（F）表示的化合物起始，制備用下述式（H）表示的化合物及其鏡像異構(gòu)體，進(jìn)行生物活性的比較?！净瘜W(xué)式39】（上述化學(xué)反應(yīng)式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示芐氧基。）在利用本申請的制備方法得到的用式（F）表示的化合物中，由用式（F1-4）表示的化合物制備用式（H）表示的化合物。另外，制備用式（o）表示的外消旋(2R/S,5S/R)-6-(芐氧基)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯，經(jīng)由利用手性柱進(jìn)行光學(xué)拆分后的用式（p）表示的鏡像異構(gòu)體，制備用式（s）表示的(2R,5S)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽。評價(jià)所得到的式（H）與（s）的化合物的β-內(nèi)酰胺酶酶抑制活性以及與抗菌藥的并用效果，結(jié)果表明，用式（H）表示的化合物具有活性，但用式（s）表示的化合物不具有活性。因此，可以確認(rèn)，能夠通過本發(fā)明的方法得到的式（F）的化合物，是作為藥物原料藥及其中間體特別有用的鏡像異構(gòu)體?！颈?】式(H)與(s)的生物活性（上述表7中，TAZ表示他唑巴坦（Tazobactam），IC50表示相對于AmpC的酶抑制活性，MIC表示并用4μg/mL化合物時(shí)哌拉西林（PIPC、Piperacillin）的抗菌活性。）這次，可以確認(rèn)從外消旋體中光學(xué)拆分用式（p）表示的鏡像異構(gòu)體后，從用式（r）以及（s）表示的鏡像異構(gòu)體對應(yīng)的外消旋體中利用手性柱進(jìn)行的分離不可能同時(shí)為正相、反相，在此，具有叔丁酯的用式（o）表示的外消旋體顯示出流動(dòng)相無需使用特殊溶劑、與鏡像異構(gòu)體的分離良好、即使活性部分濃縮也不易分解等作為中間體的良好的特性。另外，用式（F1-2）以及（F1-4）表示的化合物還可以作為用于專利文獻(xiàn)1至6中例示的具有二氮雜環(huán)辛烷骨架的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的光學(xué)活性體的制備、或者有效性更高的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的探索、以及藥物開發(fā)的重要的中間體使用?！净瘜W(xué)式40】（上述化學(xué)反應(yīng)式中，OBn表示芐氧基，X表示活性取代基。）此外，上述的用式（H）和（s）表示的化合物的生物活性可以用下述方法進(jìn)行測定。即，求出相對于作為C類型β-內(nèi)酰胺酶的AmpC酶以頭孢硝噻吩為底物的酶抑制活性（IC50值），比較抑制活性的有無和強(qiáng)弱。另外，使用結(jié)構(gòu)型AmpC產(chǎn)生綠膿桿菌，測定作為抗菌藥并用哌拉西林（PIPC、Piperacillin）與式（H）或者（s）時(shí)的并用抗菌活性（MIC），評價(jià)能否恢復(fù)PIPC的抗菌力。因此，根據(jù)本發(fā)明，還可以提供用于制備摻合有含(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的傳染病治療藥的用式（F）表示的下述具體的化合物的使用。(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸環(huán)己基銨鹽；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸；(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；以及(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。實(shí)施例以下通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是，本發(fā)明并不限定于實(shí)施例，可以有各種變形例。［參考例1］(2S,5S)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸（A）步驟1：（S）-1-芐基2-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯【化學(xué)式41】將(S)-1-(芐氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸100g溶解在無水二氯甲烷（2L）中，在冰冷下加入濃硫酸（10mL）、異丁烯213g，在＋20℃以下攪拌一夜。一邊注意反應(yīng)混合物發(fā)泡，一邊加入到冷碳酸鈉水溶液中，將有機(jī)相分液，利用飽和食鹽水洗滌，利用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓濃縮。對殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝7/3），在己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無水結(jié)晶性粉末的題述化合物80g（收率為67％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝2/1、流速1mL/min、保留時(shí)間4.2min）。［α］20D-43.3°(在CHCl3中為c0.52），根據(jù)非專利文獻(xiàn)4，為-41.8°(c6.71,CHCl3）;1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.39(s,9H）,2.04(m,1H）,2.32(m,1H）,2.51(ddd,J=17.6,9.5,3.2Hz,1H）,2.62(ddd,J=17.6,10.5,9.5Hz,1H）,4.55(dd,J=9.5,2.7Hz,1H）,5.25(d,J=12.2Hz,1H）,5.30(d,J=12.2Hz,1H）,7.26-7.41(m,5H）;MSm/z:320(M+1）.步驟2：(S)-叔丁基-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸鹽（（Ｓ）－tert－ブチル2－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－5－オキソ－6－ジメチルスルホキソニウムヘキサノエート）【化學(xué)式42】在三甲基碘化亞砜70.2g（313mmol）的無水N,N-二甲基甲酰胺（585mL）溶液中，在氬氣氛圍下加入叔丁醇鉀36.8g（279mmol），在室溫下攪拌1小時(shí)。接著在5℃以下在20分鐘內(nèi)加入(S)-1-芐基2-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯87.0g（272mmol）（利用無水N,N-二甲基甲酰胺（87mL）進(jìn)行洗滌），在相同溫度下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到冰冷水（2.6L）中，利用食鹽使之飽和，利用乙酸乙酯（2.6L×1次，1.3L×2次，650mL×4次）進(jìn)行萃取，減壓餾去有機(jī)層的溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（庚烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/甲醇＝19/1→9/1），得到淡黃色油狀的題述化合物112.3g（定量收率）。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.46(s,9H）,1.95(m,1H）,2.09(m,1H）,2.23-2.32(m,2H）,3.32(s,3H）,3.33(s,3H）,4.22(m,1H）,4.37(s,1H）,5.07(d,J=12.0Hz,1H）,5.13(d,J=12.0Hz,1H）,5.75(br.d,J=8.0Hz,1H）,7.30-7.36(m,5H）;MSm/z:412(M+1）.步驟3：(S)-1-芐基2-叔丁基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯【化學(xué)式43】將(S)-叔丁基-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸鹽24.8g（57.84mmol）溶解在1,2-二氯乙烷（774mL）中，脫氣后在氬氣氛圍下加入(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銥(I)二聚體（ジ－μ－クロロビス－［（η－シクロオクタ－1，5－ジエン）］ジイリジウム（Ｉ））388.5mg（0.58mmol），升溫，在＋70℃下反應(yīng)2小時(shí)。減壓餾去反應(yīng)混合物的溶劑，對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到紅色油狀的題述化合物14.55g（收率為76％）。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.38(s,4.5H）,1.47(s,4.5H）,2.12-2.48(m,4H）,3.93(d,J=19.0Hz,0.5H）,4.00(d,J=18.8Hz,0.5H）,4.37(d,J=18.8Hz,0.5H）,4.46(d,J=19.0Hz,0.5H）,4.62(dd,J=7.3,6.6Hz,0.5H）,4.77(dd,J=6.6,5.9Hz,0.5H）,5.10-5.23(m,2H）,7.34-7.35(m,5H）;MSm/z:334(M+1）.步驟4：(2S,5S)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯（A）【化學(xué)式44】將(S)-1-芐基2-叔丁基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯14.55g（43.66mmol）的乙醇（437mL）溶液冰冷，加入硼氫化鈉1.65g（43.62mmol），在冰冷下反應(yīng)20分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加飽和氯化銨水溶液直至發(fā)泡結(jié)束，通過加水來溶解產(chǎn)生的鹽。在減壓下餾去混合物的有機(jī)溶劑，利用乙酸乙酯萃取殘?jiān)乃畬?。利用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1），得到無色油狀的題述化合物13.35g（收率為91％）。光學(xué)活性體過量率為98.8％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝4/1、流速1mL/min、保留時(shí)間9.1min）。［α］20D-29.7°(c1.3,CHCl3),根據(jù)非專利文獻(xiàn)1，為-27.9°(c2.0,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.42(s,4.5H）,1.46(s,4.5H）,1.66-1.75(m,2H）,1.96-2.00(m,2H）,2.24-2.30(m,1H）,2.74-2.80(m,0.5H）,2.84-2.90(m,0.5H）,3.64(brs,1H）,4.15-4.20(m,0.5H）,4.23-4.27(m,0.5H）,4.65(d,J=5.4Hz,0.5H）,4.78(d,J=4.6Hz,0.5H）,5.07(d,J=12.5Hz,1H）,5.21(d,J=12.5Hz,1H）,7.26-7.37(m,5H）;MSm/z:334(M+1）.(2S,5S)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯（A）的連續(xù)合成【化學(xué)式45】將(S)-叔丁基-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸鹽112.3g（272mmol）溶解在1,2-二氯乙烷（3.4L）中，脫氣后在氬氣氛圍下加入(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銥(I)二聚體1.83g（2.72mmol），在1.75小時(shí)內(nèi)升溫到＋70℃，反應(yīng)1小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓餾去反應(yīng)混合物的溶劑，將所得到的殘?jiān)芙庠谝掖迹?.1L）中。冰冷混合物，在10分鐘內(nèi)加入硼氫化鈉5.14g（136mmol），在冰冷下反應(yīng)20分鐘。在反應(yīng)混合物中滴加飽和氯化銨水溶液（265mL）直到發(fā)泡結(jié)束，通過加水（250mL）來溶解產(chǎn)生的鹽。在減壓下餾去混合物的有機(jī)溶劑，利用乙酸乙酯（0.9L×3次）萃取殘?jiān)乃畬?。對減壓餾去溶劑而得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1），得到無色油狀的題述化合物66.82g（收率為73％）。儀器分析數(shù)據(jù)與參考例1的步驟4一致。［實(shí)施例1］(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁基酯（B）【化學(xué)式46】在(2S,5S)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯67.2g（200.4mmol）的乙醇（900mL）溶液中加入10％的鈀碳（水分約50％）10.1g，在氫氣氛圍下在室溫下劇烈攪拌一夜。對混合物的催化劑實(shí)施硅藻土過濾，將濾液濃縮，得到無色固體的題述化合物39.3g（收率為97％）。光學(xué)活性體過量率為99％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、二乙胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20、流速1mL/min、保留時(shí)間6.3min）。［α］20D-28.7°(c1.01,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.47(s,9H）,1.63(m,1H）,1.79-1.84(m,3H）,2.82(dd,J=12.2,2.2Hz,1H）,3.02(ddd,J=12.2,3.7,1.7Hz,1H）,3.21(m,1H）,3.80(m,1H）;MSm/z:202(M+1）.［實(shí)施例2］(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁基酯（C）【化學(xué)式47】在氬氣氛圍下將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁基酯39.14g（194mmol）的無水四氫呋喃（450mL）溶液冷卻到-3～-5℃，加入三乙基胺78.7g（776mmol），花30分鐘滴加三氟乙酸酐81.5g（388mmol）。使反應(yīng)混合物在-3～-5℃下反應(yīng)1小時(shí)，加入水（90mL），升溫到室溫，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水（740mL），利用乙酸乙酯（450mL×3次）進(jìn)行萃取，對合并有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液（450mL）、6.5％碳酸氫鈉水溶液（450mL）以及水（450mL）進(jìn)行洗滌。對減壓餾去溶劑而得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到淡黃色固體的題述化合物50.06g（收率為87％）。光學(xué)活性體過量率為99％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝4/1、流速1mL/min、保留時(shí)間4.2min）。［α］20D-54.1°(c0.73,CHCl3）;1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):以二種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物（7：3）的形式被觀測。1.26-1.43(m,1H）,1.46(s,2.7H）,1.47(s,6.3H）,1.68-1.77(m,1H）,1.81(d,J=4.8Hz,0.3H）,1.89(d,J=5.2Hz,0.7H）,2.05-2.08(m,1H）,2.36-2.42(m,1H）,2.77(dd,J=12.2,12.0Hz,0.3H）,3.12(dd,J=13.2,10.7Hz,0.7H）,3.68-3.77(m,1H）,4.00(m,1H）,4.52-4.60(m,0.6H）,5.07(d,J=5.9Hz,0.7H）;MSm/z:298(M+1）.［實(shí)施例3］(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯（D）【化學(xué)式48】在氬氣氛圍下將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁基酯10.22g（34.38mmol）的無水乙腈（113mL）溶液冷卻到-30至-40℃，加入2,6-二甲吡啶4.4mL（37.78mmol），接著，花10分鐘時(shí)間滴加三氟甲烷磺酸酐5.92mL（36.09mmol），再在-30℃下反應(yīng)15分鐘。在該反應(yīng)混合物中加入芐氧基胺8.46g（68.73mmol）（利用乙腈（5mL）進(jìn)行洗滌），以30分鐘升溫到0℃，再加入2,6-二甲吡啶4.4mL（37.78mmol），在0至5℃下反應(yīng)3.5日。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，利用乙酸乙酯（200mL）稀釋所得到的殘?jiān)?，依次用水?00mL）、10％檸檬酸水溶液(200mL×3次）、6.5％碳酸氫鈉水溶液（100mL）以及飽和食鹽水（100mL）進(jìn)行洗滌。利用乙酸乙酯(100mL）對各水層進(jìn)行反萃取，將有機(jī)層合并，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝4/1），得到無色油狀的題述化合物11.69g（收率為85％）。光學(xué)活性體過量率為99.0％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝9/1、流速1mL/min、保留時(shí)間4.5min）。［α］20D-45.6°(c0.73,CHCl3）;1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物（7：3）的形式被觀測。1.46(s,2.7H）,1.48(s,6.3H）,1.62-1.65(m,2H）,1.93-2.05(m,2H）,3.13(m,0.3H）,3.24-3.29(m,1H）,3.46(m,0.7H）,4.12(m,0.3H）,4.58-4.77(m,2.7H）,5.06(m,0.7H）,5.38(m,1H）,7.30-7.36(m,5H）;MSm/z:403(M+1）.［實(shí)施例4］(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯（E）【化學(xué)式49】在(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁基酯6.91g（17.17mmol）的1,4-二噁烷（34mL）溶液中加入水（9.2mL），在冰冷下滴加2.5MNaOH（13.7mL），在相同溫度下反應(yīng)0.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸（約1mL），減壓濃縮后，利用乙酸乙酯（58mL、29mL）萃取所得到的濃縮殘?jiān)?。有機(jī)層分別用50％碳酸鉀水溶液洗滌后合并，利用無水硫酸鈉進(jìn)行脫水，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝19/1），得到無色油狀的題述化合物4.74g（收率為90％）。光學(xué)活性體過量率為98.9％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、UV210nm、二乙胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20、流速1mL/min、保留時(shí)間5.5min）。［α］20D-2.8°(c0.73,CHCl3）;1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.28(m,1H,1.42-1.46(m,10H),1.92(m,1H）,2.04(ddd,J=12.9,7.3,4.0Hz,1H）,2.43(dd,J=12.0,9.8Hz,1H）,2.98(m,1H）,3.16(dd,J=11.0,3.2Hz,1H）,3.57(ddd,J=12.0,4.2,2.0Hz,1H）,4.68(s,2H）,7.29-7.35(m,5H）;MSm/z:307(M+1）.［實(shí)施例5］(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯（E）的連續(xù)合成【化學(xué)式50】在氬氣氛圍下將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁基酯47.9g（161mmol）的無水乙腈（318mL）溶液冷卻到-30至-40℃，加入2,6-二甲吡啶20.5mL（177mmol），接著，花40分鐘時(shí)間滴加三氟甲烷磺酸酐28.4mL（169mmol），再在-30℃下反應(yīng)15分鐘。以8分鐘在該反應(yīng)混合物中加入芐氧基胺39.7g（322mmol）（利用乙腈（11mL）進(jìn)行洗滌），以30分鐘升溫到0℃，再加入2,6-二甲吡啶20.5mL（177mmol），在0至5℃下反應(yīng)2日。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，利用乙酸乙酯（960mL）稀釋所得到的殘?jiān)?，依次用水?60mL）、10％檸檬酸水溶液(960mL×3次）、6.5％碳酸氫鈉水溶液（480mL）以及飽和食鹽水（480mL）進(jìn)行洗滌。利用乙酸乙酯(960mL）對各水層進(jìn)行反萃取，將有機(jī)層合并，減壓餾去溶劑。將所得到的殘?jiān)芙庠?,4-二噁烷（320mL）溶液與水（86mL）中，在冰冷下，滴加2.5MNaOH（128mL），在相同溫度下反應(yīng)0.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸（約9.3mL），減壓濃縮后，用乙酸乙酯（580mL、290mL）萃取所得到的濃縮殘?jiān)?。有機(jī)層分別用50％碳酸鉀水溶液（580mL）洗滌后合并，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝100/1→19/1），得到無色油狀的題述化合物36.58g（收率為74％）。儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例4一致。［實(shí)施例6］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯（F1）【化學(xué)式51】在氬氣氛圍下，在0℃下，在(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯4.14g（13.51mmol）的無水乙腈（615mL）溶液中加入三乙基胺4.9mL（35.16mmol），接著以5分鐘滴加雙光氣1.18mL（9.78mmol），在相同溫度下攪拌10分鐘。在該溶液中加入4-二甲氨基吡啶182mg（1.623mmol），升溫到室溫，反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至1/10的體積，利用乙酸乙酯稀釋所得到的濃縮液，依次用水、5％檸檬酸水溶液、6.5％碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌后，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到題述化合物3.09g（收率為69％）。利用乙酸乙酯-己烷將所得到的固體再結(jié)晶，將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用己烷洗滌濕晶體后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物。光學(xué)活性體過量率為99.4％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間8.0min）。Mp83℃;［α］20D＋5.9°(c0.61,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.48(s,9H）,1.62(m,1H）,2.00-2.10(m,3H）,2.98(d,J=11.7Hz,1H）,3.03(m,1H）,3.30(m,1H）,4.01(m,1H）,4.90(d,J=11.5Hz,1H）,5.06(d,J=11.5Hz,1H）,7.35-7.42(m,5H）;MSm/z:333(M+1）.題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中顯示出如下述表8所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定?！颈?】化合物(F1)的粉末X射線衍射［實(shí)施例7］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯（F1）利用光氣氣體進(jìn)行的反應(yīng)在(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯3.0g（9.791mmol）的無水乙腈（150mL）溶液中，在氬氣氛圍下，在室溫下加入三乙基胺3.82mL（27.4mmol）和4-二甲氨基吡啶120mg（0.979mmol），通過氬氣流導(dǎo)入光氣氣體（以1.5小時(shí)將雙光氣1.548g(7.83mmol)滴加到加熱到60℃的活性炭(1g)上而產(chǎn)生的），攪拌一夜。利用濃氨水（0.6mL）分解過量的光氣，減壓濃縮反應(yīng)混合物的溶劑。利用乙酸乙酯（50mL）稀釋殘?jiān)?，依次用水?0mL）、5％檸檬酸水溶液（50mL）、6.5％碳酸氫鈉水溶液（25mL）以及飽和食鹽水（25mL）洗滌后，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到題述化合物2.25g（收率為69％）。利用乙酸乙酯-己烷將所得到的固體再結(jié)晶，將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用己烷洗滌濕晶體后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物。儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例6的題述化合物一致。［實(shí)施例8］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽（F1-1a）【化學(xué)式52】在氬氣氛圍下，在0℃下，在(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯270mg（0.842mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL），升溫到室溫，反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，利用乙酸乙酯稀釋所得到的殘?jiān)螅来斡盟约帮柡褪雏}水洗滌，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。將所得到的殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ィ?.5mL）中，在室溫下加入環(huán)己胺149mg的二乙醚溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)。將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用二乙醚洗滌濾餅后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物270mg（收率為86％）。Mp175℃;［α］20D-36.8°(c0.50,H2O);1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.00-1.30(m,5H）,1.53-1.95(m,8H）,2.04-2.09(m,1H）,2.76(d,J=11.6Hz,1H）,2.80-2.93(m,1H）,3.19(d,J=11.2Hz,1H）,3.33(brs,2H）,3.40(d,J=7.2Hz,1H）,3.51(brs,1H）,4.87(d,J=11.6Hz,1H）,4.93(d,J=11.6Hz,1H）,7.30-7.45(m,5H）,8.04(brs,1H）;MSm/z:100,277(M+1）.題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中顯示出如下述表9所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定。【表9】化合物(F1-la)的粉末X射線衍射［實(shí)施例9］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（F1-2）【化學(xué)式53】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽230mg溶解在飽和磷酸二氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取4次，利用飽和食鹽水洗滌合并有機(jī)層后，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，進(jìn)行真空干燥，得到無色泡狀固體的題述化合物161mg（收率為87％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間10.5min）。［α］20D＋11.5°(c0.56,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.67(m,1H）,2.04-2.26(m,3H）,2.85(d,J=12.0Hz,1H）,3.13(m,1H）,3.35(m,1H）,4.12(m,1H）,4.91(d,J=11.3Hz,1H）,5.06(d,J=11.3Hz,1H）,7.37-7.44(m,5H）;MSm/z:277(M+1）.［實(shí)施例10］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（F1-2）、稀鹽酸處理以及結(jié)晶將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸環(huán)己胺鹽3.75g（10.0mmol）溶解在水50ml中，加入乙酸乙酯100ml和1N鹽酸20ml，攪拌后，利用乙酸乙酯（各100ml）萃取3次。利用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，將溶劑減壓濃縮至10ml，一邊在冰冷下攪拌，一邊緩慢投入己烷120ml，將所產(chǎn)生的沉淀過濾。利用己烷洗滌濕晶體后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物2.44g（8.83mmol）。Mp116℃；其它的儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例9的化合物一致。題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中顯示出如下述表10所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定?！颈?0】化合物(F1-2)的粉末X射線衍射［實(shí)施例11］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（F1-2）、由（F1-3a）進(jìn)行的合成【化學(xué)式54】在(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯100mg（0.345mmol）的四氫呋喃（3mL）溶液中加入水（3mL），冷卻到0℃，加入氫氧化鋰一水合物15.2mg（0.362mmol），在相同溫度下攪拌15分鐘。利用乙酸乙酯洗滌反應(yīng)混合物，用飽和磷酸二氫鈉水溶液使水層成為酸性，利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。利用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，利用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮溶劑，得到無色泡狀固體的題述化合物93.1mg（收率為98％）。儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例9的化合物一致。［實(shí)施例12］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（F1-2）、由（F1-3b）進(jìn)行的合成【化學(xué)式55】在(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯100mg（0.316mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液中加入0.5M的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液（1mL）和四(三苯基膦)鈀（0）12mg，在室溫下攪拌1小時(shí)。利用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，與飽和磷酸二氫鈉水溶液進(jìn)行分液，利用乙酸乙酯萃取2次水層，利用無水硫酸鈉干燥合并有機(jī)層。將減壓濃縮溶劑后的殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ?，加入環(huán)己胺（33mg），將析出的固體過濾，利用乙醚進(jìn)行洗滌。將所得到的固體溶解在飽和磷酸二氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，利用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，利用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮溶劑，得到無色泡狀固體的題述化合物68mg（收率為75％）。儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例9的化合物一致。［實(shí)施例13］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯（F1-3a）【化學(xué)式56】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸66mg（0.239mmol）溶解在甲苯（0.6mL）、甲醇（0.6mL）中，在冰冷下加入0.6M的三甲基硅烷基重氮甲烷-己烷溶液0.54mL（0.324mmol），攪拌20分鐘。對將反應(yīng)液減壓濃縮而得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到無色固體的題述化合物21.5mg（收率為31％）。利用乙酸乙酯-己烷將所得到的固體再結(jié)晶，將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用己烷洗滌濕晶體后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間12.8min）。Mp86℃;［α］20D＋5.3°(c1.10,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.65-1.70(m,1H）,2.03-2.12(m,3H）,2.90(d,J=12.0Hz,1H）,3.07(m,1H）,3.79(s,3H）,4.12(dd,J=4.6,4.4Hz,1H）,4.91(d,J=11.2Hz,1H）,5.06(d,J=11.2Hz,1H）,7.35-7.44(m,5H）;MSm/z:291(M+1）.題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中顯示出如下述表11所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定?！颈?1】化合物(F1-3a)的粉末X射線衍射［實(shí)施例14］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯（F1-3b）【化學(xué)式57】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸46mg溶解在N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）中，加入碳酸氫鈉21mg、烯丙基溴30μL，在室溫下攪拌6.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，依次用水以及飽和食鹽水洗滌，利用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝3/1），得到無色固體的題述化合物7.5mg（收率為14％）。利用乙酸乙酯-己烷將所得到的固體再結(jié)晶，將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用己烷洗滌濕晶體后，在室溫下減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間8.0min）。Mp60-62℃;［α］20D＋4.0°(c1.05,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.69(m,1H）,2.02-2.15(m,3H）,2.93(d,J=12.0Hz,1H）,3.07(m,1H）,3.31(m,1H）,4.14(dd,J=6.5,2.6Hz,1H）,4.67(ddd,J=5.9,1.5,1.2Hz,1H）,4.91(d,J=11.5Hz,1H）,5.06(d,J=11.5Hz,1H）,5.26(m,1H）,5.34(m,1H）,5.92(m,1H）,7.36-7.42(m,5H）;MSm/z:317(M+1）.題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中顯示出如下述表12所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定?！颈?2】化合物(F1-3b)的粉末X射線衍射［實(shí)施例15］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯（F1-3c）【化學(xué)式58】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸94mg（0.346mmol）溶解在二氯甲烷（3.4mL）中，加入芐基醇70μL（0.676mmol）、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽98mg（0.511mmol），在室溫下攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，利用乙酸乙酯稀釋殘?jiān)?，用水、接著用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝3/1），得到題述化合物41.2mg（收率為33％）。光學(xué)活性體過量率為99.8％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間33.2min）。［α］20D+3.3°(c0.82,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.58-1.65(m,1H）,2.01-2.12(m,3H）,2.86(d,J=12.0Hz,1H）,3.03(m,1H）,3.28(m,1H）,4.15(m,1H）,4.89(d,J=11.5Hz,1H）,5.05(d,J=11.5Hz,1H）,5.22(s,2H）,7.26-7.43(m,10H);MSm/z:367(M+1）.［實(shí)施例16］(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯（F1-3d）【化學(xué)式59】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸201mg溶解在無水二氯甲烷（3.6mL）中，加入N-甲基嗎啉162mg，冷卻到0℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯198.8mg，攪拌10分鐘后，加入N-羥基琥珀酰亞胺167mg，再攪拌0.5小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮溶劑。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝1/2），得到無色固體的題述化合物161mg（收率為59％）。［α］20D＋4.76°(c0.88,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.74(m,1H）,2.08(m,1H）,2.16-2.29(m,2H）,2.85(m,4H）,3.11-3.18(m,2H）,3.34(s,1H）,4.48(d,J=6.4Hz,1H）,4.92(d,J=11.2Hz,1H）,5.06(d,J=11.2Hz,1H）,7.35-7.45(m,5H）;MSm/z:274(M+1）.［實(shí)施例17］(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯（F2）【化學(xué)式60】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯140mg（0.421mmol）溶解在乙醇（3.1mL）中，加入10％鈀碳（含50％水）14mg，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時(shí)。利用硅藻土過濾反應(yīng)混合物中的催化劑，將減壓濃縮溶劑而得到的殘?jiān)芙庠谝译妫?.1mL）中，加入無水碳酸鉀62mg（0.449mmol）、烯丙基溴70μL（0.809mmol），在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，利用乙酸乙酯稀釋殘?jiān)?，依次用水、飽和氯化銨水溶液以及飽和食鹽水進(jìn)行洗滌后，有機(jī)層利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，將溶劑減壓濃縮。對所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯＝5/2），得到題述化合物60.8mg（收率為54％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間4.8min）。［α］20D-39.3°(c1.11,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.50(s,9H）,1.70-1.80(m,1H）,2.04-2.12(m,3H）,3.08(d,J=12.0Hz,1H）,3.14(m、1H）,3.74(m,1H）,4.01(m,1H）,4.45(m,2H）,5.29-5.39(m,2H）,5.98-6.08(m,1H）;MSm/z:283(M+1）.［實(shí)施例18］(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽（F2-1a）【化學(xué)式61】根據(jù)實(shí)施例8的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯得到無色固體的題述化合物。［α］20D-44.4°(c0.25,H2O);1HNMR(400MHz,D2O,δ):0.95-1.24(m,5H）,1.48-1.81(m,8H）,2.02(dd,J=14.6,7.1Hz,1H）,2.92(d,J=11.7Hz,1H）,3.00(m,1H）,3.62(d,J=7.6Hz,1H）,3.88(s,1H）,4.33-4.36(m,2H）,5.23-5.33(m,2H）,5.85-5.95(m,1H）;MSm/z:100,227(M+1）.［實(shí)施例19］(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（F2-2）【化學(xué)式62】根據(jù)實(shí)施例9的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽得到題述化合物。光學(xué)活性過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間5.5min）。［α］20D-32.3°(c1.59,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.60-1.81(m,1H）,2.01-2.13(m,2H）,2.25-2.31(m,1H）,3.07(d,J=11.7Hz,1H）,3.33(br.dJ=11.2Hz,1H）,3.86(s,1H）,4.19(d,J=7.3Hz,1H）,4.42-4.52(m,2H）,5.33-5.42(m,2H）,5.96-6.06(m,1H）;MSm/z:227(M+1）.［實(shí)施例20］(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐基酯（F2-3c）【化學(xué)式63】根據(jù)實(shí)施例14的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸得到題述化合物。光學(xué)活性體過量率為98.5％ee。（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間15.5min）。［α］20D-42.5°(c0.252,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.67-1.77(m,1H）,2.08-2.15(m,3H）,2.97(d,J=12.0Hz,1H）,3.14(m、1H）,3.73(m,1H）,4.16(m,1H）,4.39-4.51(m,2H）,5.23(m,2H）,5.29-5.38(m、2H）,5.96-6.05(m,1H）,7.33-7.38(m,5H）;MSm/z:317(M+1）.［實(shí)施例21］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（F1-4）、由（F1-3d）進(jìn)行的合成【化學(xué)式64】將(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯60mg溶解在無水二氯甲烷（0.8mL）中，冷卻到0℃。在反應(yīng)液中加入濃氨水0.12mL，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水（10mL），分取有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。對在減壓下濃縮溶劑所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝1/3）后，利用氯仿/己烷＝1：3結(jié)晶，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物30.4mg。［α］20D-26.1°(c0.498,MeOH）;1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):1.60(m,1H）,1.90-2.03(m,2H）,2.36(m,1H）,2.76(d,J=11.6Hz,1H）,3.03(d,J=11.6Hz,1H）,3.31(s,1H）,3.95(d,J=7.6Hz,1H）,4.91(sJ=11.2Hz,1H）,5.06(d,J=11.6Hz,1H）,5.45(s,1H）,6.56(s,1H）,7.26-7.44(m,5H）;MSm/z:276(M+1）.［實(shí)施例22］(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（F1-4）【化學(xué)式65】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸400mg（1.44mmol）溶解在無水二氯甲烷（14.4mL）中，加入三乙基胺176mg，冷卻到0℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯237mg，在相同溫度下攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入濃氨水1.0mL，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水（10mL），分取有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。對在減壓下濃縮溶劑所得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝1/3）后，利用氯仿/己烷（1/3）結(jié)晶，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物315mg（收率為79％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝4/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間16.2min）。Mp169℃;［α］20D-22.0°(c1.26,MeOH）;1HNMR以及MS與實(shí)施例21的題述化合物相同。題述化合物的晶體在粉末X射線衍射圖中，顯示出如下述表13所示的特征峰型。此外，測定時(shí)，粉末X射線衍射裝置使用株式會(huì)社リガク的RINT2100，在X射線源為CuKα1、管電壓為40kV、管電流為40mA、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°下進(jìn)行測定?！颈?3】化合物(F1-4)的粉末X射線衍射［實(shí)施例23］(2S,5R)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽（H）步驟1：(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（G）【化學(xué)式66】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺445mg溶解在甲醇（16mL）中，加入10％鈀碳（含50％水）80mg，在氫氣氛圍下攪拌0.75小時(shí)。利用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，減壓濃縮溶劑，并進(jìn)行真空干燥，得到無色固體的題述化合物357mg（定量）。［α］20D-66.7°(c1.22,MeOH）;1HNMR(400MHz,CD3OD,δ):1.74(m,1H）,1.89(m,1H）,2.04(m,1H）,2.26(m,1H）,2.96(d,J=11.6Hz,1H）,3.15(m,1H）,3.69(s,1H）,3.84(d,J=8.0Hz,1H）;MSm/z:186(M+1）.步驟2：(2S,5R)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽（H）【化學(xué)式67】將(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺317mg溶解在無水吡啶（17mL）中，加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物1360mg，在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液的固體過濾，減壓下濃縮濾液的溶劑，將殘?jiān)芙庠陲柡土姿岫溻c水溶液（30mL）中，利用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行洗滌。在水相中溶解四丁基硫酸氫銨609mg，利用乙酸乙酯(100mL×4次)進(jìn)行萃取，利用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥后，在減壓下濃縮溶劑。將對殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（二氯甲烷/丙酮＝50/50）而得到的四丁基銨鹽（粗收率為86％）溶解在50％丙酮水中，實(shí)施DOWEX50W×8（Na型、150mL），利用水進(jìn)行洗脫，將活性部分凍干，得到無色固體的題述化合物338mg（收率為80％）。LC-MS純度為100％。［α］20D-37.1°(c0.496,H2O);1HNMR(400MHz,D2O,δ):1.68(m,1H）,1.81(m,1H）,1.95(m,1H）,2.07(m,1H）,3.00(d,J=12.4Hz,1H）,3.22(d,J=12.0Hz,1H）,3.94(d,J=7.6Hz,1H）,4.08(s,1H）;MSm/z:264(M-1).［實(shí)施例24］(2R,5S)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽（r）步驟1：(2R/S,5S/R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯【化學(xué)式68】一邊利用氫氧化鈉將通過非專利文獻(xiàn)5、非專利文獻(xiàn)6與非專利文獻(xiàn)7中記載的方法而得到的外消旋5-酮哌啶-2-羧酸的鹽酸水溶液保持在pH為10.5，一邊利用氯甲酸芐酯進(jìn)行芐氧基羰基化，接著，在無水二氯甲烷中對粗產(chǎn)物進(jìn)行叔丁基醇、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶處理，進(jìn)一步在甲醇中利用硼氫化鈉使粗產(chǎn)物還原，通過色譜柱精制而得到(2S/R,5S/R)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯，使用該(2S/R,5S/R)-1-芐基2-叔丁基5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯，根據(jù)實(shí)施例1至6，得到無色固體的題述化合物。光學(xué)活性體過量率為3％ee（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間4.2min(2R,5S)、7.9min(2S,5R)）。Mp100℃;1HNMR以及MS與實(shí)施例6的題述化合物相同。步驟2：(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯（p）【化學(xué)式69】對(2R/S,5S/R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯30.3g實(shí)施手性柱分?。–HRALPAKIA、甲醇/乙腈＝95/5），收集相當(dāng)于第一峰的活性部分，得到無色固體的題述化合物13.9g（收率為46％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間4.2min）。Mp84℃;［α］20D-6.1°(c0.83,CHCl3);1HNMR以及MS與實(shí)施例6的題述化合物相同。步驟3：(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽（F1-1a）【化學(xué)式70】在氬氣氛圍下，在0℃下，在(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯3.34g（10.0mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中加入三氟乙酸（25mL），升溫到室溫，反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，利用乙酸乙酯稀釋所得到的殘?jiān)?，依次用水以及飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。將所得到的殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ィ?0mL）中，在室溫下加入環(huán)己胺256mg的二乙醚溶液，在0℃下熟化1小時(shí)。將所產(chǎn)生的沉淀過濾，利用二乙醚洗滌濾餅后，在室溫下進(jìn)行減壓干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物3.36g（收率為89％）。［α］20D+35.7°(c0.51,H2O);1HNMR以及MS與實(shí)施例8的題述化合物相同。步驟4：(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸（q）【化學(xué)式71】將(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己胺鹽750mg溶解在飽和磷酸二氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取3次，利用飽和食鹽水洗滌合并有機(jī)層后，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，得到無色油狀的題述化合物507mg（收率為91.5％）。光學(xué)活性體過量率為98.6％ee。（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間6.2min）。［α］20D-11.1°(c0.90,CHCl3);1HNMR以及MS與實(shí)施例9的題述化合物相同。步驟5：(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺【化學(xué)式72】將(2R,5S)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸230mg（0.84mmol）溶解在無水二氯甲烷（4.2mL）中，加入三乙基胺110mg，冷卻到0℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯137mg，在相同溫度下攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入氨水0.6mL，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水（10mL），分取有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，利用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。對在減壓下濃縮溶劑而得到的殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（己烷/乙酸乙酯＝1/3）后，利用氯仿/己烷＝1：3結(jié)晶，得到無色結(jié)晶性粉末的題述化合物202mg（收率為87％）。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上（CHIRALPAKAD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝4/1、UV210nm、流速1mL/min、保留時(shí)間10.3min）。［α］20D＋24.5°(c0.61,MeOH）;1HNMR以及MS與實(shí)施例22的題述化合物相同。步驟6：(2R,5S)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（r）【化學(xué)式73】將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺190mg溶解在甲醇（6.9mL）中，加入10％鈀碳（含50％水）40mg，在氫氣氛圍下攪拌1.5小時(shí)。利用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，減壓濃縮溶劑，并進(jìn)行真空干燥，得到無色固體的題述化合物126mg（定量）。［α］20D-55.7°(c0.52,MeOH）;1HNMR以及MS與實(shí)施例23中步驟1的題述化合物相同。步驟7：(2R,5S)-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺?；?-單鈉鹽（s）【化學(xué)式74】將(2R,5S)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺112mg溶解在無水吡啶（6mL）中，加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物481mg，在室溫下攪拌20小時(shí)。過濾反應(yīng)液的固體，減壓下濃縮濾液的溶劑，將殘?jiān)芙庠陲柡土姿岫溻c水溶液（30mL）中，利用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行洗滌。將四丁基硫酸氫銨190mg溶解在水相中，攪拌10分鐘。利用乙酸乙酯(100mL×5次)萃取反應(yīng)液，利用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮溶劑。將對殘?jiān)鼘?shí)施硅膠柱層析（二氯甲烷/丙酮＝50/50）而得到的四丁基銨鹽（粗收率為85％）溶解在50％丙酮水中，實(shí)施DOWEX5WX8（Na型、61mL），利用水進(jìn)行洗脫，將活性部分凍干，得到無色固體的題述化合物109mg（收率為63％）。LC-MS純度為100％。［α］20D＋38.1°(c0.496,H2O);1HNMR以及MS與實(shí)施例23中的步驟2的題述化合物相同。［實(shí)施例25］測定實(shí)施例23與24中制備的化合物的β-內(nèi)酰胺酶酶抑制活性以及與PIPC的并用抗菌活性。受試物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下述表14所示?！颈?4】β-內(nèi)酰胺酶酶抑制活性以P.aeruginosaPAO1基因組為模板，利用PCR擴(kuò)增編碼作為β-內(nèi)酰胺酶的AmpC的除去信號肽的區(qū)域的DNA。將該P(yáng)CR產(chǎn)物插入pET-28b(＋)載體（Merck），導(dǎo)入E.coliBL21(Merck)菌株，在1mM的異丙基-β-D-(-)-硫代半乳糖苷（Isopropyl-β-D-(-)-thiogalactopyranoside）（ナラライテスク）的誘導(dǎo)下，在20℃下培養(yǎng)一晩，使AmpC表達(dá)?；厥站w后，從通過超聲波處理而得到的細(xì)胞提取液中，在4℃下使用快流速CM瓊脂糖凝膠（CMSepharoseFastFlow）(GEHealthcare)以及肝素親和預(yù)裝柱（HiTrapHeparinHP）(GEHealthcare)，精制AmpC。對于β-內(nèi)酰胺酶抑制活性測定，使用最終濃度為100μM的頭孢硝噻吩（nitrocefin）(Oxoid)作為底物，使用2.5％的DMSO、10μg/mL的來自牛血清的蛋白（Sigma-Aldrich）、pH為7.0的50mM的磷酸緩沖液作為反應(yīng)液。在96孔板的各孔中添加受試物質(zhì)（如表14所示的化合物）和AmpC（最終濃度為0.5nM），在30℃下反應(yīng)10分鐘。在各孔中添加頭孢硝噻吩，混合，在30℃下反應(yīng)20分鐘，使用酶標(biāo)儀（MultiskanAscent）(ThermoFisherScientific)測定492nm處的波長，由此測定AmpC的頭孢硝噻吩水解活性，作為酶抑制活性。作為對照，制備除去了AmpC的反應(yīng)溶液，將顯示出50％抑制的受試藥物濃度作為IC50值。其結(jié)果如表15所示?！颈?5】相對于AmpC的受試物質(zhì)的抑制活性并用效果使用從P.aeruginosaPAO1中通過藥物暴露而選擇的AmpC組成型（構(gòu)成型）表達(dá)株，評價(jià)受試物質(zhì)與相對于細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺藥物的并用效果。使用哌拉西林(PIPC、Sigma-Aldrich)作為β-內(nèi)酰胺藥物，通過以美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute）（CLSI法）為依據(jù)的瓊脂平板稀釋法來測定PIPC的最低抑菌濃度(MIC)。即，制作在MH瓊脂（Mueller-Hintonagar）(Becton,DickinsonandCompany)中含有最終濃度為4μg/mL的受試物質(zhì)和各濃度的PIPC的瓊脂平板，將在陽離子調(diào)節(jié)MH肉湯（cation-adjustedMuller-Hintonbroth）(Becton,DickinsonandCompany)中培養(yǎng)一晩后的細(xì)菌利用相同的培養(yǎng)基調(diào)節(jié)，使之為104CFU/spot，接種到含藥物的平板中。將該含藥物的平板在35℃下培養(yǎng)一晩，將未發(fā)現(xiàn)菌的發(fā)育的最小藥物濃度作為MIC。其結(jié)果如表16所示?！颈?6】并用4μg/mL受試物質(zhì)時(shí)，對AmpC組成型表達(dá)P.aeruginosaPAOl變異株的并用抗菌活性