專利名稱：用于多種應(yīng)用的固有不透射線的可生物再吸收的聚合物的制作方法
有關(guān)申請(qǐng)的交叉引用根據(jù)35 U.S.C.§119(e)，本申請(qǐng)要求2004年8月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/601,526的利益。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及用于制造醫(yī)療裝置例如支架的固有不透射線的可生物再吸收的聚合物。更具體而言，所述聚合組合物包括含鹵素的酚部分。
相關(guān)技術(shù)描述由金屬或聚合物組成的醫(yī)療裝置每天都用于許多的臨床應(yīng)用。金屬醫(yī)療裝置一般是不透射線的，原因在于材料的本性，然而聚合物醫(yī)療裝置一般不是天然不透射線的。因此，對(duì)于另外的不透射線可生物再吸收的聚合的制劑存在需要，所述劑型用在提供為多種醫(yī)療程序提供不透射線性的優(yōu)點(diǎn)。這樣一種設(shè)備的主要實(shí)例包括如下所述的血管支架。
血管支架(Vascular stents)廣泛地用在多種的應(yīng)用中，包括，特別是，在心臟病的治療中。已經(jīng)報(bào)道，在1998年，大約6千1百萬美國(guó)人有某種形式的心臟病，自從約1990年，其已經(jīng)是美國(guó)唯一的最主要的死亡原因。一種類型的心臟病，冠心病(CAD)，其特征至少部分在于，經(jīng)由供血到心肌的動(dòng)脈的血流抑制，原因在于蝕斑(動(dòng)脈硬化)在所述動(dòng)脈中的積累。懷疑CAD是美國(guó)發(fā)生的每5例死亡當(dāng)中1例的原因。在2001年，大約一百一十萬人具有新的或復(fù)現(xiàn)的心肌梗死(由于冠心病的心臟病發(fā)作)。例如，參見美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association)報(bào)告的“Heartand Stroke Statistical Update”，2001，American Heart Association，Dallas，TX。當(dāng)前每年超過500,000美國(guó)人治療阻塞的冠狀動(dòng)脈?？紤]到老齡化的人口預(yù)計(jì)經(jīng)過下一個(gè)10年這個(gè)數(shù)字將加倍。
血管支架一般包含網(wǎng)篩管(mesh tube)，在血管成形術(shù)過程期間已經(jīng)用氣囊將動(dòng)脈擴(kuò)張之后將所述網(wǎng)篩管插入到動(dòng)脈以保持動(dòng)脈開放。典型地，將血管支架安裝在經(jīng)由股動(dòng)脈插入的氣囊導(dǎo)管上并推進(jìn)到冠狀動(dòng)脈中的所需位置。那里，所述氣囊是膨脹的，因而展開所述支架并對(duì)著脈管壁擠壓而將它鎖定在適當(dāng)位置。
大多數(shù)支架構(gòu)成自金屬，包括，例如，不銹鋼或鎳鈦金屬互化物。當(dāng)這樣的金屬支架擁有某些合乎需要的特征時(shí)，例如充分的徑向強(qiáng)度以保持受試者動(dòng)脈張開和不透射線性(允許植入的支架是可見的并通過X-光射線攝影/熒光透視法監(jiān)控)，金屬支架也顯示許多顯著的缺點(diǎn)。例如，動(dòng)脈中金屬支架的插入和擴(kuò)展趨于進(jìn)一步損害患病的脈管，由平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)蛋白質(zhì)通過支架支柱產(chǎn)生的向內(nèi)生長(zhǎng)潛在地導(dǎo)致內(nèi)膜增生的發(fā)展和所述脈管的進(jìn)一步的阻塞。與金屬支架的使用有關(guān)的另一個(gè)缺點(diǎn)是一旦展開，則它們?cè)诿}管壁內(nèi)成為永久居住者一在它們的有效性已經(jīng)結(jié)束很久以后。實(shí)際上，支架的使用壽命估計(jì)是在約6至9個(gè)月的范圍內(nèi)。在這個(gè)時(shí)間以后，由永久的金屬植入物施加在脈管結(jié)構(gòu)上的長(zhǎng)期應(yīng)力和應(yīng)變被認(rèn)為是促進(jìn)支架中再狹窄。與金屬支架的使用有關(guān)的另一個(gè)缺點(diǎn)是在脈管之內(nèi)多個(gè)永久金屬支架的放置可以是對(duì)隨后的外科旁路的障礙。此外，第一個(gè)金屬支架的展開可以成為后面的在相同脈管之內(nèi)末端部位的第二支架遞送的物理障礙。與金屬支架相反，可生物再吸收的支架在脈管之內(nèi)可以不比它的有效性耐久。而且，可生物再吸收的支架可以用于遞送更大劑量治療劑，因?yàn)榭梢詫⑺幬锖?或生物制劑涂敷在支架上也可以埋置在所述裝置本身中。此外，這種支架可以同時(shí)或在它生命周期的不同時(shí)間遞送多樣的藥物和/或生物制劑，以治療血管病的特定方面或情況。另外，可生物再吸收的支架也可以便于血管的相同大致區(qū)域的重再治療療。
美國(guó)專利號(hào)6,475,477(“所述‘477專利”)教導(dǎo)由具有水解不穩(wěn)定的聚合物骨架和促進(jìn)聚合物降解和再吸收的懸垂自由羧酸基團(tuán)的不透射線的生物相容聚合物形成的醫(yī)療裝置；通過參考全部結(jié)合于此。不僅許多公開的聚合物對(duì)于在支架中的用途是不理想的，具有自由羧酸基團(tuán)的聚合物是從具有芐基保護(hù)的游離酸部分制備的，所述游離酸部分是在鈀催化劑和氫存在下經(jīng)由氫解作用從所述聚合物選擇性除去的。雖然這種方法用于除去具有很少或不具有聚合物骨架裂開的芐基保護(hù)基是有效的，但在其中使用的鈀催化劑是相對(duì)昂貴的，并且痕量的鈀難以從聚合物產(chǎn)品除去。
已經(jīng)在2005年7月7日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)11/176,638和2004年9月27日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10/952,274中解決了‘477專利的一些上述缺陷，二者都通過參考全部結(jié)合于此。然而，尚有另外的不透射線的可生物再吸收的聚合制劑的需要，所述制劑提供適合于在制造各種可植入的醫(yī)療裝置中使用的有利物理化學(xué)性質(zhì)。
參考Hutmacher D W，Sittinger M，Risbud MV.Scaffold-based tissueengineeringrationale for computer-aided design and solid free-formfabrication systems.Trends Biotechno1.2004 Jul；22(7)354-62.
發(fā)明概述為了概述本發(fā)明，本發(fā)明的某些方面、優(yōu)點(diǎn)和新特征已經(jīng)在上文描述于此。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解依照本發(fā)明的任何具體的實(shí)施方案未必可以實(shí)現(xiàn)全部這樣的優(yōu)點(diǎn)。因而，可以以實(shí)現(xiàn)或最優(yōu)化在這里教導(dǎo)或提出的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)或一組優(yōu)點(diǎn)的方式實(shí)施或進(jìn)行本發(fā)明，不必實(shí)現(xiàn)在這里可以教導(dǎo)或提出的其它優(yōu)點(diǎn)。
一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的重復(fù)單元 其中X1和X2各自獨(dú)立選自Br和I組成的組；y1和y2各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)，限制條件是y1和y2之和至少是1；R1是 R13和R14各自獨(dú)立選自由-CH＝CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH＝CH-(CHJ1)-、和-(CH2)c-(CHJ1)-組成的組；c是零或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；J1、J2和J3各自獨(dú)立選自由H、Br、I、-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3組成的組；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立是H或包含約1至約30個(gè)碳的非結(jié)晶的基團(tuán)；Z7和Z8各自獨(dú)立是O或S；A1選自由下列組成的組 和 R5選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組。在優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇X1、X2、y1和y2以便X1和X2以有效給予所述聚合物不透射線的量存在。
在包含式(I)的重復(fù)單元的聚合物實(shí)施方案中，式(I)中的R1是 其中R3是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1和Z2各自獨(dú)立地是O或S；和m是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
在包含式(I)重復(fù)單元的聚合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的R1是 其中R3是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1和Z2各自獨(dú)立地是O或S；和j和m各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
在包含式(I)重復(fù)單元的聚合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的R1是 其中R3和R4各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立是O或S；和j和m各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
另一個(gè)實(shí)施方案提供包含固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)如上述式(I)的重復(fù)單元。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置包含支架。另一個(gè)實(shí)施方案提供了用于治療脈管內(nèi)部位的系統(tǒng)，其包含這樣一種支架和具有展開裝置的導(dǎo)管，其中所述導(dǎo)管適于將支架遞送到所述部位并且所述展開裝置適于展開支架。另一個(gè)實(shí)施方案提供了體腔的再治療方法，包含沿著血管內(nèi)的區(qū)域展開這樣一種支架，其中這樣一種支架停留一段時(shí)間；并且在稍后的時(shí)間沿著血管內(nèi)近似相同的區(qū)域展開第二支架，以便再治療所述血管。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)如上面定義的式(I)的重復(fù)單元，并且還包含一個(gè)或多個(gè)式(II)的重復(fù)單元
其中B是-O-(CHR6)p-O)q-；R6是H或C1至C3烷基；p和q各自獨(dú)立是約1至約100范圍內(nèi)的整數(shù)；A2選自下列組成的組 和 其中R7是H或C1至C30的烴并且R11選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，B是脂肪族直鏈或支鏈二醇或聚(烷撐二醇)單元。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的重復(fù)單元和一個(gè)或多個(gè)式(II)的重復(fù)單元，各自如上面所定義，并且還包含一個(gè)或多個(gè)式(Ia)的重復(fù)單元
其中X3和X4各自獨(dú)立選自由Br和I組成的組；y3和y4各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；R2選自由下列組成的組 和 R8和R9各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴；Z4、Z5和Z6各自獨(dú)立是O或S；a和b各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；A3選自由下列組成的組 和
其中R10選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組；并且其中R12選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。
在某些實(shí)施方案中，所述聚合物可以包含一個(gè)或多個(gè)式(I)、(Ia)、和/或(II)的重復(fù)單元。例如，另一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(III)的重復(fù)單元 其中X1、X2、X3、X4、y1、y2、y3、y4、R1、R2、A1、A2、A3和B如上面所定義，并且其中f和g可以各自在0至1的范圍內(nèi)，例如，如組成的/性能需求所指示，限制性條件是f和g之和小于1。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。
在上面概述的醫(yī)療裝置的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述設(shè)備是支架。在變體中，支架還包含選自由片狀支架、編織的支架、自擴(kuò)展的支架、線狀支架、可變形支架、和滑鎖式支架組成的組的構(gòu)造。在另一個(gè)變體中，所述支架包含至少兩個(gè)排列形成管狀構(gòu)件的基本不變形元件，所述不變形元件是可滑動(dòng)和/或可旋轉(zhuǎn)相互連接的，用于使所述管狀構(gòu)件從收縮的直徑擴(kuò)展成擴(kuò)展的直徑。
在所述支架的另一個(gè)變體中，它還包含含有一系列可滑動(dòng)結(jié)合的徑向元件的管狀構(gòu)件和適于準(zhǔn)許所述徑向元件單向滑動(dòng)的鎖定機(jī)構(gòu)，以便將所述管狀構(gòu)件配置成在最小反作用(recoil)情況下從第一收縮直徑擴(kuò)展成第二擴(kuò)展直徑。
在醫(yī)療裝置的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述聚合物上的X1和X2基團(tuán)是碘。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置還包含有效量的治療劑。優(yōu)選地，所述量足以抑制再狹窄、血栓形成、蝕斑形成、蝕斑破裂、和炎癥，降低膽固醇，和/或促進(jìn)愈合。
在醫(yī)療裝置的另一個(gè)變體中，所述聚合物在醫(yī)療裝置的至少一部分上形成涂層。
另一個(gè)實(shí)施方案提供用于治療脈管內(nèi)部位的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包含具有展開裝置的導(dǎo)管，和如上概述的包含不透射線的、生物相容的、可生物再吸收聚合物的支架，其中所述導(dǎo)管適于將支架遞送到所述部位并且展開裝置適于展開所述支架。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管選自由經(jīng)導(dǎo)絲型(over-the-wire)導(dǎo)管、同軸快速交換導(dǎo)管、和多交換遞送導(dǎo)管組成的組。
另一個(gè)實(shí)施方案提供用于體腔再治療的方法。所述方法包含下列步驟沿著血管之內(nèi)的區(qū)域展開第一支架，其中第一支架包含上述不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，并且其中第一支架停留一段時(shí)間；和在隨后時(shí)間沿著血管之內(nèi)大致相同區(qū)域展開第二支架，其為可生物再吸收的或金屬的或其它的，因此再治療所述血管。
在本發(fā)明的其它方面中，所述聚合物包含不是天然存在的骨架。備選地和/或另外地，所述聚合物可以包含含有至少一種氨基酸衍生物的骨架。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，配置所述醫(yī)療裝置用于在脈管的、肌骨胳的/整形外科的、神經(jīng)的、呼吸的、生殖的、泌尿的、消化的、內(nèi)分泌的、造血的、和/或外皮的系統(tǒng)的區(qū)域中的放置。在一個(gè)實(shí)施方案中，除了子宮肌瘤的治療外，還配置所述醫(yī)療裝置用于在生殖系統(tǒng)中放置使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置包含非鹵化涂層。
從下面陳述的優(yōu)選實(shí)施方案的詳述，本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)是更顯而易見的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是依照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的滑鎖式支架構(gòu)造的詳細(xì)視圖，包含向下偏轉(zhuǎn)的可偏轉(zhuǎn)的齒以提供顯示單向擴(kuò)展的支架。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述為了符合關(guān)于可生物再吸收的、不透射線支架開發(fā)的重要需要，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了某些包含式(I)重復(fù)單元的聚合材料。包含式(I)重復(fù)單元的優(yōu)選聚合物含有選自二羧酸、去氨基酪氨酰-酪氨酸的鹵化(例如，碘化或溴化)的衍生物和聚(烷撐二醇)的結(jié)構(gòu)單元的衍生物的組合，其顯示與它們?cè)诎ㄖЪ艿尼t(yī)療裝置的制造中的使用相一致的合乎需要的物理機(jī)械和物理化學(xué)性質(zhì)。例如，依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案描述的支架(a)是充分不透射線的，通過常規(guī)的X光熒光透視法是可見的；(b)具有充分的強(qiáng)度以在動(dòng)脈或周圍組織內(nèi)醫(yī)學(xué)上支持相關(guān)水平的徑向壓縮(radialcompression)；和/或(c)具有合乎需要的可以調(diào)節(jié)的再吸收模式以滿足對(duì)于不同時(shí)間長(zhǎng)度或?qū)τ谥委煂W(xué)洗脫(elution)而言需要存在支架的多種應(yīng)用的需求。
雖然本發(fā)明人不希望受任何特別的操作理論的限制，但是本發(fā)明人相信與本發(fā)明的醫(yī)療裝置有關(guān)的性質(zhì)的有益組合可歸因于，至少部分地，從其制造所述裝置的式(I)聚合物的某些特征。
應(yīng)當(dāng)理解可以根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面將描述于此的聚合物用作均聚物、共聚物、和/或聚合物摻合物。因此，在這里對(duì)式(I)聚合物的涉及應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)包含式(I)重復(fù)單元的聚合物的涉及，其可以是均聚物、共聚物或摻合物。
依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案公開的可生物再吸收的、固有不透射線支架可以用于，例如，暫時(shí)治療血管，如一般包括通過導(dǎo)管遞送的常規(guī)應(yīng)用中。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以從含芳基的生物相容的、可生物再吸收的聚合物的廣泛類別生產(chǎn)生物相容的、可生物再吸收的、固有不透射線的聚合物類別。例如，在下表中記錄的全部生物相容的、可生物再吸收的聚合物中，通過由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易采用的熟知的工藝在不用過度試驗(yàn)的情況下，根據(jù)提供于此的內(nèi)容，可以將不透射線性經(jīng)由鹵化特別是溴化和碘化引入到所述芳環(huán)。美國(guó)專利號(hào)6,475,477揭示了以這種方式制造的固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的廣泛類別。可以將不透射線性以同樣的方式給予表1中其它聚合物，例如，通過從其制造所述聚合物的單體的鹵化和/或通過所述聚合物本身的鹵化。表1中列出的每一專利的全部?jī)?nèi)容通過參考結(jié)合于此，并且特別為了描述制造不同聚合物的方式的目的。
表1
例如，一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的重復(fù)單元
其中X1和X2各自獨(dú)立選自Br和I組成的組；y1和y2各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)，限制條件是y1和y2之和至少是1；R1是 R13和R14各自獨(dú)立選自由-CH＝CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH＝CH-(CHJ1)-、和-(CH2)c-(CHJ1)-組成的組；c是零或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；J1、J2和J3各自獨(dú)立選自由H、Br、I、-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3組成的組；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立是H或包含約1至約30個(gè)碳的不結(jié)晶的基團(tuán)；Z7和Z8各自獨(dú)立是O或S；A1選自由下列組成的組 和 R5選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組。在優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇X1、X2、y1和y2以便X1和X2以有效給予所述聚合物不透射線的量存在。
在多種實(shí)施方案中，R1選自由下列組成的組 和 其中R3和R4各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地是O或S；和j和m是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)如上面所定義的式(I)的重復(fù)單元，并且還包含一個(gè)或多個(gè)式(II)的重復(fù)單元 其中B是-O-(CHR6)p-O)q-；R6是H或C1至C3烷基；p和q各自獨(dú)立是約1至約100范圍內(nèi)的整數(shù)；A2選自下列組成的組
和 其中R7是H或C1至C30的烴并且R11選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，B是脂肪族直鏈或支鏈二醇或聚(烷撐二醇)單元。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的重復(fù)單元和/或一個(gè)或多個(gè)式(II)的重復(fù)單元，各自如上面所定義，和/或還包含一個(gè)或多個(gè)式(Ia)的重復(fù)單元 其中X3和X4各自獨(dú)立選自由Br和I組成的組；y3和y4各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；R2選自由下列組成的組 和
R8和R9各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴；Z4、Z5和Z6各自獨(dú)立是O或S；a和b各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；A3選自由下列組成的組 和 其中R10選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組；并且其中R12選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。
來自表1的上述聚合物的某些鹵化組成的變體可以通常由式(I)還有敘述于此的其它結(jié)構(gòu)式表示。應(yīng)當(dāng)注意，對(duì)于包含式(I)重復(fù)單元的聚合物描述于此的組成范圍超過表1中描述的那些。因此，固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的一些優(yōu)選實(shí)例是包含由式(I)表示的重復(fù)單元的那些，包括還包含式(Ia)和/或式(II)的重復(fù)單元的聚合物。
例如，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，公開了包含固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的醫(yī)療裝置，所述聚合物包括其均聚物、共聚物及摻合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(III)的重復(fù)單元
其中X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立是I或Br；y1、y2、y3、和y4各自獨(dú)立是0、1、2、3或4；其中f和g可以在0至1之間的范圍內(nèi)，限制性條件是f和g之和小于1；其中R1和R2獨(dú)立是 或 其中R3和R4各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴；其中j和m獨(dú)立地是1至8的整數(shù)；其中Z1、Z2、和Z3各自獨(dú)立是O或S；其中A1是 或 或 其中R5是H或C1至C30烴；
其中A2和A3各自獨(dú)立選自由下列組成的組 和 其中R7是H或C1至C30烴并且R11選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基，C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組；其中B是-O-(CHR6)p-O)q-；其中R6是H或C1至C3烷基；和其中p和q各自獨(dú)立是在約1至約100范圍內(nèi)的整數(shù)。
優(yōu)選地，選擇X1、X2、X3、X4、y1、y2、y3和y4以便X1、X2、X3、X4以有效給予所述聚合物不透射線性的量存在。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，y1、y2、y3、和y4之和至少是一。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B脂肪族直鏈或支鏈二醇或聚(烷撐二醇)單元。應(yīng)當(dāng)理解式(III)的重復(fù)單元包含如上所述的式(I)、(II)和(Ia)的重復(fù)單元。因而，包含式(III)重復(fù)單元的聚合物是包含式(I)重復(fù)單元的聚合物的實(shí)例。
可以如下面的實(shí)施例所描述并且通過美國(guó)專利號(hào)6,475,477中詳述的常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)芳族環(huán)的鹵化；其通過參考并且特別為了描述鹵化單體的方法的目的結(jié)合于此。將優(yōu)選的聚合物充分鹵化以給予所述聚合物不透射線性，例如式(I)中的y1和y2可以獨(dú)立地＝0、1、2、3或4。芳族環(huán)的鹵化是優(yōu)選的。在一個(gè)實(shí)施方案中，y1和y2之和至少是1。也可以將聚合物內(nèi)的多種其它基團(tuán)鹵化。
在包含由式(I)表示的重復(fù)單元的鹵化聚合物的廣泛類別之內(nèi)，優(yōu)選具有表2中指出的R1和A1基團(tuán)的聚合物
表2
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了含有一個(gè)或多個(gè)由式(I)描述的重復(fù)單元的鹵素取代的聚合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，也包括描述于此的鹵化單體的組合物。在一些實(shí)施方案中，包含式(I)重復(fù)單元的聚合物不含有可結(jié)晶基團(tuán)，例如，不含有可結(jié)晶的側(cè)鏈。例如。在上面描述的某些實(shí)施方案中，對(duì)于R1的式中Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立是H或包含約1至約30個(gè)碳的不結(jié)晶基團(tuán)。在上面描述的其它實(shí)施方案中，R3、R4、R8和/或R9各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴。通過控制側(cè)鏈的長(zhǎng)度、側(cè)鏈的類型和側(cè)鏈之間的間距，可以最小化或防止側(cè)鏈結(jié)晶。隨著側(cè)鏈之間的間距增加，側(cè)鏈成為可結(jié)晶的趨勢(shì)趨于減小。同樣，隨著側(cè)鏈柔性增加，側(cè)鏈成為可結(jié)晶的趨勢(shì)趨于減小。類似地，隨著側(cè)鏈長(zhǎng)度減小，側(cè)鏈成為可結(jié)晶的趨勢(shì)也趨于減少。因而，包含式(I)重復(fù)單元的聚合物的某些實(shí)施方案不包括2005年7月7日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)11/176,638中描述的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物，其通過參考全部結(jié)合于此。
單體和聚合物合成通過多種本領(lǐng)域中已知的常規(guī)反應(yīng)可以合成描述于此的聚合物(包括，例如，包含式(I)重復(fù)單元的聚合物)。例如，合成方案1-3圖解了用于制造式(I)聚合物的鹵化酚的單體的制備。
合成方案1
合成方案2 合成方案3
在上面的合成方案1-3中，X可以是鹵素，例如碘代、溴代、氯代、或氟代。優(yōu)選地，所述鹵素是碘代或溴代。鹵化可以通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)反應(yīng)進(jìn)行。例如，可以在芳基環(huán)上通過用KI、ICl、IF、二氯化芐基三甲基銨、或I2在銅鹽存在下的處理進(jìn)行碘化。同樣地，溴化可以在芳基環(huán)上用溴在催化劑例如鐵存在下的處理而進(jìn)行。其它溴化試劑包括HOBr和溴代酰胺。合成方案1-3中圖解的酸和胺的偶聯(lián)也可以通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)反應(yīng)進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑，包括EDCI、HBTU、HOBt、等，可以用于所述反應(yīng)物的活化。
然后可以將得到的鹵化酚單體聚合而形成多種結(jié)合例如，具有磷酸鹽(或酯)鍵的聚合物，例如多磷酸鹽(polyphosphate)和聚(膦酸酯)(polyphosphonate)。這些類別聚合物的各自的結(jié)構(gòu)如下，每個(gè)具有連接到磷原子的不同側(cè)鏈 多磷酸鹽 聚膦酸酯這些聚合物的多功能性可以來自磷原子的多功能性，這是因反應(yīng)的多樣性而眾所周知的。它的結(jié)合可以涉及3p軌道數(shù)或多種3s-3p雜化物；因?yàn)榭山咏膁軌道數(shù)，spd雜化物也是可以的。因而，聚(磷酸酯)的物理化學(xué)性質(zhì)可以容易地通過改變R或R′基團(tuán)而改變。所述聚合物的可生物降解性主要是由于所述聚合物骨架中的生理不穩(wěn)定的磷酸酯鍵。通過操作骨架或側(cè)鏈，許多生物降解速率是可得到的。
下列的合成方案4-5分別圖解了聚(膦酸酯)和多磷酸鹽的合成。
合成方案4 合成方案5 可以根據(jù)下列方案通過磷酸二氯化物和二醇之間的脫氯化氫制備多磷酸鹽 可以通過適當(dāng)取代的二氯化物和二醇之間的類似縮合制備聚(膦酸酯)。
可以在兩步縮合反應(yīng)中從二元醇制備聚(亞磷酸酯)(polyphosphite)。20摩爾％過量的亞磷酸二甲酯優(yōu)選用于與1，2-亞乙基二醇(glycol)反應(yīng)，后面是用高溫除去低聚物中的甲氧基磷酰端基。熔融縮聚的優(yōu)點(diǎn)是它避免溶劑和大量其它添加劑的使用，因而使純化更簡(jiǎn)單。它也可以提供相當(dāng)高分子量的聚合物。也可以在溶液中進(jìn)行聚合?？梢允褂寐然挠袡C(jī)溶劑例如氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷。為了實(shí)現(xiàn)高分子量，優(yōu)選在等摩爾量的反應(yīng)物，更優(yōu)選，化學(xué)計(jì)量的酸受體或路易斯酸型催化劑存在下，進(jìn)行溶液聚合。有用的酸受體包括叔胺例如吡啶或三乙胺。有用的路易斯酸型催化劑的實(shí)例包括氯化鎂和氯化鈣?？梢酝ㄟ^在非溶劑中沉淀從所述溶液中分離產(chǎn)物，并通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)工藝?yán)?，通過用酸性水溶液如稀HCl洗滌來除去鹽酸鹽而純化。
也可以聚合鹵化酚單體以形成如合成方案6中圖解的聚亞氨基碳酸酯。聚亞氨基碳酸酯與聚碳酸酯是結(jié)構(gòu)上相關(guān)的。聚亞氨基碳酸酯具有在通常由聚碳酸酯中的羰基氧占據(jù)的位置中的亞氨基。因而，聚亞氨基碳酸酯具有根據(jù)下式的鍵合 亞氨基碳酸酯鍵合的包含可以給予所述聚合物有效程度的水解不穩(wěn)定性。聚亞氨基碳酸酯具有合乎需要的機(jī)械性質(zhì)，類似于相應(yīng)的聚碳酸酯的那些。
合成方案6 溶液聚合方法可以用于制造聚亞氨基碳酸酯。例如，溶液聚合方法可以包括下列步驟將聯(lián)苯酚與溶液中的二氰酸酯在基本純的溶劑中，在選自由金屬氫氧化物、金屬氫化物和金屬醇鹽組成的組的催化劑存在下接觸，并回收得到的聚亞氨基碳酸酯。優(yōu)選所述溶劑選自丙酮和四氫呋喃(“THF”)組成的組。最優(yōu)選地，所述溶劑是剛剛餾出的THF。優(yōu)選所述催化劑是堿金屬氫氧化物或醇鹽，例如氫氧化鈉或叔丁醇鉀。
溶劑純化、催化劑選擇、和溶劑選擇可以顯著地影響溶液聚合反應(yīng)中獲得的結(jié)果。因而，即使標(biāo)稱的純?cè)噭┑燃?jí)或分析等級(jí)的溶劑，并特別是THF，也可能含有殘余水、穩(wěn)定劑例如2，6-二叔丁基對(duì)甲酚和過氧化物。這些污染物，即使以較少的量存在，也可能干擾溶液聚合反應(yīng)。在提出的用于聚亞氨基碳酸酯的溶液聚合合成的廣泛類別的催化劑中，金屬氫氧化物、金屬醇鹽和金屬氫化物，并特別是堿金屬氫氧化物和醇鹽，提供顯著的優(yōu)越結(jié)果。THF和丙酮是優(yōu)選的溶劑。
界面聚合方法也可以用于聚亞氨基碳酸酯的生產(chǎn)。例如，界面聚合方法可以包括下述步驟將鹵化酚單體和堿性催化劑的水溶液和水-不互溶的有機(jī)溶劑中的溴化氰溶液混合，這通過在混合時(shí)將水溶液逐漸加入到有機(jī)溶劑中的溴化氰溶液來實(shí)施，和回收合成的聚亞氨基碳酸酯。加入的順序可以是重要的，并且加入的速率也可以是重要的。
上述合成方案中的反應(yīng)可以用非鹵化的方案進(jìn)行。隨后，可以進(jìn)行聚合物的鹵化。可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)反應(yīng)進(jìn)行鹵化。例如，可以在芳基環(huán)上通過用KI、ICl、IF、二氯化芐基三甲基銨、或I2在銅鹽存在下的處理進(jìn)行碘化。例如，可以在芳基環(huán)上用溴在催化劑例如鐵存在下的處理進(jìn)行溴化。其它溴化試劑包括HOBr和溴代酰胺。聚合物的鹵化可以是非選擇性的，其在所述實(shí)施方案的范圍內(nèi)。
描述于此的原材料是商業(yè)可得到的，是已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。另外，未描述于此的原材料是商業(yè)可得到的，是已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
原材料可以具有適當(dāng)?shù)娜〈宰罱K將相應(yīng)的取代基賦予所需產(chǎn)品。備選地，取代基可以在合成的任一點(diǎn)加入以最終將相應(yīng)的取代基賦予所需產(chǎn)品。
所述合成方案顯示了可以用于制備優(yōu)選實(shí)施方案的化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解許多不同的合成反應(yīng)方案可以用于合成優(yōu)選實(shí)施方案的化合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解許多不同的溶劑、偶聯(lián)劑和反應(yīng)條件可以用在所述合成反應(yīng)中而產(chǎn)生類似的結(jié)果。
從展示的或者另外已知的類似反應(yīng)，所述反應(yīng)可以適當(dāng)用在上面的方法中以制造優(yōu)選實(shí)施方案的化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解順序的變化并且還將認(rèn)可適當(dāng)反應(yīng)條件的變化。
在這里描述的用于優(yōu)選實(shí)施方案的化合物的制備方法中，保護(hù)基的要求一般是由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員充分承認(rèn)的，并且因此適當(dāng)保護(hù)基的使用是由這里的方案的方法必然暗示的，雖然可以不特意圖解這樣的基團(tuán)。這樣適合的保護(hù)基的引入和除去在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的；見例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley(New York)，1999。
由常規(guī)方法分離這里所描述的反應(yīng)產(chǎn)物，例如萃取、蒸餾、色譜法、等。
上述合成方案的化合物的鹽是通過將適當(dāng)?shù)膲A或酸與化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的上述合成方案的化合物起反應(yīng)而制備。
這里所描述的聚合物，例如，包含式(I)重復(fù)單元的聚合物可以用于多種應(yīng)用例如在醫(yī)療裝置中。例如，多種優(yōu)選實(shí)施方案提供包含式(I)聚合物的醫(yī)療裝置。所述醫(yī)療裝置可以多種方式包含所述聚合物。例如，所述醫(yī)療裝置可以完全或部分地由所述聚合物構(gòu)成，涂有所述聚合物，密封在所述聚合物之內(nèi)，和/或所述裝置可以含有所述聚合物?？梢园?I)聚合物的醫(yī)療裝置的非限制性實(shí)例包括用于脈管應(yīng)用的支架、支架移植物、瓣環(huán)成形術(shù)環(huán)、脈管移植物、縫合、血管套、隔膜缺陷修復(fù)裝置、心臟瓣膜、心臟瓣膜元件、心臟瓣膜修復(fù)裝置、閉合裝置、脈管系統(tǒng)和結(jié)締組織增生的導(dǎo)流器、和組織工程化的植入物。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置不包括通過參考全部結(jié)合于此的2004年9月27日提出的2005年5月19日作為美國(guó)專利公布號(hào)2005/0106119A1公布的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)10\952,274中描述的任何醫(yī)療裝置(例如，栓塞治療產(chǎn)品)。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置不包括通過參考全部結(jié)合于此的2005年7月7日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)11/176,638中描述的任何包含側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的醫(yī)療裝置。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置包含支架。所述支架可以包含多種構(gòu)造，例如，選自由片狀支架、編織的支架、自擴(kuò)展的支架、線狀支架、可變形支架、和滑鎖式支架組成的組的構(gòu)造。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述支架包含至少兩個(gè)安排形成管狀構(gòu)件的基本不變形元件，所述不變形元件是可滑動(dòng)相互連接的，用于使所述管狀構(gòu)件從收縮的直徑擴(kuò)展成擴(kuò)展的直徑。在另一個(gè)變體中，管狀構(gòu)件包含一系列可滑動(dòng)結(jié)合的徑向元件和至少一個(gè)準(zhǔn)許所述徑向元件從第一收縮直徑到第二擴(kuò)展直徑的單向滑動(dòng)的鎖定機(jī)構(gòu)。
導(dǎo)管上的支架通常一起稱為支架系統(tǒng)。導(dǎo)管包括但不限于經(jīng)導(dǎo)絲型導(dǎo)管、同軸快速交換設(shè)計(jì)和作為相對(duì)新的多交換遞送平臺(tái)的Medtronic Zipper工藝。這樣的導(dǎo)管可以包括，例如，在美國(guó)專利號(hào)4,762,129；5,232,445；4,748,982；5,496,346；5,626,600；5,040,548；5,061,273；5,350,395；5,451,233和5,749,888中描述的那些。適合的導(dǎo)管設(shè)計(jì)的另外實(shí)例包括在美國(guó)專利號(hào)4,762,129；5,092,877；5,108,416；5,197,978；5,232,445；5,300,085；5,445,646；5,496,275；5,545,135；5,545,138；5,549,556；5,755,708；5,769,868；5,800,393；5,836,965；5,989,280；6,019,785；6,036,715；5,242,399；5,158,548；和6,007,545中描述的那些。以上引用的專利內(nèi)容又通過參考全部結(jié)合于此。
導(dǎo)管可以專門用于多種用途例如產(chǎn)生超聲效果、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、光和/或溫度效應(yīng)。加熱導(dǎo)管可以包括例如美國(guó)專利號(hào)5,151,100，5,230,349；6,447,508；和6,562,021還有WO 90\14046 A1中描述的那些。紅外線放射導(dǎo)管可以包括例如在美國(guó)專利號(hào)5,910,816和5,423,321中描述的那些。以上引用的專利和專利出版物的內(nèi)容又通過參考全部結(jié)合于此。
在另一個(gè)優(yōu)選的變體中,所述支架還包含足以發(fā)揮選擇的治療效果的適量治療劑(例如，藥物試劑和/或生物試劑)。所述術(shù)語“藥物試劑”，如這里所用，包括為疾病的緩解、治療、或預(yù)防而設(shè)計(jì)的物質(zhì)，其刺激特定的生理(代謝)應(yīng)答。所述術(shù)語“生物試劑”，如這里所用，包括在生物系統(tǒng)中擁有結(jié)構(gòu)和/或功能活性的任何物質(zhì)，無限制性地包括，器官、組織或細(xì)胞基的衍生物，細(xì)胞，病毒，載體，在起源上是天然的和重組與合成的并且具有任何順序和大小的核酸(動(dòng)物、植物、微生物、和病毒)，抗體，多核苷酸，寡核苷酸，cDNA的，癌基因，蛋白質(zhì)，肽，氨基酸，脂蛋白，醣蛋白，脂質(zhì)，碳水化合物，多糖，脂類，脂質(zhì)體，或其它細(xì)胞組分或細(xì)胞器例如受體和配體。此外所述術(shù)語“生物試劑”，如這里所用，包括適用于人類疾病或損傷的預(yù)防、治療、或治愈的病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、過敏原的產(chǎn)物、或類似的產(chǎn)物，或胂凡納明或其衍生物(或任何三價(jià)的有機(jī)砷化合物)(根據(jù)Public Health ServiceAct(42 U.S.C.262(a)的351(a)款)。此外所述術(shù)語“生物試劑”可以包括1)“生物分子”，如這里所用，包括由天然存在的或重組的有機(jī)體、抗體、組織或細(xì)胞系產(chǎn)生和純化自它們的生物學(xué)活性的肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、脂質(zhì)、或核酸，或者這樣分子的合成類似物；2)如這里所用的“遺傳物質(zhì)”包括核酸(或者脫氧核糖核酸(DNA)或者核糖核酸(RNA)、遺傳元件、基因、因子、等位基因、操縱子、結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、操縱基因、基因補(bǔ)體、基因組、遺傳密碼、密碼子、反密碼子、信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)、核糖體的染色體外遺傳元件、細(xì)胞質(zhì)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、基因突變、基因序列、外顯子、內(nèi)含子，和3)“加工的生物制劑”，如這里所用，例如已經(jīng)經(jīng)歷操作的細(xì)胞、組織、或者器官。所述治療劑也可以包括維生素或礦物質(zhì)或者其它天然元素。
對(duì)于放入脈管系統(tǒng)的裝置，所述治療劑的量?jī)?yōu)選是足以抑制再狹窄或血栓形成或者足以影響擴(kuò)張的組織的一些其它狀態(tài)，例如，治愈易損壞的蝕斑，和/或防止破裂或刺激內(nèi)皮愈合。依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，所述試劑可以選自由抗增殖劑，抗炎劑，抗基質(zhì)金屬蛋白酶，和脂質(zhì)降低的、膽固醇改性的、抗血栓形成的和抗血小板的試劑組成的組。在所述支架的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述試劑與所述聚合物共混或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方式混合時(shí)將所述治療劑包含在所述支架內(nèi)。在所述支架的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，從支架表面的聚合物涂層遞送所述治療劑。在另一個(gè)優(yōu)選的變體中，不借助于聚合物涂層遞送所述治療劑。在所述支架的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，從所述支架的至少一個(gè)區(qū)域或一個(gè)表面遞送所述治療劑。可以將所述治療劑化學(xué)結(jié)合到所述聚合物或載體用于遞送至少一部分支架的治療劑和/或可以將所述治療劑化學(xué)結(jié)合到包含至少一部分支架主體的聚合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可以遞送超過一種治療劑。
用在支架制造中的優(yōu)化聚合物應(yīng)當(dāng)達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)的至少一些·不透射線性優(yōu)選足以確保通過X光熒光透視法，臨床中使用的標(biāo)準(zhǔn)方法，所述支架結(jié)構(gòu)相對(duì)于人胸部背景的可見性。
·根據(jù)本發(fā)明方面的支架優(yōu)選在具有壁的情況下形成，所述壁用于提供低的截面并且用于允許擁有優(yōu)異的縱向柔性。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述壁厚是約0.0001英寸至約0.0250英寸，并且更優(yōu)選約0.0010至約0.0100英寸。然而，所述壁厚取決于，至少部分地，選擇的材料。例如，對(duì)于塑料的和可降解的材料而言，所述厚度可以小于約0.0060英寸，對(duì)于金屬材料而言可以小于約0.0020英寸。更具體而言，對(duì)于3.00毫米支架的應(yīng)用，當(dāng)使用塑料時(shí)，所述厚度優(yōu)選在約0.0040英寸至約0.0045英寸的范圍內(nèi)。然而，對(duì)于膽管及其他外周脈管應(yīng)用，具有多種直徑的支架可以采用不同的厚度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述厚度以通過包括組件和展開的裝置的全部方面提供優(yōu)選的特征。然而，應(yīng)當(dāng)理解，關(guān)于本發(fā)明的范圍，上述厚度范圍不應(yīng)當(dāng)是限制性的而且可以將本發(fā)明的教導(dǎo)應(yīng)用于具有這里未論述尺寸的裝置。
·優(yōu)選所述支架是血相容的以防止急性血栓形成。因此，優(yōu)選所述裝置表面是耐蛋白質(zhì)吸收和血小板/單核細(xì)胞附著的。此外，所述裝置表面理想地有利內(nèi)皮過度生長(zhǎng)但是阻止平滑肌細(xì)胞(造成再狹窄發(fā)生)的附著和生長(zhǎng)。
·優(yōu)選支架保持它們的機(jī)械強(qiáng)度(例如，環(huán)向強(qiáng)度)約1-24月，更優(yōu)選約3-18月，還更優(yōu)選約3-12月，并最優(yōu)選約3-6月的時(shí)期。
·優(yōu)選支架具有合意的生物降解和可生物再吸收性能因此以便所述支架在體腔內(nèi)停留一段時(shí)間，從而在稍后的時(shí)間任何支架，可生物再吸收的或金屬的或其它的，可以用于再治療所述血管的近似相同區(qū)域或允許其它形式的脈管再介入例如脈管旁路。
在這里使用術(shù)語“可生物再吸收的”以指定經(jīng)歷生物降解(通過水和/或酶的作用以化學(xué)降解)并且至少一些降解產(chǎn)物被除去和/或?yàn)樯眢w所吸收的聚合物。在這里使用術(shù)語“不透射線”以指定包含通過用于成像的體內(nèi)分析技術(shù)可見的物體的物質(zhì)或材料，所述用于成像的分析技術(shù)例如但不限于，例如x光輻射照相術(shù)、熒光透視法、其它形式的輻射、MRI、電磁能、結(jié)構(gòu)成像(例如計(jì)算的或計(jì)算機(jī)處理的層析成像)、和功能成像(例如超聲照相法)的方法。在這里使用術(shù)語“固有不透射線的”以指定本質(zhì)不透射線的聚合物，原因在于鹵素種類對(duì)所述聚合物的共價(jià)結(jié)合。因此，所述術(shù)語不包括其中不透射線性只是由于與鹵化的種類或其它不透射線試劑例如金屬和它們的絡(luò)合物共混的未鹵化聚合物。
與依照本發(fā)明實(shí)施方案的優(yōu)選鹵化聚合物有關(guān)的性質(zhì)的高度有益的組合是充分適合用于生產(chǎn)除支架以外的多種醫(yī)療裝置，特別是在醫(yī)療應(yīng)用中，由此用于治療、修復(fù)、重建、化妝用擴(kuò)充(cosmetically augment)、和愈合的所述裝置和/或應(yīng)用優(yōu)選地是不透射線的、生物相容的、并具有多種可生物再吸收的時(shí)間。本發(fā)明可以施用在體內(nèi)、在組織或器官之內(nèi)或周圍。同樣地它可以先體外后體內(nèi)(ex vivo)施用到離體的組織和器官表面上和/或供另一個(gè)裝置或裝置元件使用然后置于身體中。本發(fā)明可以與其它合成的底物和/或生物的或改造的底物和/或治療劑聯(lián)合施用。
例如，申請(qǐng)人已經(jīng)認(rèn)定，在某些實(shí)施方案中除支架之外，這里所描述的聚合物適于在生產(chǎn)可植入的有和沒有治療劑的裝置、有和沒有治療劑的裝置元件和/或涂層中使用，用于其它心血管的和周邊的脈管裝置(例如，心臟、瓣膜、動(dòng)脈和靜脈血管和微脈管系統(tǒng)和心肌)。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，目前的鹵化聚合物可以有利地用于制造多種產(chǎn)品，其包括用于瓣環(huán)成形術(shù)環(huán)、支架移植物、閉合裝置、脈管移植物、縫合、和血管套(用于多種重建、修復(fù)或治療的脈管的外部)的治療遞送系統(tǒng)，隔膜缺陷修復(fù)裝置，心臟瓣膜元件，瓣膜，瓣膜修復(fù)裝置，和/或心臟閉合裝置(例如，卵圓孔未閉)。另一個(gè)實(shí)施方案提供配置用于遞送至少一種治療劑例如干細(xì)胞、遺傳物質(zhì)、和組織的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括包含式(I)重復(fù)單元的聚合物。
此外，這里所描述的聚合物可以用于有和沒有治療劑的可植入醫(yī)療裝置、有和沒有治療劑的裝置元件和/或涂層，用在其它醫(yī)療系統(tǒng)中，例如，肌骨胳的或整形外科的系統(tǒng)(例如，腱、韌帶、骨、軟骨、骨胳、平滑肌)；神經(jīng)系統(tǒng)(例如，脊髓、腦、眼睛、內(nèi)耳)；呼吸系統(tǒng)(例如，鼻腔和鼻竇、氣管、喉、肺)；生殖系統(tǒng)(例如，雄性或雌性生殖的)；泌尿系統(tǒng)(例如，腎、膀胱、尿道、輸尿管)；消化系統(tǒng)(例如，口腔、齒、唾液腺、咽、食道、胃、小腸、結(jié)腸)，胰腺(外分泌功能、膽道、膽囊、肝、闌尾、直腸-肛管)；內(nèi)分泌系統(tǒng)(例如，胰腺/胰島、垂體、甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺和松果體)，造血系統(tǒng)(例如，血液和骨髓、淋巴結(jié)、脾、胸腺、淋巴管)；和，皮膚系統(tǒng)(例如，皮膚、毛發(fā)、指甲、汗腺、皮脂腺)。
可以包含式(I)聚合物的醫(yī)療裝置的非限制性實(shí)例包括生物相容的整形外科的裝置，其中實(shí)例描述在美國(guó)專利號(hào)6,689,153 B1和6,280,473 B1中，兩者都通過參考結(jié)合于此。聚合物實(shí)施方案可以用于例如生物相容的針、螺釘、縫合、大頭釘、夾具、和支座；髖假體和修復(fù)元件、多孔膜、用于重建的骨胳應(yīng)用的板和欄(例如，上頜面骨折、骨折、和截骨術(shù))。所述板可以一般是H-、O-、T-、L-、X-和/或Y-形板，或其它幾何形狀例如三角形的和長(zhǎng)方形的，全部可以屬于多種外形和尺寸；由Sarver等在美國(guó)專利號(hào)5,868,747中描述了這樣的實(shí)施方案的設(shè)計(jì)、外形和尺寸，其通過參考結(jié)合于此。所述板可以用緊固件開口預(yù)成形或被設(shè)計(jì)用于鉆孔和使用上的緊固。同樣地生物相容的聚合物可以用作多種尺寸、幾何形狀和設(shè)計(jì)的膜、織物、網(wǎng)狀物和纖維狀形式，用于在身體內(nèi)的任何非栓塞應(yīng)用。可以包含式(I)聚合物的醫(yī)療裝置的非限制性實(shí)例包括用于腱、韌帶、關(guān)節(jié)、耳朵、鼻子、及其他軟骨組織重建的裝置，脈管的和止血的閉合裝置，皮膚修復(fù)與擴(kuò)充和傷口愈合，粘合屏蔽等。另外的實(shí)施方案可以包含式(I)的聚合物用于美容應(yīng)用中(例如，為了使皺紋最小化的組織填充物)和作為密封例如在脈管和牙齒適應(yīng)癥中。
包含式(I)聚合物的醫(yī)療裝置可以包括一個(gè)或多個(gè)另外的元件。這樣的另外元件的非限制性實(shí)例包括，例如，補(bǔ)充量的不透射線試劑，例如，選自由碘、溴、鋇、鉍、金、鉑、鉭、鎢、及其混合物組成的組；磁共振增強(qiáng)劑；和/或有效量的至少一種治療劑(例如，藥物試劑和/或生物試劑)，其足以發(fā)揮選擇的治療效果(例如，為了治療感染(抗生素和抗菌劑和抗病毒劑)、提供局部麻醉、增強(qiáng)傷口愈合等的至少一種試劑)，這取決于預(yù)期的應(yīng)用。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在所述聚合材料內(nèi)含有至少一部分治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述醫(yī)療裝置表面上的涂層之內(nèi)含有至少一部分所述治療劑。
而且，這里所描述的聚合物也可以用于身體的任何器官和組織系統(tǒng)中的腫瘤治療。更多的可植入的、不透射線的圓片、塞子及其他裝置可以用作“標(biāo)記物”以跟蹤治療區(qū)域(例如在腫瘤除去的情況下)。與所述聚合物的生物適應(yīng)性相聯(lián)系的固有不透射線的特征便于它們用作對(duì)其它聚合物產(chǎn)品的添加劑以借助于不透射線性監(jiān)控它們的位置和可能的持續(xù)時(shí)間。例如，不透射線聚合物可以用作導(dǎo)管上的標(biāo)記帶、導(dǎo)線上的涂層、起搏器導(dǎo)聯(lián)或需要不透射線性的任何其它裝置。所述不透射線聚合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法與非不透射線聚合物混合，以發(fā)生具有不透射線性的復(fù)合聚合物植入物。
這里所描述的聚合物也可以用于填充身體空間或結(jié)構(gòu)例如損傷的組織或器官，可以是小到大的外科活組織檢查核心，由于腫瘤組織摘除和用于組織和器官增大例如在美容應(yīng)用、乳房和陰莖放大中產(chǎn)生的區(qū)域?？梢岳迷S多實(shí)施方案中的聚合物發(fā)明進(jìn)行填充，例如借助于鹵化的凝膠、泡沫、顆粒、纖維、或固體或半固體(例如，多種一致性或作為至少部分或全部多孔裝置、層壓材料和/或復(fù)合材料)。與本發(fā)明聚合物的生物適應(yīng)性聯(lián)系的固有不透射線特征可以特別適于治療損傷的、破壞的或除去的結(jié)構(gòu)，其可以用可注射的聚合物或可植入的裝置產(chǎn)生；這樣一種產(chǎn)品可用于重建乳房的乳頭或外耳，如作為兩個(gè)實(shí)例的癌癥病人中。
與這里所描述的聚合物的生物適應(yīng)性聯(lián)系的固有不透射線的特征可以特別適于整形外科的和脊椎骨的應(yīng)用。這些實(shí)施方案可以是許多形式，例如但不限于固體、半固體和/或非固體形式。這允許剛性的形式以提供充分固有的機(jī)械強(qiáng)度以經(jīng)受來自相鄰肌肉系統(tǒng)的壓力并且不毀壞，因此柔性的變化對(duì)于軟組織修復(fù)或運(yùn)動(dòng)的區(qū)域可以是更理想的。鹵化的可模壓的或預(yù)成型的裝置、凝膠、料漿油灰和粘土的實(shí)例包括內(nèi)外骨固定裝置、骨針和螺釘和過盈螺釘，和支座、傷口閉合U形釘、大頭釘、縫合、膜等；電鍍系統(tǒng)、脊柱融合裝置、骨置換、修復(fù)的韌帶/腱修復(fù)和置換，并且甚至用于利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的復(fù)雜治療以產(chǎn)生用于修復(fù)、擴(kuò)充或相反的定做的患者特定裝置例如顱面的板、下顎植入物、check bones等。實(shí)施方案的其它實(shí)例包括所述聚合物作為可注射的粘固劑的使用，例如用于脊椎成形術(shù)(vertebroplasty)由此可注射的滲漏通過骨的間隙并埋置在小梁的氣孔之間并且硬化從而增加骨密度。此外所述聚合物可以用作油灰或漿糊由此所述聚合物與去礦物質(zhì)的骨、明膠、有或者沒有治療劑(例如生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)生成蛋白、生長(zhǎng)激素、成骨生長(zhǎng)肽等的至少一種)的其它生物材料或基底混合，其可以用于骨置換、重建和修復(fù)。
如這里所詳述，多種方法和工藝可以用于制作或制造本發(fā)明實(shí)施方案的醫(yī)療裝置。這些包括注射成型、激光加工、激光切割、激光燒蝕、沖模-切割、化學(xué)蝕刻、等離子蝕刻或本領(lǐng)域已知的能夠生產(chǎn)元件的其它方法，并且如有必要，將得到的切割部分裝配到裝置中?？梢詫⒚枋龅膶?shí)施方案利用通過參考結(jié)合于此的美國(guó)專利號(hào)5,490,962和6,530,958 B1中并且由Hutmacher等(2004)描述的多種迅速原型(RP)工藝制作到裝置中。應(yīng)用于聚合物裝置制造的RP工藝可以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單和復(fù)雜幾何形狀。RP方法可以是計(jì)算機(jī)自動(dòng)化的并且可以與成像工藝綜合以產(chǎn)生在用于專門應(yīng)用和用于個(gè)別病人而特制的大小與形狀上定做的裝置。這樣的裝置可以在愈合期間引導(dǎo)細(xì)胞和組織。一種也可以用機(jī)器人組件和自動(dòng)3D細(xì)胞膠囊化工藝在骨架制造期間實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的同時(shí)加入以開發(fā)具有這里描述的聚合物的組織工程構(gòu)造。
供這里描述的聚合物用的RP工藝的實(shí)例包括1)固體自由-形態(tài)制造(SFF)(溶劑基的，無溶劑的和水基系統(tǒng))，其通過選擇性增加物料、一層接一層，如由計(jì)算機(jī)程序所指定，制造部件。每個(gè)層在特定水平表現(xiàn)所述模型橫截面的形狀。SFF工藝提供獨(dú)特的辦法以精確控制基體結(jié)構(gòu)(大小、形狀、互連性、分支、幾何形狀和取向)，產(chǎn)生在設(shè)計(jì)和材料組成上變化的仿生的結(jié)構(gòu)，因此增強(qiáng)對(duì)所述支架的機(jī)械性能、生物效應(yīng)和降解動(dòng)力學(xué)的控制。SFF也容許治療劑的包含。2)激光固化快速成型(Stereolithography)(SLA)是選擇性的激光燒結(jié)工藝，它將CO2激光束使用到粉末聚合材料的燒結(jié)薄層，形成固體3D物體。3)3-D印刷(3DP)工藝?yán)谩畤娔∷㈩^和沉積到粉末床上的粘合劑溶液一層接一層地形成裝置。4)形狀沉積制造(SDM)涉及定做的幾何形狀中分層支架的制造，通過加工臨床成像數(shù)據(jù)并且通過計(jì)算機(jī)數(shù)控切割機(jī)將其變換成所需支架層。5)擠出工藝-基的系統(tǒng)例如熔融沉積成型(FDM)、3-D繪圖、多相噴射固化(MJS)和精確擠出制造(PEM)采用分層方式材料的擠出以制造支架。和，6)在設(shè)計(jì)裝置中的固體基礎(chǔ)固化(SGC)，通過利用光化學(xué)驅(qū)動(dòng)的生物高分子膠凝工藝，所述生物高分子是用可光二聚的基團(tuán)化學(xué)改性的。在隨后的情況中，所述醫(yī)療裝置可以是部分而不是全部可生物降解的，例如，如果包含這里所描述的聚合物和一個(gè)或多個(gè)下列光敏試劑聚乙二醇-基的大分子、包括聚乙二醇-共-多羥基酸二丙烯酸酯和聚乙二醇-多溶素二丙烯酸脂的丙烯酸酯化聚乙二醇衍生物，其中兩者都是用丙烯?；舛恕?br> 如在這里詳述，多種裝置遞送的方法和工藝可以用于本發(fā)明的實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，這里所描述的醫(yī)療裝置是不包括通過參考全部結(jié)合于此的2004年9月27日提交的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)10/952,274、2005年5月19日公布為美國(guó)專利公布號(hào)2005/0106119 A1中所描述栓塞裝置的非栓塞裝置。裝置可以配置成通過身體的外科插入、導(dǎo)管、注射、灌注、噴霧和/或噴射是可遞送的，通過單個(gè)或多個(gè)孔擠入到哺乳動(dòng)物身體區(qū)域。此外所述裝置可以是熱改變的(例如，例如通過參考結(jié)合于此的美國(guó)專利號(hào)5,263,991中描述的裝置的冷pak、水浴、微波、電熱板、hotpak、和用途)，并通過在模殼或心軸模塑成形和定形，并且修整供身體區(qū)域之用。同樣地可以將所述聚合物制成流動(dòng)的用于遞送到身體區(qū)域中用于非-栓塞的適應(yīng)癥?？梢詫⒀b置直接放置在身體組織或器官之中或之上，例如在皮下的和肌肉內(nèi)的組織中。
細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)或細(xì)胞和基體的選擇性的集成到所述支架區(qū)域的促進(jìn)或預(yù)防可以通過支架設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。例如，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞類型生長(zhǎng)成多孔支架的孔徑大小。可植入的裝置或支架可以具有孔大小為零微米(非多孔)至微孔性的(例如，1-200微米)和大孔的(例如，200-1000微米)，如我們這里對(duì)于細(xì)胞和組織向內(nèi)生長(zhǎng)所限定。裝置也可以設(shè)計(jì)有1-1000微米孔的腔室和無限更大(大孔的腔室孔1000微米或更大)的腔室，用于細(xì)胞和組織相互作用和重構(gòu)。此外所述裝置可以具有全部多孔、部分多孔或兩者兼有的區(qū)域。Whang提出了對(duì)于成年哺乳動(dòng)物皮膚的再生，成纖維細(xì)胞內(nèi)向生長(zhǎng)的孔大小在20和125微米之間，對(duì)于骨的再生在100-250微米之間(Whang等，1995)。已知光滑表面相對(duì)粗糙表面影響細(xì)胞代謝(Salthouse和Matlaga)。此外細(xì)胞粘合、排列和局部解剖的引導(dǎo)、遷移、附著和增殖與基體生產(chǎn)可以通過改變空隙率、表面粗糙度和紋理(例如，凸紋、螺旋、測(cè)地學(xué)圖案(geodesic pattern)、球形、凹槽、凸面(convex)、凹面)改性(von Recum等，1996；Curtis和Clark 1990)。治療劑例如蛋白質(zhì)的另外釋放可以通過獨(dú)特的微構(gòu)造控制(Whang等，1996)。一般地，孔徑大小越大，例如直徑為30或更多微米的那些，存在免疫細(xì)胞可以滲透所述外源支架并且可以形成毛細(xì)管的可能性。
這里所描述的聚合物的這種裝置可以具有大小和分布上充分的孔、腔室或縫隙以允許并優(yōu)化由相鄰的硬和軟組織獲得的脈管系統(tǒng)和結(jié)締組織細(xì)胞的增殖，以滲透通過并基本上進(jìn)入到所述缺陷以治愈所述區(qū)域。這樣的裝置可以化學(xué)配制并適于在從初始植入的近似2個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)在身體內(nèi)生物降解。
另外，這里所描述的聚合物可以用于體外以開發(fā)組織工程的植入物或用于直接植入到身體區(qū)域作為載體或腔室以遞送細(xì)胞(例如，膠囊化的島狀細(xì)胞和/或懸浮細(xì)胞)，其它材料(例如，治療劑、生物制劑)和/或組織。
而且，這里所描述的聚合物也可以用于軟組織。一些實(shí)例包括用于心外膜的、腹部的和骨盆的粘合的抗粘合隔離物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，這里所描述的聚合物可以用作可植入的網(wǎng)狀物或基底用于柔軟器官重建(例如，腸、肝、皮膚)和涂敷到用作植入物的任何裝置的局部密封劑，并施用到任何切割和燒灼。
而且這里所描述的聚合物也可以用于體外，例如，用于移植的細(xì)胞和組織的生產(chǎn)和改造，低溫貯藏、免疫調(diào)節(jié)、免疫隔離的體外細(xì)胞培養(yǎng)研究，細(xì)胞(成熟的、分化的、胎兒的、多能干細(xì)胞)基因治療、形態(tài)發(fā)生、用在生物反應(yīng)器中的研究，細(xì)胞、組織、器官和改造的裝置的動(dòng)力學(xué)、輸送和機(jī)械的研究，與聚合物和支架的細(xì)胞相互作用研究，和聚合物生物降解研究。另外，這里所描述的聚合物可以用于體外診斷測(cè)試。作為非限制性實(shí)例，所述聚合物可以用作反應(yīng)的測(cè)試試劑(例如，治療劑、細(xì)胞及其他生物制劑)的支承表面。
根據(jù)這里的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地能夠制作包含一個(gè)或多個(gè)這里所描述聚合物(例如，包含式(I)重復(fù)單元的聚合物)的多種醫(yī)療裝置。聚合以后，依照優(yōu)選實(shí)施方案的聚合物的適當(dāng)?shù)恼砜梢酝ㄟ^任何多種已知的方法實(shí)現(xiàn)以生產(chǎn)多種適于多種應(yīng)用的支架或其它醫(yī)療裝置。例如，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將存在的聚合物經(jīng)由包含擠出、壓縮成型、注射成型、溶劑澆注、自旋鑄造(spin casting)、它們的兩種或以上的組合等方法成形到支架中。此外，支架可以包含至少一種纖維材料、可固化材料、層壓材料、和/或紡織材料。
這樣的方法還可以包括二維的制造方法，例如經(jīng)由激光切割、蝕刻、機(jī)械切削、或其它方法切割聚合物的擠塑片材，并將得到的斷開部分裝配到支架中，或來自固態(tài)形式的類似的三維制造方法。在某些其它實(shí)施方案中，將所述聚合物形成到可植入裝置表面上的涂層中，所述可植入的裝置特別是或者由本發(fā)明的聚合物或另一種材料例如金屬制成的支架。這樣的涂層可以經(jīng)由例如浸漬、噴涂、它們的組合等工藝形成在支架上。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面生產(chǎn)的支架可以是適于特定應(yīng)用的任何設(shè)計(jì)(例如，滑鎖式支架、片狀支架(有時(shí)稱為膠體-卷支架)、可變形支架、和自擴(kuò)展的支架)。優(yōu)選地，將本發(fā)明的支架設(shè)計(jì)成在動(dòng)物例如人的脈管或組織中是易于植入的，并且在經(jīng)由醫(yī)學(xué)程序例如血管成形術(shù)打開所述脈管之后是可擴(kuò)展的和/或適于保持脈管張開的。在本發(fā)明中使用的適合的支架設(shè)計(jì)的實(shí)例包括“滑鎖式”支架，包括在美國(guó)專利號(hào)6,033,436、6,224,626和6,623,521，和2004年12月17日提交的同時(shí)待決的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/016,269中描述的那些，全部這些通過參考結(jié)合于此。
適于在這里使用的其它適合的設(shè)計(jì)包括常規(guī)用在金屬和聚合的支架中的那些，包括多種網(wǎng)狀物、膠體-卷、片、鋸齒形、和螺旋盤繞設(shè)計(jì)，例如，由Palmaz例如美國(guó)專利號(hào)4,733,665的可變形支架和它的具有可控制擴(kuò)展的后繼者和一部分在超過彈性限度的力下變形的假體。其它支架設(shè)計(jì)包括下列設(shè)計(jì)和它們的后繼者Lau的美國(guó)專利號(hào)5,344,426，F(xiàn)ordenbacher的美國(guó)專利號(hào)5,549,662和5,733,328，Carpenter的美國(guó)專利號(hào)5,735,872和5,876,419，Wijay的美國(guó)專利號(hào)5,741,293，Ryan的美國(guó)專利號(hào)5,984,963，Khosravi的美國(guó)專利號(hào)5,441,515和5,618,299，Stack的美國(guó)專利號(hào)5,059,211；5,306,286和5,527,337，Sigwart的美國(guó)專利號(hào)5,443,500，Dayton的美國(guó)專利號(hào)5,449,382，Boatman的美國(guó)專利號(hào)6,409,752，等。
這里所描述的聚合物在各式各樣的治療劑遞送裝置的生產(chǎn)中也是有用的。這樣的裝置可以適合于供多種治療劑使用，包括，例如，藥劑(即，藥物)和/或如在前限定的生物試劑并包括生物分子、遺傳物質(zhì)、和加工的生物材料等?？梢灾瞥稍S多能將治療劑遞送到身體的運(yùn)輸系統(tǒng)，包括在癌癥、血管內(nèi)的問題、牙齒問題、肥胖、感染、生殖控制等治療中用于治療劑遞送的裝置。在某些實(shí)施方案中，任何這里所描述的上述裝置可以適合于用作治療劑遞送裝置(除它的任何其它功能之外)。可以制備受控的治療劑遞送系統(tǒng)，其中將生物或藥物主動(dòng)和/或被動(dòng)試劑物理埋置或分散在聚合物基體之內(nèi)或與本發(fā)明的聚碳酸酯或多芳基化合物物理混合。在不使用這些聚合物作為涂層、或使用其它用于所述涂層的聚合物或物質(zhì)的情況下，也可以通過將所述治療劑直接涂覆到可生物再吸收的支架裝置(包含至少一種本聚合物)表面制備受控的治療劑遞送系統(tǒng)。
在治療劑遞送應(yīng)用中利用這里所描述的不透射線、可生物再吸收的聚合物的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)控治療劑釋放和可植入治療劑遞送系統(tǒng)存在的容易性。因?yàn)樗鼍酆衔锘w的不透射線性是由于共價(jià)附著鹵素取代基，不透射線性的水平直接與在植入后的任何特定時(shí)間在所述植入部位仍存在的降解治療劑遞送基體的剩余量相關(guān)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，來自所述降解治療劑遞送系統(tǒng)的治療劑釋放速率將與聚合物再吸收的速率有關(guān)。在這樣的優(yōu)選實(shí)施方案中，不透射線性的殘留度的直接測(cè)量將為主治醫(yī)師提供監(jiān)控來自植入的治療劑遞送系統(tǒng)的治療劑釋放水平的方式。
利用具有支持生物響應(yīng)的功能性聚合物的支架表面涂層。除可以遞送治療劑的支架之外，例如所述支架上的生物聚合物如防水的磷酸膽堿的遞送，所述支架還可以涂有其它預(yù)定促進(jìn)對(duì)于某些臨床效果所需的脈管腔中的生物響應(yīng)的可生物再吸收的聚合物。所述涂層可以選自廣泛類別的任何生物相容的可生物再吸收的聚合物，其可以包括鹵化的和/或非鹵化的酪氨酸-來源的聚碳酸酯，酪氨酸-來源的多芳基化合物，聚(酯酰胺)，聚(酰胺碳酸酯)，環(huán)丙烷碳酸酯，聚己酸內(nèi)酯，聚二噁烷，聚羥基丁酸酯，聚-羥基戊酸酯，聚乙二醇、聚交酯和它們的立體異構(gòu)體和共聚物例如乙交酯/丙交酯共聚物的任何一種或組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述支架涂有顯示負(fù)電荷的聚合物，它排斥帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞的外膜從而減少凝塊形成的風(fēng)險(xiǎn)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述支架涂有對(duì)細(xì)胞(例如，內(nèi)皮細(xì)胞)顯示親和力的聚合物以促進(jìn)愈合。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述支架涂有排斥特定細(xì)胞例如動(dòng)脈成纖維細(xì)胞和/或平滑肌細(xì)胞的附著和/或增殖的聚合物，以為了減少再狹窄和/或炎性細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞。
上述是本發(fā)明的固有不透射線可生物再吸收的聚合物支架，它可以用涂層改性以實(shí)現(xiàn)支持生物響應(yīng)的功能性。同樣地，固有不透射線可生物再吸收的聚合物的其他上述醫(yī)療裝置和/或裝置元件也可以如上用涂層改性，以實(shí)現(xiàn)支持生物響應(yīng)的功能性。
支架設(shè)計(jì)這里所描述的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案一般地涉及可擴(kuò)展的醫(yī)療植入物，保持體腔的支撐。經(jīng)過數(shù)年，已經(jīng)提議了各式各樣的支架類型。雖然支架的結(jié)構(gòu)可以實(shí)質(zhì)上改變，但是實(shí)際上將全部支架配置成從具有小直徑的收縮狀態(tài)可擴(kuò)展到具有更大直徑的擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。雖然在所述收縮狀態(tài)中，所述支架通常經(jīng)由通過所述血管、或其它體腔的導(dǎo)管遞送到治療部位。在達(dá)到治療部位以后，所述支架放射狀擴(kuò)展成可植入的大小，用于支撐所述血管壁。可以以多種不同的方式實(shí)現(xiàn)從收縮狀態(tài)到擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)的所述支架的擴(kuò)展?；谒鼈兊慕Y(jié)構(gòu)和擴(kuò)展方法，在下面描述了多種類型的支架。至于另外的信息，由Balcon等，″Recommendations on Stent Manufacture，Implantation and Utilization，″European Heart Journal(1997)，18卷，1536-1547頁，和Phillips等，″The Stenter′s Notebook，″Physician′s Press(1998)，Birmingham，Michigan描述了多種支架類型，其內(nèi)容通過參考全部結(jié)合于此。
以收縮狀態(tài)制造氣囊可擴(kuò)展支架并用氣囊將其擴(kuò)展到所需直徑。在遞送期間，典型地將氣囊可擴(kuò)展支架安裝在沿著導(dǎo)管遠(yuǎn)端部分定位的可臌脹氣囊的外部。在抵達(dá)治療部位以后，通過使所述氣囊充氣將所述支架從收縮狀態(tài)擴(kuò)展到所述擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。典型地將所述支架擴(kuò)展到大于或等于體腔內(nèi)徑的直徑。如例如授予Palmaz的美國(guó)專利號(hào)4,733,665中所教導(dǎo)，可以通過支架機(jī)械變形將所述可擴(kuò)展支架結(jié)構(gòu)保持在所述擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。備選地，如例如在授予Kreamer的美國(guó)專利號(hào)4,740,207、授予Beck等的美國(guó)專利號(hào)4,877,030和授予Derbyshire的美國(guó)專利號(hào)5,007,926中所公開，通過支架壁相對(duì)于彼此的約束，氣囊可擴(kuò)展支架可以保持在所述擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。還另外，如授予Stack等的美國(guó)專利號(hào)5,059,211所示，通過與所述支架中內(nèi)皮生長(zhǎng)一起的支架壁的單向約束，可以將所述支架保持在擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。
所述術(shù)語“徑向強(qiáng)度”，如這里所用，描述在不招致臨床顯著損害的情況下支架能夠經(jīng)受的外部壓力。由于它們的高徑向強(qiáng)度，氣囊可擴(kuò)展支架通常用在冠狀動(dòng)脈中以確保所述脈管的開放。在體腔中的展開期間，可以調(diào)節(jié)所述氣囊的膨脹用于將所述支架展開到具體的所需直徑。因此，氣囊可擴(kuò)展支架可以使用在精確的放置和定型是重要的應(yīng)用中。氣囊可擴(kuò)展支架通常也可以用于直接展幅，其中在支架展開以前沒有所述脈管的預(yù)膨脹。更確切地，在直接展幅期間，可臌脹氣囊的擴(kuò)展使脈管膨脹同時(shí)也展開所述支架。
如授予Wallsten的美國(guó)專利號(hào)4,954,126中所描述，臨床使用的第一個(gè)自擴(kuò)展支架的一種是編織的“WallStent”。所述WallStent一般包含以中國(guó)手指套囊(Chinese finger cuff)形式的金屬網(wǎng)狀物。所述套囊提供不是超彈性的編織支架，但是技術(shù)上仍落在自擴(kuò)展支架種類中。自擴(kuò)展支架的另一個(gè)實(shí)例公開在授予Wall的美國(guó)專利號(hào)5,192,307中，其中類支架的假體由聚合的或片狀金屬形成的，它對(duì)于放置是可擴(kuò)展的或可縮的。所述支架可以在開啟位置中是偏置的并且在關(guān)閉位置是可鎖定的或，備選地，可以對(duì)著關(guān)閉位置是偏置的并且在開啟位置是可鎖定的。在前面的情況下，可以用針將所述支架保持在收縮狀態(tài)。除去所述針以容許所述支架呈現(xiàn)擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)?？梢詫⒁粋€(gè)或多個(gè)鉤子形成到所述壁中用于鎖定所述支架。所述鉤子嚙合在相反的壁中形成的互補(bǔ)凹處以將卷起的片機(jī)械互連而形成所述支架。
熱可擴(kuò)展支架本質(zhì)上類似于自擴(kuò)展支架。然而，這類支架利用熱的應(yīng)用以產(chǎn)生所述支架結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展。這類型的支架可以由形狀記憶合金例如鎳鈦金屬互化物形成。還有其它類型的熱可擴(kuò)展支架可以用鍍錫的熱可擴(kuò)展線圈形成?？梢詫峥蓴U(kuò)展支架遞送到能接收熱流體的導(dǎo)管上的受影響區(qū)。熱鹽水或其它流體可以通過所述支架位于其上的部分導(dǎo)管，從而將熱量傳遞到所述支架并引起所述支架擴(kuò)展。
合乎需要的是，支架是氣囊可擴(kuò)展的，用于提供精確的放置并在治療部位定徑。也合乎需要的是，這樣一種支架具有充分的徑向強(qiáng)度以在經(jīng)受實(shí)質(zhì)的外力時(shí)保持所述腔的開放。也合乎需要的是，將這樣一種支架配置成在徑向膨脹期間顯示很少或不顯示縱向縮短。也合乎需要的是，這樣一種支架沿著縱軸是充分可彎曲的以符合體腔的彎曲形狀。也合乎需要的是，這樣一種支架具有符合所述體腔內(nèi)部的性能。
雖然多種支架構(gòu)造，無限制性地包括，片狀支架、編織支架、自擴(kuò)展支架、線狀支架、可變形支架、和滑鎖式支架，在本領(lǐng)域中是已知的，但是應(yīng)當(dāng)理解，所述描述僅是例舉性的并且不應(yīng)該以任何方式解釋為限制本發(fā)明。實(shí)際上，這里所描述的不透射線、可生物再吸收的聚合物可以適用于多種本領(lǐng)域已知的其它支架設(shè)計(jì)。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到的本發(fā)明的多種應(yīng)用及其修改也由這里所描述的一般概念所包括。
一些優(yōu)選實(shí)施方案涉及具有多個(gè)模塊的可擴(kuò)展滑鎖式支架。所述模塊具有多個(gè)滑動(dòng)和鎖定元件，準(zhǔn)許徑向元件從收縮直徑到擴(kuò)展/展開直徑的單向滑動(dòng)，但抑制來自擴(kuò)展直徑的徑向退縮。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，所述模塊和聯(lián)鎖裝置的支架設(shè)計(jì)要點(diǎn)可以是變化的，以定制強(qiáng)度、柔度、展開處的曲率半徑和膨脹率的功能特征。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述支架包含式I中描述的聚合物，因此所述支架包含不透射線、可生物再吸收的材料，其適合于隨著時(shí)間的過去而消失。在一些實(shí)施方案中，所述支架用作治療劑遞送平臺(tái)。
一些實(shí)施方案涉及一種放射狀可擴(kuò)展支架用于在體腔中張開、或擴(kuò)展目標(biāo)區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，所述組裝支架包含具有縱軸長(zhǎng)度和徑向軸直徑，具有適當(dāng)?shù)拇笮∫圆迦氲襟w腔中的管狀構(gòu)件。所述管狀構(gòu)件的長(zhǎng)度和直徑可以相當(dāng)大地變化用于在不同的選定目標(biāo)腔中的展開，取決于結(jié)構(gòu)部件的數(shù)量和構(gòu)造，如下所述。所述管狀構(gòu)件從至少一種第一收縮直徑到至少一種第二擴(kuò)展直徑是可調(diào)節(jié)的。將一個(gè)或多個(gè)止動(dòng)機(jī)構(gòu)和嚙合元件或接頭結(jié)合到所述管狀構(gòu)件的結(jié)構(gòu)部件中，由此將退縮(即，從擴(kuò)展直徑收縮到更收縮的直徑)最小化到小于約5％。
依照一些實(shí)施方案的管狀構(gòu)件具有“完全通過-腔”，其規(guī)定不具有以收縮或擴(kuò)展直徑伸出到所述腔中的結(jié)構(gòu)元件。此外，所述管狀構(gòu)件具有平滑邊緣余量以使邊緣效應(yīng)的損傷最小。優(yōu)選所述管狀構(gòu)件是薄壁的(壁厚取決于選定的原料，在小于約635至小于約100微米的范圍內(nèi))和可彎曲的(例如，小于約0.01牛頓力/毫米偏轉(zhuǎn))以促進(jìn)遞送到小脈管和通過曲折的脈管系統(tǒng)。薄壁設(shè)計(jì)也將使血液湍流最小并因而使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)最小。依照一些實(shí)施方案的展開管狀構(gòu)件的薄外形也促進(jìn)更迅速的所述支架的內(nèi)皮愈合。
所述管狀構(gòu)件的壁可以包含至少一種模塊，其包含一系列滑動(dòng)和鎖定的徑向元件。優(yōu)選地，多個(gè)模塊在縱軸上是經(jīng)由連接元件連接的，所述連接元件結(jié)合在相鄰模塊之間的至少一些徑向元件。優(yōu)選將所述徑向元件配置在每個(gè)模塊之內(nèi)以便限定所述管狀構(gòu)件的圓周。在模塊之內(nèi)每個(gè)徑向元件優(yōu)選是結(jié)構(gòu)上離散的、單一的結(jié)構(gòu)，它在所述模塊之內(nèi)與其它徑向元件是物理上分開的，并且包含一個(gè)或多個(gè)在所述徑向軸上扭曲的圓周肋以形成所述管狀構(gòu)件總圓周的一部分。每個(gè)徑向元件中至少一個(gè)肋條具有一個(gè)或多個(gè)沿著所述肋條長(zhǎng)度配置的止動(dòng)機(jī)構(gòu)。至少一些徑向元件也具有至少一個(gè)鉸接的機(jī)械裝置用于從相鄰的、圓周偏移的徑向元件滑動(dòng)嚙合所述一個(gè)或多個(gè)肋條。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，所述鉸接的機(jī)械裝置包括沿著所述滑動(dòng)嚙合相鄰肋條配置的用于嚙合所述止動(dòng)機(jī)構(gòu)的接頭。在來自徑向元件的接頭和來自相鄰徑向元件的止動(dòng)機(jī)構(gòu)之間的鉸接是這樣的形成鎖定或漸進(jìn)的機(jī)械裝置，由此相鄰的徑向元件可以相互遠(yuǎn)離地圓周滑動(dòng)，但基本上防止相互朝向地圓周滑動(dòng)。因此，所述管狀構(gòu)件可以從較小的直徑放射狀擴(kuò)展到較大的直徑，但優(yōu)選地通過所述鎖定機(jī)構(gòu)使退縮到較小直徑最小化。
滑鎖式支架的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括但不限于具有沿著限定路徑幾何形狀同時(shí)具有徑向和軸向平移的徑向元件的非致動(dòng)的滑鎖式支架；具有同時(shí)包含主動(dòng)(滑鎖式)和被動(dòng)徑向元件的縱向模塊的滑鎖式支架，其中所述徑向元件具有多種特征，包括但不限于，彈簧元件、易碎的展開控制機(jī)構(gòu)和裝置伸展過度安全制動(dòng)裝置；具有非相稱的開鎖幾何形狀的滑鎖式支架用于增強(qiáng)定徑分辨率；具有被動(dòng)鎖定機(jī)構(gòu)回路的致動(dòng)滑鎖式支架；具有主動(dòng)鎖定系統(tǒng)的致動(dòng)滑鎖式支架；提供另外的裝置徑向膨脹和/或增加裝置安全性的可變形滑鎖式支架；具有雙面鎖定特征的滑鎖式支架；用于在遞送氣囊上增強(qiáng)的保留的可卷曲滑鎖式支架；和具有為減少湍流并一般產(chǎn)生血液層流的優(yōu)化的支柱或壁構(gòu)造的滑鎖式支架。更多的實(shí)施方案包括具有用于支撐的高表面積區(qū)域的滑鎖式支架；具有側(cè)分支脈管入口區(qū)域的滑鎖式支架；和具有移植物覆蓋物的滑鎖式支架。更多的實(shí)施方案包括由分層材料和/或空間固定材料組成的滑鎖式支架。
現(xiàn)在關(guān)于圖1，圖解了優(yōu)選的支架實(shí)施方案320的一部分，其中徑向元件320(1)、320(2)是滑動(dòng)互連的。每個(gè)徑向元件提供有具有多個(gè)可偏轉(zhuǎn)的齒326的軌道328。每一個(gè)齒是向上成角度的并且配置成向下偏轉(zhuǎn)(即，在徑向方向上)。當(dāng)鎖定接頭322、324沿著可偏轉(zhuǎn)的齒326滑動(dòng)時(shí)，致使所述齒向下偏轉(zhuǎn)以允許接頭322、324在展開期間通過齒326。然而，由于所述齒的角度，所述鎖定接頭可以僅在一個(gè)方向上移動(dòng)。更具體而言，如果壓縮力推進(jìn)徑向元件320(1)、320(2)向后對(duì)著所述收縮狀態(tài)，則鎖定接頭322、324將緊靠齒326，從而防止進(jìn)一步地相對(duì)移動(dòng)。
在美國(guó)專利號(hào)6,033,436、6,224,626和6,623,521，和共同待決美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?004年7月21日提交的10/897,235和2004年12月17日提交的11/016,269中公開了另外的支架實(shí)施方案的一些方面，全部這些通過參考全部結(jié)合于此。
雖然上面描述了由單一整體元件形成的支架作為具有特殊的用于將所述支架鎖定在擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)的機(jī)械特性，但是可以使用多種其它“滑鎖式”機(jī)械裝置。例如，可以在授予Lau的美國(guó)專利號(hào)5,344,426、授予Carpenter的美國(guó)專利號(hào)5,735,872和5,876,419、授予Wijay的美國(guó)專利號(hào)5,741,293、授予Ryan的美國(guó)專利號(hào)5,984,963、授予Khosravi的美國(guó)專利號(hào)5,441,515和5,618,299、授予Stack的美國(guó)專利號(hào)5,306,286、授予Sigwart的美國(guó)專利號(hào)5,443,500、授予Dayton的美國(guó)專利號(hào)5,449,382、授予Boatman的美國(guó)專利號(hào)6,409,752等中找到其它適合的鎖定機(jī)構(gòu)。這些參考文獻(xiàn)的每一個(gè)通過參考結(jié)合于此。另外，上面的專利中公開的許多滑鎖式機(jī)械裝置可以適于供包含上述類型的可滑動(dòng)互連元件的支架實(shí)施方案使用。
遞送治療劑的支架可以將治療劑結(jié)合到可生物再吸收的支架中和/或涂敷在所述支架表面的至少一個(gè)區(qū)域，由此提供這種試劑的局部釋放。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述治療劑包含在支架內(nèi)作為與所述聚合物共混或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法混合的試劑。在所述支架的另外優(yōu)選實(shí)施方案中，將所述治療劑從支架表面上的聚合物涂層遞送。在另一個(gè)優(yōu)選變體中，不經(jīng)由聚合物涂層遞送所述治療劑。在支架的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，從所述支架的至少一個(gè)區(qū)域或一個(gè)表面遞送所述治療劑。
優(yōu)選的治療劑控制擴(kuò)張的脈管的腔中的再狹窄(包括新內(nèi)膜增厚、內(nèi)膜增生和支架內(nèi)再狹窄或限制脈管平滑肌細(xì)胞過度生長(zhǎng))。血管支架應(yīng)用和其它身體應(yīng)用可以需要不同的治療劑或超過一種治療劑。
認(rèn)為多種化合物在控制脈管再狹窄和支架內(nèi)再狹窄中是有用的。改善脈管開放性的這些優(yōu)選試劑的一些無限制性地包括紫杉醇、雷帕霉素、ABT-578、依維莫司(everolimus)、地塞米松、用于內(nèi)皮功能的一氧化氮調(diào)節(jié)分子、他克莫司(tacrolimus)、雌二醇、霉酚酸、C6-神經(jīng)酰胺、放線菌素-D和埃坡霉素(epothilones)，和每一種的衍生物和類似物。
優(yōu)選的治療劑也可以限制或抑制血栓形成或影響一些其它狀態(tài)的擴(kuò)張的組織，例如，治愈易受損的蝕斑、抑制蝕斑破裂、刺激內(nèi)皮愈合或限制其它細(xì)胞類型增殖和產(chǎn)生并沉積細(xì)胞外基體分子。所述試劑可以選自但不限于下列組抗增殖劑、抗炎劑、抗基質(zhì)金屬蛋白酶、降脂劑、抗血栓形成劑、和抗血小板劑，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
在優(yōu)選的支架實(shí)施方案中，所述裝置遞送治療劑以治療易受損的蝕斑損傷例如抗炎的、降脂的/基體改變的治療劑和/或抗增殖劑。所述抗炎劑可以包括阿司匹林、炎癥的有效中和劑、洛沙坦(losartan)、血管緊張肽受體阻斷劑或普伐他汀、3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。作為3-HMG-CoA還原酶抑制劑的斯特汀例如普伐他汀和氟伐他汀的進(jìn)一步遞送可以間隙膠原基因表達(dá)并降低基體金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-3、和MMP-9)表達(dá)以有效穩(wěn)定易損壞的蝕斑損害。降脂試劑例如普伐他汀的局部支架遞送也可以改善蝕斑穩(wěn)定性。
在優(yōu)選的支架實(shí)施方案中，所述裝置遞送通過糖蛋白IIb/IIIa受體抑制或其它方法起作用的抗血小板試劑例如但不限于阿斯匹林、波立維(氯吡格雷硫酸氫鹽)、噻氯匹定、依替非特(integrelin)、和潘生丁(dipyridamole)。在另一個(gè)優(yōu)選的支架實(shí)施方案中，所述裝置遞送通過凝血酶抑制或其它方法起作用的抗凝血酶試劑例如肝素、低分子量肝素(LMWH)、葡聚糖硫酸酯和肝素共價(jià)結(jié)合的多胺、含有用于留置植入物的聚合物涂層(通過STS生物聚合物的MEDI-COAT)的肝素、聚氨基甲酸酯脲/肝素、R-水蛭素、水蛭肽(Hirulog)、水蛭素/前列環(huán)素和類似物、阿加曲班(argatroban)、依非加群(efegatran)、和蜱抗凝血?jiǎng)╇?tick anticoagulant peptide)。另外的抗-凝血酶原物質(zhì)和制劑可以包括但不限于內(nèi)皮來源的松弛因子、前列腺素I.sub.2(prostaglandin I.sub.2)、血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、組織-類型的血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、ReoPro抗-血小板糖蛋白IIb/IIIa整聯(lián)蛋白受體、血纖維蛋白和血纖維蛋白肽A，降脂藥物例如Ω-3脂肪酸，和通過Chrysalis脈管工藝(Chrysalis Vascular Technologies)的Chrysalin(akaTRAP-508)。
多種化合物應(yīng)用于其它病理事件和/或脈管疾病。這些治療靶向化合物的一些是治療內(nèi)皮損傷的試劑(例如，VEGF；FGF)，調(diào)節(jié)細(xì)胞活化和表型的試劑(例如，MEF-2&Gax modulators、NFKB拮抗劑；細(xì)胞周期抑制劑)，用于失調(diào)的(dysregulated)細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑(例如，E2F引誘；RB突變體；細(xì)胞周期抑制劑)，用于失調(diào)的細(xì)胞程序死亡的試劑(例如，Bax或CPP32誘導(dǎo)劑；Bc1-2抑制劑；整聯(lián)蛋白拮抗劑)和用于失常細(xì)胞遷移的試劑(例如，整聯(lián)蛋白拮抗劑；PDGF封阻劑；血纖蛋白溶酶原活化劑抑制劑)。
要涂敷或結(jié)合在本發(fā)明實(shí)施方案的支架聚合物之內(nèi)的治療劑可以依據(jù)它們?cè)谒拗髦械淖饔貌课环诸?。認(rèn)為下列試劑在細(xì)胞外或在特定的膜受體部位發(fā)揮它們的作用。這些包括腎上腺皮質(zhì)類脂醇及其他離子通道封阻劑、生長(zhǎng)因子、抗體、受體封阻劑、融合毒素、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)、肽、或其它生物分子(例如，激素、類脂類、基質(zhì)金屬蛋白酶等)、幅射、包括細(xì)胞因子例如白介素-1(IL-1)的抗-炎性試劑，和腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ干擾素(干擾素-γ)、和Tranilast，其調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。
其它組的試劑在質(zhì)膜處發(fā)揮它們的作用。這些包括涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的那些，例如偶聯(lián)蛋白質(zhì)、膜有關(guān)的和胞漿蛋白激酶和效應(yīng)物、酪氨酸激酶、生長(zhǎng)因子受體、和粘附分子(adhesion molecules)(選擇蛋白和整聯(lián)蛋白)。
一些化合物在細(xì)胞質(zhì)之內(nèi)是活性的，包括例如，肝素、核酶、細(xì)胞毒素(cytoxins)、反義寡核苷酸、和表達(dá)載體。將其它治療途徑對(duì)準(zhǔn)細(xì)胞核。這些包括基因整合、原-致癌基因，特別是對(duì)于細(xì)胞分裂、核內(nèi)蛋白、細(xì)胞周期基因、和轉(zhuǎn)錄因子是重要的那些。
其它可以用作支架涂層的治療物質(zhì)和/或結(jié)合在可生物再吸收的支架內(nèi)的儲(chǔ)存制劑包括抗體，例如，用于抑制單核細(xì)胞趨化性募集和粘附、巨噬細(xì)胞粘附和有關(guān)事件的ICAM-1抗體(Yasukawa等，1996，Circulation)；基于毒素的治療例如控制脈管SMC增殖的嵌合毒素或單一毒素(Epstein等，1991，Circulation)；選擇性終止在具有許多FGF-2受體的那些細(xì)胞之中的SMC增殖的bFGF-肥皂草毒蛋白(Chen等，1995，Circulation)，通過阻塞PDGF-誘導(dǎo)的和/或促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK-AP-1)-誘導(dǎo)的發(fā)信號(hào)抑制遷移和增殖的蘇拉明(suramin)(Hu等，Circulation，1999)；貝前列素鈉(Beraprost Sodium)，化學(xué)穩(wěn)定的前列腺環(huán)素類似物(PGI2)，抑制內(nèi)膜變厚和冠狀動(dòng)脈的魯米那窄化(Kurisu等，Hiroshima J.Med Sci，1997)；戊脈安抑制新血管內(nèi)膜(neointimal)平滑肌細(xì)胞增殖(Brauner等，J ThoracCardiovasc Surg 1997)，阻塞CD 154或CD 40受體的試劑可以限制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)行(E Lutgens等，Nature Medicine 1999)，控制切應(yīng)力響應(yīng)元件或機(jī)械應(yīng)力或應(yīng)變?cè)蛘邿嵝菘嘶虻捻憫?yīng)的試劑；和用于SMC和炎性細(xì)胞的抗-化學(xué)引誘物。
另外或在備選方案中，可以將細(xì)胞封閉在可生物再吸收的微球體中，或直接與聚合物或水凝膠混合?；罴?xì)胞可用于連續(xù)遞送分子，例如細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面可以使用任何來源的細(xì)胞。此外，可以使用非活體的細(xì)胞并且可以使用當(dāng)再水化時(shí)維持它們用途的保存的或脫水的細(xì)胞?？梢允褂锰烊坏摹⒒瘜W(xué)改性的(加工的)、和/或基因工程化的細(xì)胞。
治療劑可以是極性的或擁有凈負(fù)或凈正或者中性電荷；它們可以是疏水的、親水的或兩性離子的或者具有對(duì)于水的大親合力。通過控釋的機(jī)械裝置，擴(kuò)散，與通過靜脈注射、煙霧化、或口腔遞送的另一種試劑相互作用，可以發(fā)生釋放。通過磁場(chǎng)、電場(chǎng)的施加，或超聲的使用，也可以發(fā)生釋放。
本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述支架也可以結(jié)合或遞送水凝膠或其它材料例如為了防止血細(xì)胞、血液蛋白或血液分子，細(xì)胞外基質(zhì)或其它細(xì)胞類型的粘合而起作用的磷酸膽堿(PC)。所述水凝膠可以遞送治療劑。
合成的、天然的(植物、微生物、病毒或動(dòng)物-來源的)和具有選擇功能或化學(xué)性質(zhì)的重組體試劑的使用可以與補(bǔ)充的物質(zhì)(例如，抗-血栓形成的和抗-再狹窄物質(zhì)；核酸和脂質(zhì)絡(luò)合物)混合。藥理試劑也可以結(jié)合維生素或礦物質(zhì)的使用。例如，通過包括氨基酸、核酸(DNA、RNA)、蛋白質(zhì)或肽(例如，RGD肽)、碳水化合物部分、多糖、脂質(zhì)體、或其它細(xì)胞組分或細(xì)胞器例如受體和配體的相互作用或機(jī)理直接或間接起作用的那些。
為了控制再狹窄的遺傳途徑無限制性地包括對(duì)PDGFR-ββmRNA使用反義寡核苷酸以控制PDGF表達(dá)；對(duì)于細(xì)胞核抗原c-myb或c-myc癌基因的反義寡核苷酸的使用(Bauters等，1997，Trends CV Med)；為了控制脈管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞周期相對(duì)于cdk 2激酶(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸的使用(Morishita等，1993，Hypertension)；為了刺激重建的傷口愈合例如內(nèi)皮愈合并降低新血管內(nèi)膜生長(zhǎng)的VEGF基因(或VEGF自身)的使用(Asahara等1995)；為了減少脈管平滑肌細(xì)胞增殖的一氧化氮合成酶基因(eNOS)的遞送(Von Der Leyen等，1995，Proc NatlAcad Sci)；為了減少脈管平滑肌細(xì)胞遷移并因此減少再狹窄的腺病毒表達(dá)血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1(PAI-1)的使用(Carmeliet等，1997，Circulation)；為了再平衡LDL和HDL的血清水平的脫脂載脂蛋白A-1(ApoAl)過表達(dá)的刺激；為了促進(jìn)細(xì)胞死亡(例如，平滑肌細(xì)胞的)細(xì)胞凋亡基因產(chǎn)物和調(diào)控細(xì)胞分裂的細(xì)胞趨性基因產(chǎn)物的使用(腫瘤抑制劑蛋白p53和Gax同源框基因產(chǎn)物，以抑制網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ras)；p21過表達(dá))；控制平滑肌細(xì)胞增殖的NF-κB活化(例如，p65)的抑制(Autieri等，1994，Biochem Biophys Res Commun)。
上面描述的是本發(fā)明的固有不透射線可生物再吸收聚合物的遞送治療劑的支架。同樣，固有不透射線可生物再吸收聚合物的其它上述醫(yī)療裝置和/或裝置元件也可以如前所述遞送治療劑。
除它們?cè)卺t(yī)療裝置中的有用性之外，這里描述的聚合物對(duì)于用細(xì)胞、組織、和/或器官和生物工程材料的體外測(cè)試、診斷和生產(chǎn)也可以是有用的。
實(shí)施例1(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)的合成 單體(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸酪氨酸乙酯)是在兩個(gè)酚環(huán)之一的3位含有一個(gè)碘原子的雙酚。這個(gè)雙官能的分子可以如隨后的實(shí)施例中所圖解而聚合。這個(gè)實(shí)施例描述了用于將所述碘原子引入在(4-羥苯基)丙酸的芳族環(huán)中的方法，和這個(gè)碘化的衍生物與酪氨酸乙酯的偶聯(lián)，以便獲得(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)。
3-(4-羥苯基)丙酸的碘化溶液(a)的制備向250mL錐形瓶加入100mL的蒸餾水、24g碘化鉀、和25g的碘。將混合物攪拌過夜直到全部固體溶解。
溶液(b)的制備將16.6g(0.1摩爾)的(4-羥苯基)丙酸放置在裝有架空混合器和125mL附加漏斗的3-頸Morton-型圓底燒瓶中。加入140mL的水中的40％三甲胺溶液，并且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。
將溶液(a)放置在附加漏斗中，并且當(dāng)有力攪拌時(shí)逐滴加入到溶液(b)。每一滴溶液(a)的加入將棕色賦予所述反應(yīng)混合物。加入的速率是在全部顏色消失后加入下一滴。在最后加入后繼續(xù)攪拌一小時(shí)，然后將50mL的0.1M的硫代硫酸鈉加入到所述反應(yīng)容器。相同的溶液也用于洗滌附加漏斗。
在有力攪拌情況下將37％HCl逐滴加入直到所述溶液對(duì)于石蕊是輕微酸性的，并且形成固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將混合物濃縮到它體積的一半，并且然后用醚將其萃取。經(jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相，并用獸炭脫色。然后將淤漿通過小層的硅膠過濾，并蒸發(fā)至干燥。在甲苯中將白色固體重結(jié)晶兩次，用過濾回收，在氮?dú)饬飨虏⑶胰缓笤诟哒婵障赂稍铩?br> 表征DSC分析表明熔點(diǎn)范圍為109-111℃。所述產(chǎn)物的1H-NMR(D)MSO)顯示下列峰(ppm)2.5(t，2H)，2.7(t，2H)，6.8(d，2H)，7.06(d，2H)，10.08(s，1H)，12.05(s，1H)。反相HPLC顯示3.8％的原材料，和1.4％的二碘化產(chǎn)物。
步驟2(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸酪氨酸乙酯)的制備向裝有架空攪拌器的250mL的3-頸園底燒瓶加入17.0g(0.0582摩爾)的3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸、12.25g(0.0585摩爾)的酪氨酸乙酯、和25mL的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。將所述燒瓶在冰水浴中冷卻，然后在一部分中加入11.84g(0.0619摩爾)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI HCl)，接著是15mL的NMP。在2.5小時(shí)后除去冷卻浴，并且使所述反應(yīng)在室溫下繼續(xù)過夜。加入71mL的乙酸乙酯，并繼續(xù)攪拌另外15分鐘。然后將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到500mL的分離漏斗中，并用75mL的鹽水、然后用兩等分部分(75和35mL)的3％NaHCO3/14％NaCl、接著是35mL等分部分的0.4M HCl/14％NaCl、并最終用鹽水萃取一次。經(jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相并用活性炭處理、過濾并濃縮成濃漿，幾小時(shí)后所述濃漿結(jié)晶成固體。在二氯甲烷中利用機(jī)械攪拌研磨產(chǎn)物，然后通過過濾將其回收并在氮?dú)饬鹘又歉哒婵障赂稍铩?br> 表征DSC分析顯示熔點(diǎn)范圍為110-113℃。1H-NMR(DMSO)顯示下列峰(ppm)1.1(t，3H)，2.35(t，2H)，2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，4.05(q，2H)，4.35(m，1H)，6.65/6.75/6.95(m，6H)，7.5(s，1H)，8.25(d，1H)，9.25(s，1H)，10.05(s，1H)。反相HPLC表明2.2％的非碘化的單體，并且無二碘化的產(chǎn)物。
實(shí)施例2(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸-酪氨酸乙酯)的合成
單體(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸酪氨酸乙酯)是在兩個(gè)酚環(huán)之一的3位含有一個(gè)碘原子的雙酚。這個(gè)雙官能的分子可以如隨后的實(shí)施例中所圖解而聚合。這個(gè)實(shí)施例描述了可以用于將所述碘原子引入在3-(4-羥苯基)-2-丙酸的芳族環(huán)中的方法，和這個(gè)碘化的衍生物與酪氨酸乙酯的偶聯(lián)，以便獲得(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸-酪氨酸乙酯)。
3-(4-羥苯基)-2-丙酸的碘化溶液(a)的制備可以向250mL錐形瓶加入100mL的蒸餾水、24g碘化鉀、和25g的碘。將混合物攪拌過夜直到全部固體溶解。
溶液(b)的制備將16.6g的(3-(4-羥苯基)-2-丙酸放置在裝有架空混合器和125mL附加漏斗的3-頸Morton-型圓底燒瓶中。加入140mL的水中的40％三甲胺溶液，并且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。
將溶液(a)放置在附加漏斗中，并且當(dāng)有力攪拌時(shí)逐滴加入到溶液(b)。每一滴溶液(a)的加入將棕色賦予所述反應(yīng)混合物。加入的速率可以是在全部顏色消失后加入下一滴。在最后加入后繼續(xù)攪拌一小時(shí)，然后將50mL的0.1M的硫代硫酸鈉加入到所述反應(yīng)容器。相同的溶液也用于洗滌附加漏斗。
在有力攪拌情況下可以將37％HCl逐滴加入直到所述溶液對(duì)于石蕊是輕微酸性的，并且形成固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)可以將混合物濃縮到它體積的一半，并且然后可以用醚將其萃取?？梢越?jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相，并用獸炭脫色。然后可以將淤漿通過小層的硅膠過濾，并蒸發(fā)至干燥。在甲苯中將白色固體重結(jié)晶兩次，用過濾回收，在氮?dú)饬飨虏⑶胰缓笤诟哒婵障赂稍铩?br> 步驟2(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸-酪氨酸乙酯)的制備可以向裝有架空攪拌器的250mL的3-頸園底燒瓶加入17.0g(0.0582摩爾)的3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸、12.25g(0.0585摩爾)的酪氨酸乙酯、和25mL的NMP?？梢詳嚢杷龌旌衔镏钡将@得澄清溶液。可以將所述燒瓶在冰水浴中冷卻，然后可以在一部分中加入11.84g(0.0619摩爾)的EDCIHCl，接著是15mL的NMP?？梢栽?.5小時(shí)后除去冷卻浴，并且可以使所述反應(yīng)在室溫下繼續(xù)過夜?？梢约尤?1mL的乙酸乙酯，并可以繼續(xù)攪拌另外15分鐘。然后可以將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到500mL的分離漏斗中，并用75mL的鹽水、然后用兩等分部分(75和35mL)的3％NaHCO3/14％NaCl、接著是35mL等分部分的0.4M HCl/14％NaCl、并最終用鹽水萃取一次?？梢越?jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相并用活性炭處理、過濾并濃縮成濃漿，幾小時(shí)后所述濃漿可以結(jié)晶成固體。可以在二氯甲烷中利用機(jī)械攪拌研磨產(chǎn)物，然后可以通過過濾將其回收并在氮?dú)饬鹘又歉哒婵障赂稍铩?br> 實(shí)施例3(2-(3-碘-4-羥基芐基)甲基丙二酸酯-酪氨酸乙酯)的合成 單體(2-(3-碘-4-羥芐基)甲基丙二酸酯酪氨酸乙酯)是在兩個(gè)酚環(huán)之一的3位含有一個(gè)碘原子的雙酚。這個(gè)雙官能的分子可以如隨后的實(shí)施例中所圖解而聚合。這個(gè)實(shí)施例描述了用于將所述碘原子引入在(2-(4-羥芐基))甲基丙二酸酯的芳族環(huán)中的方法和這個(gè)碘化的衍生物與酪氨酸乙酯的偶聯(lián)以便獲得(2-(3-碘-4-羥芐基)甲基丙二酸酯-酪氨酸乙酯)。
2-(4-羥芐基)甲基丙二酸酯的碘化溶液(a)的制備向250mL錐形瓶加入100mL的蒸餾水、24g碘化鉀、和25g的碘。將混合物攪拌過夜直到全部固體溶解。
溶液(b)的制備可以將22g的2-(4-羥芐基)甲基丙二酸酯放置在裝有架空混合器和125mL附加漏斗的3-頸Morton-型圓底燒瓶中。加入140mL的水中的40％三甲胺溶液，并且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。
可以將溶液(a)放置在附加漏斗中，并且當(dāng)有力攪拌時(shí)逐滴加入到溶液(b)。每一滴溶液(a)的加入將棕色賦予所述反應(yīng)混合物。加入的速率可以是在全部顏色消失后加入下一滴。在最后加入后可以繼續(xù)攪拌一小時(shí)，然后可以將50mL的0.1M的硫代硫酸鈉加入到所述反應(yīng)容器。相同的溶液也可以用于洗滌附加漏斗。
在有力攪拌情況下可以將37％HCl逐滴加入直到所述溶液對(duì)于石蕊是輕微酸性的，并且形成固體?？梢酝ㄟ^旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將混合物濃縮到它體積的一半，并且然后可以用醚將其萃取?？梢越?jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相，并用獸炭脫色。然后可以將淤漿通過小層的硅膠過濾，并蒸發(fā)至干燥?？梢栽诩妆街袑咨腆w重結(jié)晶兩次，用過濾回收，在氮?dú)饬飨虏⑶胰缓笤诟哒婵障赂稍铩?br> 步驟2(2-(3-碘-4-羥芐基)甲基丙二酸酯-酪氨酸乙酯)的制備可以向裝有架空攪拌器的250mL的3-頸園底燒瓶加入23g的2-(3-碘-4-羥芐基)甲基丙二酸酯、12.25g(0.0585摩爾)的酪氨酸乙酯、和25mL的NMP?？梢詳嚢杷龌旌衔镏钡将@得澄清溶液?？梢詫⑺鰺吭诒≈欣鋮s，可以在一部分中加入11.84g(0.0619摩爾)的EDCI HCl，接著是15mL的NMP。可以在2.5小時(shí)后除去冷卻浴，并且可以使所述反應(yīng)在室溫下繼續(xù)過夜?？梢约尤?1mL的乙酸乙酯，并可以繼續(xù)攪拌另外15分鐘。然后可以將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到500mL的分離漏斗中，并用75mL的鹽水、然后用兩等分部分(75和35mL)的3％NaHCO3/14％NaCl、接著是35mL等分部分的0.4M HCl/14％NaCl、并最終用鹽水萃取一次?？梢越?jīng)過硫酸鎂干燥有機(jī)相并用活性炭處理、過濾并濃縮成濃漿，幾小時(shí)后所述濃漿結(jié)晶成固體?？梢栽诙燃淄橹欣脵C(jī)械攪拌研磨產(chǎn)物，然后可以通過過濾將其回收并在氮?dú)饬鹘又歉哒婵障赂稍铩?br> 實(shí)施例4
用EOP通過溶液聚合的聚(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)在氬氣流下，可以將5.5g的(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)、5.07g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、和50ml的二氯甲烷轉(zhuǎn)移到裝有漏斗的250ml燒瓶?？梢詫?0ml二氯甲烷中的3.07g二氯化磷酸乙酯(EOP)的溶液加入到所述漏斗?？梢栽跀嚢柘聦恐械娜芤豪鋮s直到-40℃，并且可以通過漏斗逐滴加入EOP溶液。當(dāng)所述加入完成時(shí)，可以將所述混合物逐漸提高到45℃的溫度并且可以保持在回流溫度過夜。
然后可以將所述溶劑蒸發(fā)，并且當(dāng)殘?jiān)鼫囟缺３衷?20℃時(shí)可以施加真空(0.1mm Hg)一小時(shí)?？梢詫?jiān)偃芙庠?00ml的氯仿中，用蒸餾水中的0.1M的HCl溶液洗滌，經(jīng)過無水Na2SO4干燥，并驟冷到500ml的醚中。可以收集得到的沉淀并在真空下干燥。
實(shí)施例5用EOP通過聚合的聚(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸-酪氨酸乙酯)在氬氣流下，可以將5.5g的(3-(3-碘-4-羥苯基)-2-丙酸-酪氨酸乙酯)、5.07g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、和50ml的二氯甲烷轉(zhuǎn)移到裝有漏斗的250ml燒瓶?？梢詫?0ml二氯甲烷中的3.07g二氯化磷酸乙酯(EOP)的溶液加入到所述漏斗?？梢栽跀嚢柘聦恐械娜芤豪鋮s直到-40℃，并且可以通過漏斗逐滴加入EOP溶液。當(dāng)所述加入完成時(shí)，可以將所述混合物逐漸提高到45℃的溫度并且可以保持在回流溫度過夜。
然后可以將所述溶劑蒸發(fā)，并且當(dāng)殘?jiān)鼫囟缺３衷?20℃時(shí)可以施加真空(0.1mm Hg)一小時(shí)。可以將殘?jiān)偃芙庠?00ml的氯仿中，用蒸餾水中的0.1M的HCl溶液洗滌，經(jīng)過無水Na2SO4干燥，并驟冷到500ml的醚中?？梢允占玫降某恋聿⒃谡婵障赂稍?。
實(shí)施例6用EOP通過聚合的聚(2-(3-碘-4-羥芐基)甲基丙二酸酯-酪氨酸乙酯)在氬氣流下，可以將7.8g的(2-(3-碘-4-羥芐基-)甲基丙二酸酯-酪氨酸乙酯)、5.07g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、和50ml的二氯甲烷轉(zhuǎn)移到裝有漏斗的250ml燒瓶。可以將30ml二氯甲烷中的3.07g二氯化磷酸乙酯(EOP)的溶液加入到所述漏斗?？梢栽跀嚢柘聦恐械娜芤豪鋮s直到-40℃，并且可以通過漏斗逐滴加入EOP溶液。當(dāng)所述加入完成時(shí)，可以將所述混合物逐漸提高到45℃的溫度并且可以保持在回流溫度過夜。
然后可以將所述溶劑蒸發(fā)，并且當(dāng)殘?jiān)鼫囟缺３衷?20℃時(shí)可以施加真空(0.1mm Hg)一小時(shí)?？梢詫?jiān)偃芙庠?00ml的氯仿中，用蒸餾水中的0.1M的HCl溶液洗滌，經(jīng)過無水Na2SO4干燥，并驟冷到500ml的醚中。可以收集得到的沉淀并在真空下干燥。
實(shí)施例7用CNBr通過溶液聚合的聚(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯) 裝有溫度計(jì)、架空攪拌器和滴液漏斗的三頸、500ml的園底燒瓶可以充有溶解在100ml丙酮中的21.4g溴化氰溶液。可以通過CaCl2干燥管使所述系統(tǒng)防止潮濕并且通過外部的丙酮-干冰冷卻混合物來冷卻到-10℃。將71g的(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)和20.2g的三乙胺溶解在150ml丙酮中并置于滴液漏斗中。在有力攪拌情況下，可以將(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)/三乙胺溶液經(jīng)過20分鐘的時(shí)期加入到溴化氰溶液?？梢詫囟缺３衷?5℃以下。攪拌可以繼續(xù)另外40分鐘；然后使所述反應(yīng)混合物加溫到+10℃。在所述反應(yīng)完成后，可以通過Buchner過濾除去三乙胺氫溴酸鹽的致密沉淀。向澄清無色濾出液經(jīng)過5分鐘的過程緩慢加入500ml的冰冷水并攪拌。(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)二氰酸酯的致密的結(jié)晶的沉淀可以形成，可以在Buchner漏斗上將其收集，用冰冷水洗滌，經(jīng)過五氧化二磷在真空中快速干燥。可以從己烷重結(jié)晶所述粗原料。
(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)二氰酸酯的聚合可以制備(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)和(3-(3-碘-4-羥苯基)丙酸-酪氨酸乙酯)-二氰酸酯的精確化學(xué)計(jì)量的混合物的44％(w/v)THF溶液，接著加入1M叔-丁醇鉀，足以產(chǎn)生1.0摩爾百分比的溶液濃度。可以在23℃攪拌所述混合物并分光光度法監(jiān)控二氰酸酯的轉(zhuǎn)化。通過蒸發(fā)所述溶劑可以獲得粗產(chǎn)物?？梢杂眠^量丙酮洗滌所述產(chǎn)物并在真空下干燥。
應(yīng)當(dāng)將優(yōu)選實(shí)施方案的上述描述作為說明，而不是限制如通過權(quán)利要求限定的本發(fā)明。將容易理解，在不背離如權(quán)利要求中敘述的本發(fā)明的情況下，可以利用上面敘述的特征的許多變化和組合。不認(rèn)為這樣的變化背離本發(fā)明的精神和范圍，并且意欲將所有這樣的變化包括在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種固有不透射線的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的重復(fù)單元 其中X1和X2各自獨(dú)立選自Br和I組成的組；y1和y2各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)，限制條件是y1和y2之和至少是1；R1是 R13和R14各自獨(dú)立選自由-CH＝CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH＝CH-(CHJ1)-、和-(CH2)c-(CHJ1)-組成的組；c是零或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；J1、J2和J3各自獨(dú)立選自由H、Br、I、-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3組成的組；Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立是H或包含約1至約30個(gè)碳的不結(jié)晶的基團(tuán)；Z7和Z8各自獨(dú)立是O或S；A1選自由下列組成的組 和 和R5選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組。
2.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求1所述的聚合物。
3.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中使所述醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)適于在選自脈管的、肌骨胳的/整形外科的、神經(jīng)的、呼吸的、生殖的、泌尿的、消化的、內(nèi)分泌的、造血的、或外皮的系統(tǒng)的區(qū)域中的放置。
4.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中使所述醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)適于在體內(nèi)使用。
5.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中使所述醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)適于先體外后體內(nèi)使用。
6.權(quán)利要求5的醫(yī)療裝置，其中使所述醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)適于在體外使用。
7.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包含支架。
8.權(quán)利要求7的醫(yī)療裝置，其中所述支架還包含選自由片狀支架、編織的支架、自擴(kuò)展的支架、線狀支架、可變形支架、和滑鎖式支架組成的組的構(gòu)造。
9.權(quán)利要求7的醫(yī)療裝置，其中所述支架包含至少兩個(gè)排列形成管狀構(gòu)件的基本不變形元件，所述不變形元件是可滑動(dòng)相互連接，以用于使所述管狀構(gòu)件從收縮的直徑擴(kuò)展成擴(kuò)展的直徑。
10.權(quán)利要求7的醫(yī)療裝置，其中所述支架還包含管狀構(gòu)件，所述管狀構(gòu)件包含一系列可滑動(dòng)結(jié)合的徑向元件和適于準(zhǔn)許所述徑向元件單向滑動(dòng)的鎖定機(jī)構(gòu)，以致將所述管狀構(gòu)件配置成以最小反作用從第一收縮直徑擴(kuò)展到第二擴(kuò)展直徑。
11.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包含有效量的治療劑。
12.權(quán)利要求11的醫(yī)療裝置，其中所述治療劑選自由抗增殖劑、抗炎劑、抗基質(zhì)金屬蛋白酶試劑、降脂劑、膽固醇改性劑、抗血栓形成劑、和抗血小板劑組成的組。
13.權(quán)利要求11的醫(yī)療裝置，其中所述有效量足以提供選自由再狹窄抑制、血栓形成抑制、蝕斑形成抑制、蝕斑破裂抑制、炎癥抑制、膽固醇降低、和促進(jìn)愈合組成的組的效應(yīng)。
14.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中X1和X2是碘。
15.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其還包含非鹵化的涂層。
16.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物在至少一部分所述醫(yī)療裝置上形成涂層。
17.用于治療脈管內(nèi)部位的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含權(quán)利要求7的支架和具有展開裝置的導(dǎo)管，其中所述導(dǎo)管適于將所述支架遞送到所述部位，并且所述展開裝置適于展開所述支架。
18.用于體腔再治療的方法，所述方法包含沿著血管內(nèi)區(qū)域展開第一支架，其中所述第一支架是權(quán)利要求7的支架，并且其中所述第一支架停留一段時(shí)間；和在隨后的時(shí)間沿著所述血管內(nèi)近似相同區(qū)域展開第二支架，以便再治療所述血管。
19.權(quán)利要求1的聚合物，所述聚合物還包含一個(gè)或多個(gè)式(II)的重復(fù)單元 其中B是-O-(CHR6)p-O)q-；R6是H或C1至C3烷基；p和q各自獨(dú)立是約1至約100范圍內(nèi)的整數(shù)；A2選自下列組成的組 和 R7是H或C1至C30的烴；并且R11選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。
20.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求19的聚合物。
21.權(quán)利要求19的聚合物，所述聚合物還包含一個(gè)或多個(gè)式(Ia)的重復(fù)單元 其中X3和X4各自獨(dú)立選自由Br和I組成的組；y3和y4各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；R2選自由下列組成的組 和 R8和R9各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C30烴；Z4、Z5和Z6各自獨(dú)立是O或S；a和b各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；A3選自由下列組成的組 和 R10選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組；并且R12選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組。
22.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求21的聚合物。
23.權(quán)利要求1的聚合物，其中R1是 其中R3是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1和Z2各自獨(dú)立是O或S；并且m是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
24.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求23的聚合物。
25.權(quán)利要求1的聚合物，其中R1是 其中R3是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1和Z2各自獨(dú)立是O或S；并且j和m各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
26.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求25的聚合物。
27.權(quán)利要求1的聚合物，其中R1是 其中R3和R4各自獨(dú)立是H或不結(jié)晶的C1至C29烴；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立是O或S；并且i和m各自獨(dú)立是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
28.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求27的聚合物。
29.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包含有效量的不透射線的試劑。
30.權(quán)利要求2的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包含有效量的磁共振增強(qiáng)劑。
全文摘要
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及聚合的醫(yī)療裝置，例如支架。更具體而言，這里公開的組合物包含含鹵素的酚部分，它可以用作需要可生物再吸收和不透射線的和物理機(jī)械性質(zhì)的醫(yī)療裝置和其它用途。
文檔編號(hào)C08G63/685GK101014642SQ200580027574
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者D·K·布蘭德姆, J·策爾廷格 申請(qǐng)人:雷瓦醫(yī)藥公司