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用于治療疾病的sPLA的制作方法

文檔序號:3527121閱讀:338來源:國知局
專利名稱:用于治療疾病的sPLA的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及用于治療炎癥性腸疾病的化合物。更具體地講,本發(fā)明涉及作為用于治療炎癥性腸疾病的sPLA2抑制劑的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物。
背景技術
炎癥性腸疾病(IBD)是指一種涉及胃腸道的慢性炎癥性疾病。雖然這些疾病的確切原因尚不清楚,但它們所表現(xiàn)出的特點使得在大多數(shù)情況下均可以進行診斷。炎癥性腸疾病包括兩種主要的疾病狀態(tài)潰瘍性結腸炎(UC)和節(jié)段性回腸炎(DC)。許多文獻均描述了sPLA2抑制劑化合物對潰瘍性結腸炎和節(jié)段性回腸炎的可能的治療效果(參見,Peterson等,腸(Gut),39(5):698-704(1996),Murthy等,炎癥(Inflammation)16(3):259-71(1992),Hastings等,美國家庭醫(yī)生(Am.Famil.Physician)47(3):598-608(1993))。
在以下專利文獻中要求了對sPLA2抑制劑用途的保護WO98/18464;WO96/20959;WO95/02588A;WO93/24492A;WO92/21644A;歐洲專利申請公開號0675110。
已經(jīng)提出的IBD的可能病因包括遺傳學、感染、免疫學和心理學的原因。盡管該疾病的確切病因?qū)W尚不清楚,但據(jù)信這些疾病的表現(xiàn)是結腸內(nèi)的上皮和/或內(nèi)皮細胞對外界刺激的免疫反應的結果。
潰瘍性結腸炎涉及影響結腸的炎癥反應。結腸表現(xiàn)出潰瘍和出血。炎癥通常是均勻的和連續(xù)性的并且通常涉及直腸。潰瘍性結腸炎的主要癥狀包括出血性腹瀉或便秘、腹部疼痛、脫水的跡象、貧血、發(fā)燒和體重降低。結腸外的表現(xiàn)可以包括關節(jié)炎,肝病、皮膚病和肺病的跡象。
節(jié)段性回腸炎的特征是炎癥在腸壁所有的層上蔓延,通常還包括腸系膜淋巴結。炎癥可能會穿透粘膜并連合形成通道,稱為瘺管和裂。在節(jié)段性回腸炎中,腸的炎癥通常是不連續(xù)的并且通常是肉芽腫性的(參見Harrison’s Principles of Internal Medicine,第13版,1994,McGraw-Hill,Inc.,ISBN 0-07-032370-4,1403-1416頁)。
治療的選擇包括手術去除受影響的組織,通常同時進行再建手術以使廢物能夠排出。手術的方法昂貴、不方便并且通常不能治愈,因為可能會復發(fā)并出現(xiàn)新的感染部位。藥物治療包括但不僅限于,施用皮質(zhì)類固醇、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸(5-ASA)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)。這些治療集中在炎癥反應的改善上。
非常需要對IBD的特異性和有效的治療方法(Sutherland CMAJ137;799-802,1987)。
本發(fā)明的目的是提供一種新的有效治療炎癥性腸疾病的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過施用治療有效量的1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑在哺乳動物、包括人中治療炎癥性腸疾病。
本發(fā)明還涉及通過施用治療有效量的1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑在哺乳動物、包括人中預防炎癥性腸疾病的方法。
本發(fā)明還涉及1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑在患有屬于炎癥性腸疾病的胃和十二指腸潰瘍的患者中減少急性或慢性腸感染并發(fā)癥的用途。
本發(fā)明還涉及用1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑與其它IBD治療化合物聯(lián)合對患有炎癥性腸疾病的哺乳動物、包括人進行治療的方法。
本發(fā)明還涉及1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑化合物在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療IBD的制劑,該制劑含有(ⅰ)1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑;(ⅱ)一種或多種其它IBD治療化合物;(ⅲ)載體和稀釋劑。
發(fā)明詳述定義一般定義
術語“炎癥性腸疾病”(縮寫IBD)包括如下疾病狀態(tài)(ⅰ)潰瘍性結腸炎、(ⅱ)節(jié)段性回腸炎和(ⅲ)IBD的癥狀,包括相關的炎癥、潰瘍和感染。
術語“治療有效量”是足以明顯緩解哺乳動物炎癥性腸疾病的癥狀的1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑的量。
術語“胃腸外”是指不通過消化道而是通過某些其它的途徑,例如皮下、肌肉內(nèi)、眼眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)或靜脈內(nèi)。
術語“活性化合物”是指本發(fā)明方法中使用的一種或多種sPLA2抑制劑。
術語“IBD治療化合物”是指除1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑之外的常用于治療IBD的化合物,包括但不僅限于皮質(zhì)類固醇、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸(5-ASA)、6-巰基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤。Ⅰ.可用于本發(fā)明方法的sPLA2抑制劑1H-吲哚-3-乙醛酰胺分泌磷脂酶A2(sPLA2)抑制劑可用于本發(fā)明方法的實踐。1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑及其制備方法記載于美國專利5,654,326,其公開的內(nèi)容引入本文作為參考。這些1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物還記載于歐洲專利申請?zhí)?5302166.4,公開號0675110(1995年10月4日公開)中。1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的定義“酸接頭”是指用符號-(La)-表示的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的二價連接基團,其作用是將吲哚核的4或5位與酸性基團連接,它們之間的關系是 “酸接頭長度”是指連接吲哚核的4或5位和酸性基團的連接基團-(La)-中最短的鏈中的原子數(shù)(不包括氫)。
用于實踐本發(fā)明方法(以及制備本發(fā)明的制劑)的優(yōu)選的1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制劑為式(Ⅰ)所示的化合物,或其可藥用鹽或其前藥衍生物 其中兩個X均是氧;R1選自 和 其中R10是彼此獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基的基團,并且t是0-5;R2選自鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基;R4和R5彼此獨立地選自氫、無干擾的取代基或基團-(La)-(酸性基團);其中-(La)-是酸接頭;條件是,R4的酸接頭基團-(La)-選自 條件是,R5的酸接頭-(La)-選自 其中R84和R85彼此獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素;和條件是,R4和R5中至少有一個必需是基團-(La)-(酸性基團),其中,R4或R5的基團-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2;
R6和R7彼此獨立地選自氫和無干擾的取代基,所述無干擾的取代基選自如下一組基團C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、苯甲基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6鏈炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷基磺?;2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?;?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基(hydrazido)、羥基、羥基氨基、碘、硝基、膦?;?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n是1-8。
特別優(yōu)選的用于實踐本發(fā)明方法的化合物是1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物及其所有的可藥用鹽、溶劑化物和前藥衍生物,包括(A)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(B)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸,(C)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(D)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(E)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(F)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(G)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[4(-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(H)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(I)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(J)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(K)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(L)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(M)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(N)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(O)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸,(P)(A)至(O)以任何組合方式形成的混合物。
一般來說,可以使用任何前藥衍生物。但是,特別有用的式(Ⅰ)化合物以及命名為化合物(A)至(O)的前藥是酯,特別是簡單的芳香族和脂肪族酯,例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯和嗎啉代-N-乙基酯。
在本發(fā)明方法的實踐中,首選選自下式所示的化合物的1H-吲哚-3-乙醛酰胺 (Va)的甲酯 和 治療炎癥性腸疾病的方法中所用的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的合成可以按照歐洲專利申請?zhí)?5302166.4,公開號0675110(1995年10月4日公開)的描述進行。所述合成方法還包括化學文獻中記載的公知方法以及如下制備反應方案中所描述的方法
1H-吲哚-3-乙醛酰胺反應方案 反應方案的說明為了得到在4-位被酸性功能基通過氧原子取代的乙醛酰胺,采用反應方案1中所列的反應(1至5的轉(zhuǎn)化參見Robin D.Clark,Joseph M.Muchowski,Lawrence E.Fisher,Lee A.Flippin,David B.Repke,MichelSouchet,合成(Synthesis),1991,871-878,其公開的內(nèi)容引入本文作為參考)。將鄰硝基甲苯(1)用Pd/C作為催化劑還原成2-甲基苯胺(2)。還原反應可以在乙醇或四氫呋喃(THF)或二者的混合物中進行,采用低的氫氣壓力。將苯胺(2)與二碳酸二叔丁酯一起在THF中于回流的溫度下加熱時,以很好的收率轉(zhuǎn)變成N-叔丁基羰基衍生物(3)。用仲丁基鋰在-40℃至-20℃下產(chǎn)生(3)的雙陰離子的二鋰鹽并與適宜取代的N-甲氧基-N-甲基烷酰胺反應。可將該產(chǎn)物(4)通過在己烷中結晶進行純化,或者將其直接與三氟乙酸在二氯甲烷中反應得到1,3-未取代的吲哚(5)。將1,3-未取代的吲哚(5)與氫化鈉在二甲基甲酰胺中室溫(20-25℃)反應0.5-1.0小時。將得到的(5)的鈉鹽用1當量芳基甲基鹵化物處理并將該混合物在0-100℃的溫度范圍內(nèi)、通常在室溫下攪拌4-36小時,得到1-芳基甲基吲哚(6)。將該吲哚(6)與三溴化硼一起在二氯甲烷中攪拌約5小時進行O-脫甲基化(參見Tsung-Ying Shem&Charles A Winter,藥物研究進展(Adv.Drug Res.),1977,12,176,其公開的內(nèi)容引入本文作為參考)。將4-羥基吲哚(7)用α-溴代鏈烷酸酯在二甲基甲酰胺(DMF)中、用氫化鈉作為堿進行烷基化,其反應條件與將(5)轉(zhuǎn)變成(6)的描述類似。將α-[(吲哚-4-基)氧基]鏈烷酸酯(8)與草酰氯在二氯甲烷中反應得到(9),所得到的(9)不經(jīng)純化直接與氨反應得到乙醛酰胺(10)。將該產(chǎn)物用1N氫氧化鈉的甲醇溶液水解。最終的乙醛酰胺(11)以游離羧酸或其鈉鹽的形式或同時以兩種形式分離得到。
用于實踐本發(fā)明方法的首選化合物[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸(及其鈉鹽和甲酯)可以通過如下方法制備下式所示化合物[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備 步驟A.2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制備將140mL(0.18mol)1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液緩慢加入到用干冰-乙醇浴將溫度保持在-40℃以下的N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3g,0.09mol)的250mL THF溶液中。移走冷卻浴使溫度升至0℃,然后更換冷卻浴。當溫度降至-60℃后,滴加18.5g(0.18mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在等體積THF中的溶液。將反應混合物攪拌5分鐘,移走冷卻浴并繼續(xù)攪拌18小時。然后將其倒入300mL乙醚和400mL 0.5N HCl的昆合物中。分出有機層,用水、鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮得到25.5g 1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-丁酮粗品。將該物質(zhì)溶于250mL二氯甲烷和50mL三氟乙酸并攪拌共17小時。將混合物減壓濃縮,向殘余的油中加入乙酸乙酯和水。分出乙酸乙酯,用鹽水洗滌,干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將殘余物進行硅膠色譜3次,用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得到13.9g 2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。C11H13NO的元素分析計算值C,75.40;H,7.48;N,7.99實測值C,74.41;H,7.64;N,7.97步驟B.2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制備將2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2g,24mmol)溶于30mL DMF并加入960mg(24mmol)60%NaH/礦物油。1.5小時后,加入2.9mL(24mmol)溴芐。4小時后,將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯用鹽水洗滌,干燥(硫酸鎂)然后減壓濃縮。將殘余物進行硅膠色譜,用20%乙酸乙酯/己烷洗脫,得到3.19g(49%產(chǎn)率)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
步驟C.2-乙基-4-羥基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制備。
采用步驟B的方法,將3.1g(11.7mmol)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚用48.6mL 1M BBr3/CH2Cl2處理進行O-脫甲基化,將得到的物質(zhì)進行硅膠色譜(用20%乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1.58g(54%收率)2-乙基-4-羥基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚,mp,86-90℃。C17H17NO的元素分析計算值C,81.24;H,6.82;N,5.57實測值C,81.08;H,6.92;N,5.41步驟D.[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制備。
采用步驟C中描述的方法,將2-乙基-4-羥基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(1.56g,6.2mmol)用248mg(6.2mmol)60%NaH/礦物油處理,然后用0.6mL(6.2mmol)溴乙酸甲酯處理。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化,用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.37g(69%收率)[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯,89-92℃。C20H21NO3的元素分析計算值C,74.28;H,6.55;N,4.33實測值C,74.03;H,6.49;N,4.60步驟E.[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制備采用步驟D的方法,將1.36g(4.2mmol)[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯首先與0.4mL(4.2mmol)草酰氯反應,然后再與過量的氨反應生成白色固體。將其與乙酸乙酯一起攪拌,分離出不溶物并干燥得到1.37g[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化銨的混合物。該混合物在172-187℃熔融。
步驟F.[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備將788mg(2mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10mL 1N NaOH和30mL甲醇的混合物加熱回流0.5小時,室溫攪拌0.5小時,和減壓濃縮。將殘余物加入乙酸乙酯和水中,分出水層并用1N HCl酸化至pH2-3。濾出沉淀并用乙酸乙酯洗滌得到559mg(74%收率)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,mp.230-234℃。C21H20N2O5的元素分析計算值C,65.96;H,5.80;N,7.33實測值C,66.95;H,5.55;N,6.99步驟G.步驟F產(chǎn)物的鈉鹽可以通過與氫氧化鈉(NaOH)反應然后通過常規(guī)的實驗室方法分離產(chǎn)物制得,或者可以通過使用Na+陽離子交換樹脂制得。
本發(fā)明的嗎啉代-N-乙基酯前藥化合物通過將原料的酸或鹽的形式酯化制得??梢允褂没瘜W領域中常用的任何酯形成方法。其示范性的方法如下((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-聯(lián)苯基)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸嗎啉基乙酯的制備在含有10mL二甲基甲酰胺的燒瓶中于攪拌下加入133mg 4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(可從Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WisconsinUSA購買到,項目號C4,220-3)、231mg CsCO3和300mg((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-聯(lián)苯基)-3-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸的鈉鹽。將漿液加熱至60℃直至形成溶液。繼續(xù)加熱過夜直至反應結束。向燒瓶中加入20mL水并將有機溶解相用3×20mL乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。適用于本發(fā)明方法的制劑本發(fā)明方法中所用的sPLA2抑制劑可以通過任何能夠使活性物質(zhì)與人體內(nèi)的活性物質(zhì)作用位點相接觸的方法給藥來治療炎癥性腸疾病。它們可以通過任何常用的給藥方法進行給藥,既可以作為單獨的治療劑給藥,也可以與其它治療劑聯(lián)合給藥。sPLA2抑制劑可以單獨給藥,但通常與藥物載體一起給藥,藥物載體的選擇取決于所選的給藥途徑和常規(guī)的藥物實踐。
適宜的制劑是那些含有治療有效量的sPLA2抑制劑和可藥用稀釋劑或載體的制劑,組合物與所選擇的具體給藥途徑相適應?!翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必需與制劑中的sPLA2抑制劑(“活性化合物”)相容并且對治療對象無害。
對于藥物制劑,可以使用本領域已知的任何適宜載體。在所述制劑中,載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體載體可以是一種或多種還起矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封材料作用的物質(zhì)。
用于口服給藥的片劑可以含有適宜的賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣以及崩解劑如玉米淀粉或藻酸和/或粘合劑如明膠或阿拉伯膠,潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。在片劑中,將sPLA2抑制劑與具有所需粘合特性的載體以適宜的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約1至約99%(重量)的sPLA2抑制劑。
無菌液體形式的制劑包括混懸液、乳液、糖漿和酏劑。可將活性化合物溶解或懸浮在可藥用載體例如無菌水、鹽水、葡萄糖溶液、無菌有機溶劑或二者的混合物中。
可將活性化合物以膠囊、片劑和散利等固體劑量形式給藥,或以酏劑、糖漿和混懸液等液體劑量形式給藥。還可以以無菌液體劑量形式胃腸外給藥。還可以以鼻噴霧劑的形式吸入給藥。還可以以軟膏、霜劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、溶液劑、噴霧劑、氣霧劑、脂質(zhì)體或貼劑的形式局部給藥。用于給藥活性化合物的劑量形式通常含有適宜的載體、稀釋劑、防腐劑或其它賦形劑,參見本領域的標準參考書《Remington’s藥物科學》,Mack Publishing Company。
明膠膠囊可以含有活性化合物和粉末狀的載體,例如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑還可用于制備壓縮片和粉劑。片劑和膠囊均可制成緩釋的產(chǎn)品以便在一段時間內(nèi)連續(xù)地釋放藥物??梢詫嚎s片進行糖包衣或薄膜包衣以掩蓋任何不適的味道并保護片劑防止空氣的影響,或進行腸溶包衣以在胃腸道內(nèi)選擇性地崩解。
用于口服給藥的液體劑量形式可以含有著色劑和矯味劑以使患者更容易接受。
對于胃腸外溶液,水、適宜的油、鹽水、葡萄糖水溶液和有關的糖溶液以及二元醇如丙二醇或聚乙二醇是胃腸外溶液的適宜載體。用于胃腸外給藥的溶液含有活性化合物、適宜的穩(wěn)定劑,如需要,還可含有緩沖物質(zhì)。適宜的穩(wěn)定劑是抗氧劑如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸,它們可單獨使用,也可聯(lián)合使用。還可以使用檸檬酸及其鹽以及EDTA鈉鹽。此外,胃腸外溶液還可含有防腐劑如氯芐烷銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
局部用軟膏、霜劑、凝膠劑和糊劑含有活性化合物和稀釋劑,例如蠟、石蠟、淀粉、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、動物和植物脂肪、滑石和氧化鋅或它們混合物或其它稀釋劑。
局部用溶液和乳液可以含有,例如,活性化合物、常用的稀釋劑(不包括分子量低于200的溶劑,除非有表面活性劑存在),例如溶劑,溶解劑和乳化劑;具體的例子是水、乙醇、2-丙醇、碳酸乙酯、芐醇、丙二醇、油、甘油和山梨醇的脂肪酸酯或它們的混合物。局部給藥的組合物還可以含有防腐劑或抗氧劑。
除活性化合物外,散劑和噴霧劑還可含有常用的稀釋劑,例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。氣溶膠噴霧劑可以含有常用的拋射劑。脂質(zhì)體可以從能夠形成脂質(zhì)雙層的動物或植物脂肪等原料制得,在所述脂質(zhì)雙層中可以摻入活性化合物。
含有本發(fā)明化合物的制劑可以通過經(jīng)皮貼劑等裝置通過皮膚給藥。貼劑可以由聚丙烯酰胺等基質(zhì)和由適宜的聚合物形成的用來控制材料向皮膚傳遞的速率的半透膜制成。其它適宜的經(jīng)皮貼劑的配方和結構記載于美國專利5,296,222和5,271,940,其公開的內(nèi)容引入本文作為參考。sPLA2抑制劑的親脂性前藥衍生物特別適用于經(jīng)皮吸收給藥和傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑包括sPLA2抑制劑與治療有效量的可有效治療炎癥性腸疾病的各種活性助劑的混合物,所述活性助劑包括但不僅限于皮質(zhì)類固醇、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸(5-ASA),據(jù)稱它們可用于治療、改善和/或預防腸道的炎癥性腸疾病和/或相關的生理性病癥,參見以下“活性助劑-聯(lián)合治療”部分中的描述。
對于上述所有制劑,優(yōu)選的活性化合物是前述的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物,其制備方法的描述參見美國專利5,654,326(其公開的內(nèi)容引入本文作為參考)。1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物大類中的首選化合物是((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸、其鈉鹽及甲酯。用于本發(fā)明方法的活性化合物的比例和重量1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物可以以制劑重量的0.1-99.9%的濃度使用。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。單位劑量形式可以是膠囊或片劑本身,或者是適宜數(shù)量的膠囊或片劑。組合物的單位劑型中活性化合物的量可以在約0.1至約1000mg內(nèi)改變,或者根據(jù)所涉及的具體治療進行調(diào)節(jié)。
適于內(nèi)部給藥的組合物(劑量形式)每單位含有約1mg至約500mg活性化合物。在這些藥物組合物中,活性化合物的含量通常為約0.5-95%(重量),以組合物的總重量計。
以下將描述適宜的藥物組合物的例子及其各成分的比例膠囊膠囊可以通過用50mg粉末狀的活性化合物、175mg乳糖、24mg滑石和6mg硬脂酸鎂填充標準的兩節(jié)的硬明膠膠囊制得。軟明膠膠囊制備活性化合物在大豆油中的混合物并用容積泵注射到明膠中形成含有50mg活性化合物的軟明膠膠囊。將膠囊在石油醚中洗滌然后干燥。片劑片劑可以通過常規(guī)的方法制得,從而使劑量單位含有50mg活性化合物、6mg硬脂酸鎂、70mg微晶纖維素、11mg玉米淀粉和225mg乳糖??梢酝扛策m宜的包衣以增加適口性或延緩吸收?;鞈乙褐苽溆糜诳诜o藥的含水混懸液,從而使每5mL含有25mg細分散的活性化合物、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。注射液通過將1.5%(重量)的活性化合物在10%(體積)丙二醇和水中攪拌制得適于通過注射給藥的胃腸外組合物。將溶液通過常用的技術滅菌。鼻噴霧劑制備每1mL含有10mg活性化合物、1.8mg對羥基苯甲酸甲酯、0.2mg對羥基苯甲酸丙酯和10mg甲基纖維素的含水溶液。將溶液分裝到1mL的小瓶中?;钚曰衔锟梢砸灾苿┲亓康?.1至99.9%的濃度使用。
氣溶膠制劑可以分散成粒度為約0.5至約10微米并且含有足夠量sPLA2抑制劑的顆粒,以在氣管表面達到約10-10至10-2摩爾/升的抑制劑濃度。栓劑可用于本發(fā)明實踐的化合物還可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過,例如,將活性成分與載體、優(yōu)選熔融的載體緊密混合制得。優(yōu)選在摻入到熔融的載體中之前將活性成分研磨或過篩。然后可以將熔融的組合物倒入適宜的模具中。在包裝之前,可以選擇性地將栓劑用鯨蠟醇、聚乙二醇或聚乙烯醇和聚山梨酯包衣以延長崩解時間或進行潤滑。本發(fā)明方法的實踐sPLA2抑制劑在本發(fā)明方法中的應用通過抑制或降低炎癥程度而阻止了結腸和腸組織和功能的進行性惡化,而炎癥可能是炎癥性腸疾病的主要的病理學過程。本發(fā)明的方法優(yōu)選在患有炎癥性腸疾病的患者生命的早期使用。
本發(fā)明的方法可以用含有sPLA2抑制劑(優(yōu)選在本說明書中所教導的優(yōu)選的sPLA2抑制劑)的藥物制劑或含有前一部分中所教導的sPLA2抑制劑的制劑來實現(xiàn)。
在某些情況下,本發(fā)明的方法可能無法阻止引起炎癥性腸疾病的病因,但通過給藥sPLA2抑制劑(及其制劑)將可以減輕癥狀的嚴重性或改善其程度。
當然,給藥的劑量取決于已知的因素,例如具體試劑的藥效學特點、其給藥方式和途徑;使用者的年齡、健康情況和體重;癥狀的性質(zhì)和程度、并行治療的種類、治療的頻率以及所希望的效果。通常,活性化合物的每日劑量可以從約0.1至200mg/kg體重。通常每天分成1-6次給藥或以緩釋的形式每天給藥0.5-50、優(yōu)選1-25mg/kg可以有效地獲得所需的結果。
通常,可以將sPLA2抑制劑向患者給藥以使其接受治療有效量。對于具體的患者,治療有效量可以通過以遞增的劑量施用活性化合物并觀察對患者的效果進行確定,例如炎癥程度的減輕、出血減少、腹瀉停止、腸梗阻的改善或與炎癥性腸疾病有關的其它癥狀的減輕。
通常,必需將化合物以能夠在患者中產(chǎn)生10-3000ng/mL、優(yōu)選100-800ng/mL的sPLA2抑制劑血液濃度的方式和劑量給藥。
炎癥性腸疾病的治療方案可以從數(shù)天到幾個月或幾年。優(yōu)選口服給藥,因為患者使用方便并且耐受性好??诜o藥時,可以每天服用1-4次,每次約0.01-25mg/kg體重,優(yōu)選的劑量為約0.1mg/kg至約2mg/kg。
在需要迅速緩解患者的痛苦時,通常優(yōu)選胃腸外給藥(特別是靜脈內(nèi)給藥)。胃腸外給藥的劑量為0.01-100mg/kg/天,可以連續(xù)給藥或在一天內(nèi)間歇給藥。對于胃腸外給藥,可將化合物在生理鹽水載體(例如,0.9%生理鹽水、0.45%生理鹽水等)、葡萄糖載體(例如5%葡萄糖水溶液)或鹽水和葡萄糖載體的組合(0.9%生理鹽水的5%葡萄糖溶液)中給藥?;钚灾鷦?聯(lián)合治療在本發(fā)明的方法中,還可將sPLA2抑制劑(即,本發(fā)明的活性化合物)與已知可用于緩解炎癥性腸疾病癥狀的其它藥理學活性物質(zhì)聯(lián)合給藥。例如,可將本文所教導的sPLA2抑制劑與如下治療劑聯(lián)用1.抗炎劑,例如柳氮磺胺吡啶2.控制腸道感染的藥物a.抗生素(ⅰ)青霉素類,例如桿菌肽(ⅱ)糖肽類,例如萬古霉素3.甾族化合物(糖皮質(zhì)類固醇)4.免疫抑制劑,例如硫唑嘌呤5.控制腹瀉的藥物,例如消膽胺炎癥性腸疾病的測試方法炎癥性腸疾病的診斷標準可以參見標準的醫(yī)學參考書(例如《Harrison氏內(nèi)科學原理》(Harrison’s Principles of Internal Medicine),第13版,1994,McGraw-Hill,Inc.,ISBN 0-07-032370-4,1194-1197頁)。這些標準可用于確定什么時候開始使用本發(fā)明的方法、治療的頻率和程度,以及停止治療的時間。
盡管以上通過具體的實施方案對本發(fā)明進行了說明,但這些實施方案并不限定所附權利要求所描述的本發(fā)明的范圍。
權利要求
1.對患有IBD的哺乳動物、包括人進行治療的方法,所述方法包括,向需要治療的所述的人施用治療有效量的式(Ⅰ)所示的1H-吲哚-3-乙醛酰胺、其可藥用鹽或其酯前藥衍生物 其中兩個X均是氧;R1選自 和 其中R10是彼此獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基的基團,并且t是0-5的數(shù);R2選自鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基;R4和R5彼此獨立地選自氫、無干擾的取代基或基團-(La)-(酸性基團);其中-(La)-是酸接頭;條件是,R4的酸接頭基團-(La)-選自 和 條件是,R5的酸接頭-(La)-選自 其中R84和R85彼此獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素;和條件是,R4和R5中至少有一個是基團-(La)-(酸性基團),其中,R4或R5的基團-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2;R6和R7彼此獨立地選自氫和無干擾的取代基,所述無干擾的取代基選自如下一組基團C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、苯甲基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6鏈炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?;?、C1-C6烷基磺?;?、C2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?;2-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?;?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘、硝基、膦?;?SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n是1-8。
2.對患有炎癥性腸疾病的人進行治療的方法,所述方法包括,向需要治療的所述的人施用治療有效量的用于治療IBD的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物,所述化合物選自化合物(A)至(P)(A)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(B)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸,(C)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(D)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(E)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(F)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(G)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(H)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(I)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(J)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(K)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(L)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(M)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(N)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(O)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸,(P)(A)至(O)的混合物。
3.對患有炎癥性腸疾病的人進行治療的方法,所述方法包括,向需要治療的所述的人施用治療有效量的選自下式所示化合物的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物 和
4.權利要求1或2或3中任意一項所述的方法,其中的給藥是靜脈內(nèi)給藥。
5.權利要求1或2或3或4中任意一項所述的方法,其中的給藥是口服給藥。
6.權利要求1或2或3或4中任意一項所述的方法,其中所治療的是患有炎癥性腸疾病的人,并且抑制劑以能夠達到10至3000ng/mL人血液抑制劑濃度的治療有效量給藥。
7.權利要求1或2或3或4中任意一項所述的方法,其中的給藥量為0.01mg/kg/天至100mg/kg/天。
8.權利要求1或2或3或4中任意一項所述的方法,其中的治療有效量為含有化合物和適宜載體或賦形劑的藥物制劑的形式。
9.選自1H-吲哚-3-乙醛酰胺的sPLA2抑制劑在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途。
10.選自下式所示化合物的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途。 和
11.sPLA2抑制劑化合物在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途,其中,所述化合物選自1H-吲哚-3-乙醛酰胺。
12.式(Ⅰ)所示的1H-吲哚-3-乙醛酰胺、其可藥用鹽或其酯前藥衍生物在生產(chǎn)用于對患有炎癥性腸疾病的人進行治療的藥物中的用途, 其中兩個X均是氧;R1選自 和 其中R10是彼此獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基的基團,并且t是0-5的數(shù);R2選自鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基;R4和R5彼此獨立地選自氫、無干擾的取代基或基團-(La)-(酸性基團);其中-(La)-是酸接頭;條件是,R4的酸接頭基團-(La)-選自 條件是,R5的酸接頭-(La)-選自 其中R84和R85彼此獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素;和條件是,R4和R5中至少有一個是基團-(La)-(酸性基團),其中,R4或R5的基團-(La)-(酸性基團)上的(酸性基團)選自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2;R6和R7彼此獨立地選自氫和無干擾的取代基,所述無干擾的取代基選自如下一組基團C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、苯甲基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6鏈炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?;1-C6烷基磺?;2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?;?、C2-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘、硝基、膦?;?SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n是1-8。
13.1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途,其中,所述化合物選自化合物(A)至(P)(A)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(B)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸,(C)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(D)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(E)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(F)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(G)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(H)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(I)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(J)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(K)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(L)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(M)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(N)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸,(O)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸,(P)(A)至(O)的混合物。
14.1H-吲哚-3-乙醛酰胺在生產(chǎn)用于治療炎癥性腸疾病的藥物中的用途,其中,所述化合物選自下式所示的化合物 和
15.用于治療IBD的制劑,該制劑含有A).式(Ⅰ)所示的1H-吲哚-3-乙醛酰胺, 或其可藥用鹽或酯前藥衍生物;B).一種或多種除sPLA2抑制劑之外的其它活性助劑,其選自a.抗炎劑,b.抗生素,c.甾族化合物,d.免疫抑制劑,和e.控制腹瀉的藥物;C).選擇性的載體或稀釋劑。
16.權利要求15的制劑,其中(A)和(B)的重量比為1∶100至100∶1。
17.權利要求15的制劑,其中(C)與(A)和(B)的總和的重量比為1∶50至50∶1。
18.治療IBD的方法,該方法包括向需要治療的哺乳動物、包括人施用治療有效量的權利要求15的制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療炎癥性腸疾病的方法,該方法包括,向需要所述治療的患者施用治療有效量的sPLA
文檔編號C07D209/22GK1299348SQ99805675
公開日2001年6月13日 申請日期1999年4月20日 優(yōu)先權日1998年5月1日
發(fā)明者W·L·馬西亞斯 申請人:伊萊利利公司
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