專(zhuān)利名稱(chēng)：：含麥角靈－8－甲酰胺衍生物的藥物制劑的制備方法本申請(qǐng)是中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?1103069.7、申請(qǐng)日為1991年4月10日、發(fā)明創(chuàng)造名稱(chēng)為《麥角靈-8-羧基酰胺的改進(jìn)及其有關(guān)方面》的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即麥角靈的某些立體化學(xué)純的2-羥基環(huán)戊基酰胺是潛在的5HT受體阻止劑，它們?cè)谝种埔?-羥色胺引起的體內(nèi)平均動(dòng)脈壓力方面優(yōu)于這些工藝化合物。在過(guò)去的十年中，人們懷著濃厚的興趣去發(fā)展5-羥色胺(5HT)拮抗物藥劑，包括阻止5HT2受體的化合物。這類(lèi)藥劑可用于治療主要因5-羥色胺過(guò)量而引起的病癥，這些病癥包括高血壓、神經(jīng)性厭食、抑郁、躁狂、類(lèi)癌瘤綜合癥、周期性偏頭痛和血管痙攣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些麥角靈衍生物具有這類(lèi)活性，例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US3580916。最近，發(fā)現(xiàn)某些麥角靈-8-甲酰胺，是潛在的5HT2受體阻止劑。據(jù)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)EP296748報(bào)導(dǎo)，有若干這類(lèi)衍生物具有此類(lèi)生物活性，它們包括實(shí)施例9中的環(huán)戊基酰胺和實(shí)施例14中的2-羥基環(huán)己基酰胺(具有未定義的立體化學(xué))。本發(fā)明涉及具有下列通式的兩種非對(duì)映體及其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，本發(fā)明的化合物命名為麥角靈衍生物，其中特別標(biāo)明了橋頭氫原子的反式-(-)即5R，10R構(gòu)型。這與天然存在的9，10-二氫化麥角生物堿中的構(gòu)型相同，在美國(guó)專(zhuān)利US3580916中，采用了不同的命名系統(tǒng)，該基本環(huán)系統(tǒng)命名為6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚[4，3-f，g]喹啉。舉例來(lái)說(shuō)，用該替換的命名系統(tǒng)，9，10-二氫麥角酸變成6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚[4，3-f，g]喹啉-9β-甲酸。二氫麥角的另一個(gè)等效的名字是(8β)-6-甲基麥角靈-8-甲酸。俗名“麥角靈”將和上面詳細(xì)說(shuō)明的編碼系統(tǒng)一起用于本發(fā)明的化合物。上述通式中不對(duì)稱(chēng)的碳原子5，8，10的構(gòu)型定為5β，8β和10α，即5R，8R，10R，以后用(R，R，R)表示。取代的環(huán)戊基酰胺基團(tuán)含有兩個(gè)附加的非對(duì)稱(chēng)碳原子靶分子的2-羥基環(huán)戊基酰胺組份可以作為兩種外消旋物存在，每種外消旋物包含兩個(gè)對(duì)映體或立體異構(gòu)體。于是，有一對(duì)反式異構(gòu)體和一對(duì)順式異構(gòu)體其中E是通式I中的1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-基部分。在環(huán)戊基環(huán)中反式異構(gòu)體具有(R，R)和(S，S)的絕對(duì)構(gòu)型；順式異構(gòu)體標(biāo)記為(R，S)和(S，R)。本發(fā)明提供的化合物只是那些在與麥角靈酰胺相連接的環(huán)戊基碳原子上具有(S)構(gòu)型的化合物。如果象上面圖示的那樣，環(huán)戊基環(huán)的兩個(gè)手性碳原子是1′和2′，根據(jù)5，8，10，1′，2′慣列，本發(fā)明的兩種化合物的絕對(duì)構(gòu)型則是(R，R，R，S，S)和(R，R，R，S，R)，后者是優(yōu)選的。因?yàn)辂溄庆`的子結(jié)構(gòu)對(duì)所有這些化合物是共同的，故將這類(lèi)麥角靈酰胺簡(jiǎn)單地分別稱(chēng)為(S、S)和(S、R)異構(gòu)體。正如將進(jìn)一步討論的那樣，也制備了(R、R)和(R、S)異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽包括，由無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類(lèi)似物所產(chǎn)生的鹽，以及由有機(jī)酸，例如脂肪族一和二羧酸，苯基取代的鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸，及其類(lèi)似物產(chǎn)生的鹽。于是這種藥物上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸式硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯乙醇酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、馬尿酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及類(lèi)似的鹽。優(yōu)選的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽是那些與無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸形成的鹽。藥物學(xué)上可接受的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可以各種溶劑化物形式存在，例如用溶劑水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、以及類(lèi)似物。也可以制備這類(lèi)溶劑化物的混合物。這類(lèi)溶劑化物的來(lái)源可來(lái)自結(jié)晶的溶劑，制備或結(jié)晶的溶劑中固有的，或者外加入這類(lèi)溶劑。水化物特別有用，特別是那些氫氯酸鹽。本發(fā)明也提供了制備具有通式I的兩種化合物的工藝。本發(fā)明的化合物可以采用本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所公知的各種工藝來(lái)制備，特別地，可采用作為參考文獻(xiàn)引入本文的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)EP296748中所述的方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，可以將合適的二氫麥角酸轉(zhuǎn)化的為堿金屬鹽，然后轉(zhuǎn)化為(C1-C4烷基)甲酸鹽衍生物。最后將該化合物與合適的2-羥基環(huán)戊基胺反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物。該反應(yīng)用下列圖解來(lái)表示這里R是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、或優(yōu)選地為異丁基，X是鹵原子，特別是氯，以及M是堿金屬。該反應(yīng)可通過(guò)，在互溶溶劑中將二氫麥角酸衍生物II以大約相等摩爾量至略過(guò)量的含有一種堿金屬的堿相混合來(lái)進(jìn)行，這些互溶溶劑是四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯，以及類(lèi)似物。常用的堿包括氫化鈉或氫化鉀，碳酸鈉以及特別是碳酸鉀，通常將該混合物加熱形成堿金屬鹽中間體III。然后將該混合物冷卻，并且將等摩爾至稍稍過(guò)量的C1-C4烷基鹵代甲酸酯加入到反應(yīng)混合物中。在經(jīng)過(guò)一段足夠用以形成(C1-C4烷基)甲酸酯中間體IV的時(shí)間之后，通常是大約5-30分鐘，至少向反應(yīng)混合物中加入一當(dāng)量所要求的2-羥基環(huán)戊基胺。通常，當(dāng)反應(yīng)在大約-40℃至50℃下進(jìn)行，優(yōu)選地是在大約-20℃至25℃下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)大約在2至200小時(shí)之后基本完成。通過(guò)簡(jiǎn)單地除去反應(yīng)溶劑，例如通過(guò)在減壓下蒸發(fā)，可分離出反應(yīng)產(chǎn)物。更典型地，可將含有所需的化合物的游離堿的反應(yīng)混合物與水混合，通過(guò)過(guò)濾將其收集起來(lái)或者萃取到與水不混溶的溶劑中，如果需要的話，被分離的產(chǎn)物可用任何一種已知的技術(shù)來(lái)進(jìn)一步提純。本發(fā)明的化合物，也可通過(guò)將1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-酰肼與合適的2-羥基環(huán)戊基胺，在本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所公知的條件下進(jìn)行反應(yīng)而制備獲得。該反應(yīng)可用下列圖解表示根據(jù)該方法，將酰肼原料溶于水溶性酸溶液中，將所得到的混合物冷卻至大約0℃至20℃的溫度范圍內(nèi)，適用于該工藝的典型的酸包括氫鹵酸，例如氫溴酸和氫碘酸，以及特別是氫氯酸。向該混合物加入通常為過(guò)量的亞硝酸鈉或者高碘酸鈉，并且用合適的堿，例如無(wú)機(jī)堿，特別是碳酸氫鈉，使混合物呈堿性。通過(guò)用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，來(lái)分離該反應(yīng)所形成的中間物，并且將等摩爾的，優(yōu)選的是過(guò)量的合適的2-羥基環(huán)戊基胺與含有中間物的溶液混合。當(dāng)反應(yīng)在大約0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)在大約1至24小時(shí)基本上完成，更優(yōu)選的是，當(dāng)反應(yīng)在大約5℃至20℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)在在約4至12小時(shí)內(nèi)基本上完成。然后分離產(chǎn)物，通常是通過(guò)傾析，或者在真空下蒸發(fā)揮性組分。然后，如果需要的話，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步提純所分離的產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物，也可在偶合試劑存在下，通過(guò)將(8β)-1-異丙基-甲基麥角靈-8-甲酸II與合適的2-羥基環(huán)戊基胺直接偶合而制得。該反應(yīng)可用下列圖解表示該反應(yīng)過(guò)程必需使用偶合試劑，例如，任何一種類(lèi)型的在肽合成中常用的偶合試劑。這樣的偶合試劑的例子包括碳化二亞胺，例如，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、或N，N′-二乙基碳化二亞胺；咪唑，例如羰基二咪唑；以及象1-羥基苯并三唑甲磺酸鹽或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。麥角靈-8-甲酸和胺的直接偶合是這樣進(jìn)行的，在等摩爾量至稍過(guò)量的偶合試劑存在下，將大約等摩爾量的胺原料加入到羧酸溶液中。該反應(yīng)通常在一種不參加反應(yīng)的有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行的，并且當(dāng)反應(yīng)在大約0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)通常在24小時(shí)內(nèi)完成。然后一般通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離產(chǎn)物。隨后如果需要的話，可以采用任何一種常規(guī)方法來(lái)進(jìn)一步提純產(chǎn)物，這些常規(guī)方法包括從普通溶劑中結(jié)晶，在諸如氧化硅或氧化鋁的固體載體上色譜以及有關(guān)的提純技術(shù)。上述方案均描述了以非立體定向性方式制備麥角靈酰胺的方法。要完成這些工藝可以采用2-氨基環(huán)戊醇的兩種外消旋物的混合物，一種或另一種外消旋物，或者適當(dāng)?shù)耐中偷?-氨基環(huán)戊醇。在前二種情況下，有必要所得到的從相互的4種或2種異構(gòu)體中，分離出一種或兩種本發(fā)明的化合物。當(dāng)提純可以通過(guò)部分結(jié)晶完成時(shí)，優(yōu)選的是采用高壓液相色譜法來(lái)完成這樣的提純。盡管其它的條件也起作用，我們發(fā)現(xiàn)在氧化硅凝膠上，在二氯甲烷梯度(進(jìn)一步含有1％氫氧化銨)中使用0-10％濃度的甲醇對(duì)分離麥角靈酰胺異構(gòu)體是有效的。如果需要的話，可以進(jìn)行進(jìn)一步提純，例如從甲醇中結(jié)晶。為了制備所需的特定的化合物，而不必分離最后產(chǎn)物，也可以制備同手型的2-氨基環(huán)戊醇，并且將它們用在上述任何一種反應(yīng)方案中。在下面的實(shí)施例2中描述了一種特別有用的方案，可用于制備所需要的兩種異構(gòu)體。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在象水這樣的試劑中，使環(huán)戊烯氧化物與(S)-(-)-α甲基芐胺反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物是(R、R、S)-和(S、S、S)-2-[(1-苯乙基)氨基]環(huán)戊醇，通過(guò)從己烷中結(jié)晶可以分離反應(yīng)產(chǎn)物。然后，在不參加反應(yīng)的溶劑例如乙醇中，在鈀的存在下催化氫化純的(S、S、S)-中間體，以形成純的(S、S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇。這種多功能的中間體可用于上述任何一種方案中，以形成本發(fā)明的(S、S)化合物。另外，可以在象四氫呋喃這樣的溶劑中，在象三乙胺這樣的酸凈化劑的存在下，用乙酰氯將該中間體乙酰化，以得到(S、S)-(+)-N(2-羥基環(huán)戊基)乙酰胺。用亞硫酰氯處理該乙酰胺衍生物生成了閉環(huán)的中間體(S、R)-4，5，6，6a-四氫-2-甲基-3aH-環(huán)-4H-1，3-噁嗪鹽酸化物，當(dāng)在稀鹽酸存在下使之回流，可以將它轉(zhuǎn)化成為(R、S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物。而后，可在上述任何一種方案中使用這種中間體，優(yōu)選的是使用麥角靈酸和羰基二咪唑，以得到本發(fā)明的(S、R)化合物。另一種選擇是，為了制備(S、S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇，可以用氫氨化銨來(lái)處理環(huán)戊烯氧化物，優(yōu)選的是在外加的低級(jí)醇如乙醇的存在下，以形成2-氨基環(huán)戊醇的反式外消旋物。將該外消旋物的R-苯乙醇酸鹽部分結(jié)晶，可以導(dǎo)致2-氨基環(huán)戊醇的(S、S)異構(gòu)體的R-苯乙醇酸鹽的分離，采用常規(guī)手段，可將它轉(zhuǎn)化為游離堿。如上所述，該化合物可用于制備本發(fā)明的(S、S)化合物，或者進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)變，以形成(S、R)異構(gòu)體。上面所述的2-氨基環(huán)戊醇的反式外消旋物也可轉(zhuǎn)化成為順式外消旋物，如通過(guò)用如上所述的乙酰氯處理，環(huán)化成為環(huán)4H-1，3-噁嗪，以及水解作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些外消旋物中的任何一個(gè)還可以采用前面所述的方法與麥角靈羧酸偶合，以制備相應(yīng)的酰胺混合物。然后可以采用例如高壓液相色譜法來(lái)使之分離。典型地，通過(guò)將本發(fā)明的胺與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)，可以形成本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。反應(yīng)物一般在一種互溶溶劑中結(jié)合，例如在溶劑乙二醚、苯、或乙酸乙酯中，并且通常在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中沉淀出鹽，且可通過(guò)過(guò)濾將其分離。下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明的化合物及其合成方法。這些實(shí)施例不打算在任何方面限制本發(fā)明的范圍，并且也不應(yīng)該這樣認(rèn)為。當(dāng)化合物的結(jié)構(gòu)用質(zhì)譜或質(zhì)子核磁共振分析來(lái)確定時(shí)，該化合物分別標(biāo)明“MS”或者“NMR”。實(shí)施例1(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺A.反式-2-氨基環(huán)戊醇的制備在三個(gè)有著螺旋蓋的1加侖容器的每一個(gè)中，放入75g環(huán)戊烯氧化物，250ml乙醇以及1500ml氫氧化銨。反應(yīng)時(shí)加蓋并使之在室溫下保持4天。在真空中除去溶劑，并在減壓下蒸餾所得到的油，結(jié)果收集到總共170.19g標(biāo)題中間體，它是一種無(wú)色油，在8mmHg柱壓力下其沸點(diǎn)為93-95℃，NMR，MS。C5H11NO的分析結(jié)果計(jì)算值C，59.37；H，10.96；N，13.85；實(shí)測(cè)值C，58.69；H，11.26；N，14.18。B.(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的制備在N2氣氛下，向6.24g1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸在120ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入3.2g1，1′-羰基二咪唑。在攪拌將近4小時(shí)之后，加入2.02g反式-2-氨基環(huán)戊醇在40ml二甲基甲酰胺中的溶液，同時(shí)攪拌，在室溫下攪拌通宵之后，將混合物加入水中，將所得到的沉淀萃取到二氯甲烷中三次，用飽和的氯化鈉溶液洗滌混合的有機(jī)萃取物，并用硫酸鈉將其干燥，在真空中將其濃縮，通過(guò)在用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫(100∶10∶1)的氧化硅凝膠上進(jìn)行制備性高壓液相色譜法，以提純所產(chǎn)生的固體，將含有易洗脫的非對(duì)映體的適當(dāng)部分混合，濃縮至干燥，并從甲醇中結(jié)晶，從而得到1.15g所希望的標(biāo)題異構(gòu)體m.p.260-263℃，NMR，MSC24H33N3O2的分析結(jié)果計(jì)算值C，72.88；H，8.41；N，10.62；實(shí)測(cè)值C，72.65；H，8.41；N，10.49。含有較慢洗脫的非對(duì)映體的適當(dāng)部分也被混合，濃縮至干燥，并從乙酸乙酯中結(jié)晶，從而得到680mg相應(yīng)的(R、R)異構(gòu)體，m.p.250-252℃實(shí)施例2(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺A.反式-N-(2-羥基環(huán)戊基)乙酰胺的制備在N2氣氛下，用外部冰浴法，將在900ml的四氫呋喃中含有30-3g的反式-2-氨基環(huán)戊醇的溶液冷卻至大約10℃。加入45ml的三乙胺，繼之滴加入在240ml的四氫呋喃中含有21.3ml的乙酰氯的溶液。在室溫下通宵攪拌所得到的混合物。通過(guò)過(guò)濾除去所得到的沉淀，并在真空中濃縮濾液，得到43.59g的標(biāo)題中間體，它是一種紅色的油。B.順式-4，5，6，6a-四氫-2-甲基-3aH-環(huán)-4H-1，3-噁嗪鹽酸化物的制備在N2氣氛下，用外部乙醇/冰浴法保持溫度在0至-5℃，用滴加的方式，向84ml的亞硫酰(二)氯中加入42.9g來(lái)自上述實(shí)施例2A的乙酰胺中間體在145ml的氯仿中的溶液。在滴加完成之后，使所得到的黑色溶液加熱至室溫，并攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮溶液，并用二乙醚研制四次。將得到的黑色油溶解在120ml的氯仿中，用脫色碳處理、過(guò)濾，并在真空中濃縮，得到60.36g所要的標(biāo)題中間體。C.順式-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物的制備將60.36g來(lái)自前面實(shí)施例2B的粗中間體，與566ml10％的鹽酸一起攪拌，回流加熱1小時(shí)。冷卻之后，過(guò)濾混合物，在真空中濃縮濾液。向殘留物中加入200ml的甲醇，將混合物再次在真空中濃縮。加入50ml的乙醇，并將溶液放置在冰箱中。通過(guò)過(guò)濾收集所得到的沉淀，用冰乙醇洗滌，從乙酸乙酯/甲醇中再結(jié)晶，得到20.18g所要的標(biāo)題中間體，m.p.182-184℃D.(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺接著上述實(shí)施例1B的步驟，在外加的3.9ml的三乙胺的存在下，使8.75g的麥角靈羧酸與3.86g的順式-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物，和4.54g的羰基二咪唑反應(yīng)。隨后，進(jìn)行常規(guī)的操作并用高壓液相色譜提純，分離出1.62g的(S、R)異構(gòu)體，它是無(wú)色的晶體(析自乙醇)，m.p.232-234℃，NMR，MSC24H33N3O2的分析結(jié)果計(jì)算值C，72.88；H，841；N，10.62；實(shí)測(cè)值C，72.61；H，8.45；N，10.37。將后面的各液合并，濃縮，并從異丙醇中結(jié)晶，得到700mg相應(yīng)的(R、S)異構(gòu)體，m.p.236-238℃。實(shí)施例3(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的另一種制備方法A.[S，S，S-(-)]-2-[(1-苯基乙基)氨基]環(huán)戊醇的制備將350ml的環(huán)戊烯氧化物，516ml的S-(-)-α-甲基芐胺和64ml的水的混合物，回流加熱72小時(shí)。冷卻至室溫之后，加入2500ml二乙醚，用硫酸鈉干燥所得的混合物，在真空中濃縮該溶液。加入兩升己烷，并且在混合物中放入小標(biāo)題名稱(chēng)的中間體的晶種，該中間體是先前以易洗脫的非對(duì)映體形式通過(guò)制備性的高壓液相色譜法得到的，在室溫下通宵攪拌之后，通過(guò)過(guò)濾收集所得到的沉淀。從己烷中再進(jìn)行兩次重結(jié)晶，得到155.76g所要求的小標(biāo)題中間體，m.p.78-80℃，NMR，MS。旋光度[a]36525=-91.0°(c=0.01g/ml，甲醇)C13H19NO的分析結(jié)果計(jì)算值C，76.06；H，9,33；N，6.82；實(shí)測(cè)值C，76.14；H，9.44；N，6.79。B.[(S、S)-(+)]-2-氨基環(huán)戊醇的制備在5％碳上鈀的存在下，氫化在乙醇中含有18.5g[S，S，S-(-)]-2-[(1-苯乙基)氨基環(huán)戊醇的溶液。將過(guò)濾所得到的反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮，得到8.5g標(biāo)題中間體，它是一種油，放置時(shí)會(huì)結(jié)晶。用5N鹽酸在乙醇中使部分的這種材料轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。經(jīng)過(guò)從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽，m.p.162-164℃，NMR，MS。C5H11NO·HCl的分析結(jié)果計(jì)算值C，43.64；H，8.79；N，10.18；實(shí)測(cè)值C，43.53；H，8.82；N，10.13。旋光度[a]36525=-91.9°(c=0.01g/ml，水)C.(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的制備按照實(shí)施例1B的步驟，使1.56g的麥角靈酸與來(lái)自上述實(shí)施例3B的3B的505mg氨基醇反應(yīng)，得到1.31g所要的標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例4(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的另一種制備方法A.(S，S)-(+)-N-(2-羥基環(huán)戊基)乙酰胺的制備按照實(shí)施例2A的步驟，將74.7g的(S，S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇與乙酰氯反應(yīng)，得到107.9g的標(biāo)題中間體，它是一種油，冷卻后會(huì)結(jié)晶。NMR。B.(R，S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物的制備按照上述實(shí)施例2B和2C的步驟，將108.1g的(S，S)-(+)-N-(2-羥基-環(huán)戊基)乙酰胺用202ml亞硫酰(二)氯處理，反應(yīng)完成，得到粗的環(huán)4H-1，3-噁嗪鹽酸化物，然后，將其加入1060ml的2.5N的鹽酸溶液中。以常規(guī)方式進(jìn)行操作，并從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到52.93g的所要的小標(biāo)題中間體，m.p.226-228℃NMR。從濾液中進(jìn)行第二次收集，另外得到7.53g的物質(zhì)。將兩次收集的產(chǎn)物合在一起(60.44g)，并溶解在50ml的溫水中。用36ml50％的氫氧化鈉溶液堿化該溶液，并用1500ml的二乙醚進(jìn)行稀釋。用三磅的硫酸鈉干燥該有機(jī)溶液，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得到37.71g的所要的標(biāo)題中間體游離堿，它是一種無(wú)色的油。C.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的制備。按照實(shí)施例1B的步驟，對(duì)在1600ml的二甲基甲酰胺中含有134.3g的麥角靈羧酸的懸浮液，用69.7g的1，1′-羰基二咪唑和43.26g的(R，S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇(在430ml的二甲基酰胺中)，進(jìn)行處理。用常規(guī)方式進(jìn)行操作，得到114.78g的所要標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例5(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺的一氫氯化物一水合物。將來(lái)自上述實(shí)施例4C的30g游離堿產(chǎn)物在600ml的乙醇中攪拌。向該懸浮液中加入15.2ml5N的鹽酸溶液。簡(jiǎn)單地?cái)嚢韬图訙厥怪纬删鶆虻娜芤?。將該溶液在真空中濃縮，從250ml乙醇和25ml水中結(jié)晶得到固體物，最后得到24.98g的所要的標(biāo)題產(chǎn)物，它是無(wú)色的晶體，m.p.248-250℃。NMR，MS。C24H33N3O2·HCl·H2O的分析結(jié)果計(jì)算值C，64.06；H，8.06；N，9.34；實(shí)測(cè)值C，64.36；H，7.84；N，9.57。實(shí)施例6-10用適當(dāng)?shù)乃岵捎门c上述實(shí)施例5相同的方法制備下列鹽。再結(jié)晶溶劑寫(xiě)在括號(hào)中。6.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(乙醇/二乙醚)，m.p.158-160℃(分解)C28H37N3O6的分析結(jié)果計(jì)算值C，65.73；H，7.29；N，9.21；實(shí)測(cè)值C，65.93；H，7.35；N，8.08。7.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺L-(+)-酒石酸鹽(乙醇)，m.p.210-212℃(分解)C28H39N3O8的分析結(jié)果計(jì)算值C，61.64；H，7.20；N，7.70；實(shí)測(cè)值C，61.43；H，7.00；N，7.65。8.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺D-(-)-苯乙醇酸鹽(乙醇/水)，m.p.98-105℃(分解)。9.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺甲磺酸鹽(乙醇/二乙醚)，m.p.-200℃(分解)。10.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽(甲醇)，m.p.222℃(分解)。本發(fā)明還提供一種阻止5HT受體的方法，該方法包括向具有過(guò)量5-羥色胺的哺乳動(dòng)物，中樞地或外周地施用5HT阻止劑量的本發(fā)明的化合物，該方法對(duì)于治療主要因循環(huán)性5-羥色胺或局部釋放的5-羥色胺過(guò)量而引起的病癥特別有用，這些病癥包括高血壓、血栓形成、血管堵塞疾病、周期性偏頭痛、血管痙攣(冠狀的和大腦的)局部貧血、抑郁、焦慮不安、失眠、食欲不振、精神分裂、動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥以及膀胱功能損壞。本發(fā)明有化合物對(duì)其它受體，例如α1、α2、β組胺，氨基酰膽堿及其類(lèi)似的受體顯示出較低的親和性，故在其功能方面具有較高的選擇性。為了實(shí)施本發(fā)明的方法，可以通過(guò)口服或不經(jīng)腸道地向具有局部釋放性或循環(huán)性5-羥色胺過(guò)量癥的哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明的化合物，在該哺乳動(dòng)物體內(nèi)，人們希望阻止5HT受體，以減輕因5-羥色胺過(guò)量而引起的癥狀，例如，但不僅限于，血管堵塞疾病、精神分裂、抑郁癥、血栓形成、門(mén)靜脈高血壓和周期性偏頭痛。對(duì)于不經(jīng)腸道的服藥方式來(lái)說(shuō)，將該藥物的水溶性鹽溶解在等滲壓的鹽溶液中。并經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)。對(duì)于口服，可以將該藥物的藥物學(xué)上可接受的鹽與標(biāo)準(zhǔn)的藥物賦形劑例如，淀粉混合，做成膠囊或藥片，每粒含有大約0.1至100mg的活性藥物。大約0.01-1000mg/kg的藥量對(duì)于阻止5HT受體是有效的。因此，口服藥將是每天服用2-4次，日服藥量范圍大約是0.003至10.0mg/kg。為了證實(shí)本發(fā)明的化合物可以阻止5HT2受體，用引入了5-羥色胺(5HT)的剌毀腦脊髓的大鼠來(lái)評(píng)價(jià)該化合物。在對(duì)比動(dòng)物中，與服用5HT之前的同一種動(dòng)物相比，在口服蒸餾水后60分鐘，服用(靜脈注射i.v)大約0.02mg/kg5HT的對(duì)比動(dòng)物體內(nèi)觀察到其平均動(dòng)脈壓力(MAP)有所增加。在服用5HT之前60分鐘，飼法服用的水中的本發(fā)明的化合物，可以減輕因5HT而引起的升壓反應(yīng)。在服用載體或試驗(yàn)化合物之后45分鐘，動(dòng)物腦脊髓被剌毀，在此之后15分鐘再服用5HT，這種方法類(lèi)似于Cohen等人的報(bào)導(dǎo)，J.CardiovascularPharmacology，11(51)，525(1988)，其中不同的是在每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件下用3-7個(gè)血壓正常的大鼠組代替患有自發(fā)性高血壓的大鼠。除了評(píng)價(jià)本發(fā)明的實(shí)施例2的化合物之外，還對(duì)EP296748中實(shí)施例9和14中的化合物進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中采用制備方法如該參考文獻(xiàn)所述的同樣的樣品；實(shí)施例14，2-羥基環(huán)己基酰胺是各種立體異構(gòu)體的混合物。所有的化合物以游離堿形式服用。在口服化合物或單純載體(對(duì)照)劑量之后，計(jì)算在1小時(shí)內(nèi)使平均動(dòng)脈壓力提高30mmHg柱所需的5-羥色胺的靜脈注射劑量，其結(jié)果在表1中示出。表1在剌毀腦脊髓的大鼠中阻止因5HT而引起的升壓反應(yīng)</tables>*使括號(hào)中所示數(shù)目的大鼠的平均動(dòng)脈壓力增加30mmHg柱的5-羥色胺的劑量(mg/Kg，i.v.)，5-羥色胺的ED30是從log劑量對(duì)因5-羥色胺而引起的平均動(dòng)脈壓力變化(mmHg柱)的線性回歸分析確定的，其中采用那些相應(yīng)于平均劑量反應(yīng)曲線的線性部份的點(diǎn)。在口服試驗(yàn)化合物或載體一小時(shí)后，測(cè)定對(duì)5-羥色胺的反應(yīng)。+在這些比較中，采用了五個(gè)單獨(dú)的用載體治療大鼠組。這就可以表明對(duì)5-羥色胺的對(duì)照反應(yīng)的可變性。**引自EPO專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)296，748。優(yōu)選地，在服用之前配制本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明的另一方面是一種藥物制劑，它包括本發(fā)明的一種化合物，和一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。本藥物制劑可以采用公知方法，使用公知的和市售可買(mǎi)到的成份來(lái)制備。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，活性成分通常與載體混合，或用載體稀釋?zhuān)虬庠谳d體中，其形式可以是膠囊、香袋、紙或者其它容器。當(dāng)用載體作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，這些材料作為活性成分的載體、賦形劑或媒介。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉末、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、藥膏、其中例如含有10％(重量)以下的活性化合物，軟的或硬的明膠膠囊、栓劑、無(wú)菌注射液和無(wú)菌封裝粉末。合適的載體，賦形劑，和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、金合歡樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽。黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿甲基纖維素、羥基苯甲酸丙酯或甲酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。配方中另外還包括潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或增香劑。本發(fā)明的組合物可以采用本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的工藝進(jìn)行配制，從而在病人服用之后，活性成份可快速，持續(xù)或延遲地釋放。本組合物優(yōu)選地以單位劑量式配制，每個(gè)劑量含有大約5至500mg，更通常的是大約25至300mg的活性成份。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”指的是物理上的不連續(xù)單位，該單位對(duì)人體和其它哺乳動(dòng)物是合適的單元?jiǎng)┝?，每個(gè)單位含有預(yù)先確定的活性物質(zhì)的量，該數(shù)量可根據(jù)所要求的治療效果而計(jì)算出來(lái)，它還含有適當(dāng)?shù)乃幬镙d體。下述的配方實(shí)施例僅僅用于闡明，而不是打算在任何一個(gè)方面限制本發(fā)明的范圍。制劑1采用下列成份制備硬明膠膠囊數(shù)量(mg/交囊)(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸化物一水合物250干燥的淀粉200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg混合上述成份，并以460mg的數(shù)量裝入硬明膠交囊制劑2采用下列成份制備劑數(shù)量(mg/片)(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來(lái)酸鹽250纖維素，微晶400煙薰的二氧化硅10硬脂酸5總計(jì)665mg混合這些組份并壓成藥片，每片重665mg制劑3制備含有下列組份的氣溶膠溶液液數(shù)量％(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)--1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺酒石酸鹽0.25乙醇29.75推進(jìn)劑22(氯代二氟甲烷)70.00總計(jì)100.00將活性化合物與乙醇混合，并將該混合物加入到部分推進(jìn)劑22中，冷卻到-30℃，并送至填充裝置，然后將所需要的量裝入不銹鋼容器中，并用其余的推進(jìn)劑來(lái)稀釋?zhuān)缓髮㈤y門(mén)安裝到容器上。制劑4每片含60mg活性成份的片劑的制備過(guò)程如下(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺扁桃酸鹽250mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(以10％的水溶液形式)4mg羧基甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1mg總計(jì)150mg將活性成份，淀粉和纖維素通過(guò)No.45目美國(guó)篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得到的通過(guò)No.14目美國(guó)篩的粉末混合。將由此形成的顆粒在50℃干燥，并通過(guò)No.18目美國(guó)篩，然后加入到上述顆粒中，混合之后，在壓片機(jī)上壓制成藥片，每片重150mg。制劑5每粒含80mg藥劑的膠囊的制備過(guò)程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計(jì)200mg將活性成份，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合在一起，并通過(guò)No.45目美國(guó)篩，然后以200mg的數(shù)量填入硬明膠膠囊。制劑6每粒含225mg活性成份的栓劑的制備過(guò)程如下(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺225mg飽和脂肪酸甘油酯2000mg總計(jì)2225mg將活性成分通過(guò)No.60目美國(guó)篩，并將其懸浮在預(yù)先用所必需的最少熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)定容量為2g的栓劑模型中，并使之冷卻。制劑7每5ml劑量中含50mg藥劑的懸浮液制備過(guò)程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺萘磺酸鹽50mg羧基甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml增香劑適量色素適量純水至總計(jì)5ml將藥劑通過(guò)No.45目美國(guó)篩，然后與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成軟膏，用一些水稀釋苯甲酸溶液、增香劑和色劑，加入并同時(shí)攪拌，然后加入足量的水，使之達(dá)到所需要的體積。制劑8一種靜脈內(nèi)注射用配方的制備過(guò)程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸化物100mg等滲鹽水1000ml權(quán)利要求1.一種制備以(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺、(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺、或其溶劑化物和或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性成分的藥物制劑的方法，該方法包括將作為活性成分的(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其溶劑化物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽與一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相混合。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作活性成分的化合物是(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其溶劑化物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作活性成分的化合物是(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其溶劑化物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。全文摘要本發(fā)明提供了制備以N－(2－羥基環(huán)戊基)－1－異丙基－6－甲基麥角靈－8－羧基酰胺作為活性成分的藥物制劑的方法,該藥物制劑在具有過(guò)量5－羥色胺的哺乳動(dòng)物中可以中樞地或周邊地用于阻止5HT文檔編號(hào)C07D457/06GK1186663SQ97119578公開(kāi)日1998年7月8日申請(qǐng)日期1997年9月30日優(yōu)先權(quán)日1997年9月30日發(fā)明者馬林·L·科恩,戴維·W·羅伯特遜申請(qǐng)人:伊萊利利公司