專利名稱：制備卡麥角林晶型i的方法
本申請(qǐng)要求2002年3月15日提交的美國申請(qǐng)No.60/364,567和2002年9月12日提交的美國申請(qǐng)No.60/410,253的優(yōu)先權(quán)，每一這些申請(qǐng)的全部內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
卡麥角林是一種作用于D2多巴胺受體的麥角林衍生物，賦有不同的有用的藥物活性，用于治療高催乳激素血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)和其他相關(guān)疾病?？溄橇值耐ㄓ妹Q為1-((6-烯丙基麥角林-8β-基)羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲，在US 4,526,892中有所描述并被要求保護(hù)。卡麥角林分子的合成在Eur.J.Med.Chem.，24，421(1989)和GB-2,103,603-B中也有報(bào)道。
卡麥角林I型、象卡麥角林，對(duì)催乳激素顯示顯著的抑制效果，其所具有的治療性質(zhì)使其有可能治療具有與異常催乳激素水平有關(guān)的病理?xiàng)l件的患者，從而可用在人類和/或獸醫(yī)中?？溄橇忠彩怯谢钚缘?，單獨(dú)或組合用于治療可逆性阻塞性氣道疾病，控制眼內(nèi)壓，治療青光眼。它也在獸醫(yī)領(lǐng)域中被用作抗催乳激素劑，用于脊椎動(dòng)物的絕育?？溄橇值娜舾蓱?yīng)用例如描述在WO 99/48484、WO 99/36095、US 5,705,510、WO 95/05176、EP 040,325中。
卡麥角林I型特別可用于治療帕金森氏病(PD)、多動(dòng)腿綜合征(RLS)、用于治療象進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)和多系統(tǒng)萎縮(MSA)的疾病。
結(jié)晶性卡麥角林I型是卡麥角林的無水非溶劑化形式，最初是從二乙醚中結(jié)晶制備的，如J Farmaco，50(3)，175-178(1995)所述。
WO 01/70740描述了另一種通過甲苯溶劑化物V型制備卡麥角林晶型I的方法。
為了降低批量成本，迫切需要提高卡麥角林晶型I的工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)量，避免冗長的過程。因此，本發(fā)明的目的是提供高純的卡麥角林I型，所用有機(jī)溶劑系統(tǒng)是迄今從未被使用過的。有效制備高純卡麥角林晶型I可以在工業(yè)成本和環(huán)境考慮上提供益處。
本發(fā)明涉及制備卡麥角林晶型I的新方法。
本發(fā)明方法包含新的卡麥角林甲苯溶劑化物的制備及其向卡麥角林晶型I的排他性轉(zhuǎn)化。新的卡麥角林甲苯溶劑化物是由下文所充分鑒別的晶型，不過為方便起見稱之為“X型”。
另一方面，本發(fā)明提供溶劑化的卡麥角林晶型X，它在被去溶劑化時(shí)，能夠快速和排他性地得到卡麥角林晶型I。
在第四方面，本發(fā)明提供制備溶劑化卡麥角林晶型X的方法和從溶劑化卡麥角林晶型X制備卡麥角林晶型I的方法。


圖1是X-射線粉末衍射(XRD)圖案，顯示按照實(shí)施例1制備的結(jié)晶性卡麥角林溶劑化X型的峰特征。
圖2是X-射線粉末衍射(XRD)圖案，顯示根據(jù)實(shí)施例2的結(jié)晶性卡麥角林I型的峰特征。
圖3是X-射線粉末衍射(XRD)圖案，顯示按照WO 01/70740所述工藝制備的原始甲苯溶劑化物的峰特征，稱之為V型。
圖4是X型的示差掃描量熱法(DSC)圖形，顯示與卡麥角林與甲苯共熔有關(guān)的熱學(xué)事件。
圖5是V型的示差掃描量熱法(DSC)圖形，顯示與卡麥角林與甲苯共熔有關(guān)的熱學(xué)事件。
圖6是X型在43℃高真空(94.8kPa)下去溶劑化相變的時(shí)間解析的粉末X-射線數(shù)據(jù)。
按照本發(fā)明，能夠容易地這樣制備I型從粗原料開始，從甲苯/庚烷或甲苯/己烷混合物中結(jié)晶，通過新的卡麥角林溶劑化物X型。這種制備I型的方法優(yōu)于舊方法，因?yàn)榭溄橇秩軇┗颴型迅速和排他性地轉(zhuǎn)化為I型。還提供了新的卡麥角林溶劑化物X型、新穎的凝膠介導(dǎo)的其制備方法及其向結(jié)晶性卡麥角林I型轉(zhuǎn)化的方法。
特征鑒別利用X-射線粉末衍射(XRD)鑒別新的卡麥角林溶劑化物X型，并與I型和V型比較。通過在高溫高真空下歷經(jīng)一段時(shí)間、在X-射線衍射計(jì)上的專用單元中研究溶劑化物，研究X型向I型的去溶劑化和相變。也獲得V型和X型的示差掃描量熱法(DSC)圖形，以顯示這些溶劑化物的特性。
X-射線衍射分析粉末X-射線衍射是利用Siemens D5000粉末衍射計(jì)或者Inel多用途衍射計(jì)進(jìn)行的。就Siemens D5000粉末衍射計(jì)而言，從2至50測量2θ的原始數(shù)據(jù)，步長0.020，步距2秒。就Inel多用途衍射計(jì)而言，將樣本置于鋁樣本容器中，同時(shí)收集全部20個(gè)數(shù)值的原始數(shù)據(jù)達(dá)一千秒。所得數(shù)據(jù)如下表I至III所示。
在Inel多用途衍射計(jì)上，利用能夠被加熱和被真空泵排空的專用單元研究X型向I型的去溶劑化和相變行為。X型向I型的去溶劑化和相變行為是在43℃和94.8kPa真空下研究的。甲苯的高蒸氣壓使高真空成為有效除去溶劑的必需。就X型向I型的去溶劑化和相變而言，安排Inel多用途衍射計(jì)每半小時(shí)收集十分鐘的X-射線衍射數(shù)據(jù)，總的實(shí)驗(yàn)時(shí)間為兩小時(shí)又四十分鐘(包括數(shù)據(jù)收集)。
溶劑化物X型的X-射線粉末衍射圖案(圖1)顯示具有有用特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，如下表I所述。
表IX型的X-射線衍射數(shù)據(jù)
卡麥角林I型的X-射線粉末衍射圖案(圖2)顯示具有特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，如下表II所述。
表III型的X-射線衍射數(shù)據(jù)
如WO 01/70740所述已知的卡麥角林甲苯溶劑化物V型的X-射線粉末衍射圖案(圖3)具有特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，如下表III所述。
表IIIV型的X-射線衍射數(shù)據(jù)
這些數(shù)據(jù)清楚地表明，卡麥角林X型是新的結(jié)晶性多晶型溶劑化物，XRD容易區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)所述已知的溶劑化物V。X型向I型在上述條件下的去溶劑化和相變行為(圖6)顯示大多數(shù)X型(主峰的2θ為7.988度)在三十分鐘內(nèi)都已轉(zhuǎn)化為I型(主峰的2θ為9.870和18.707度)。在一小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化完全，表現(xiàn)在7.988度2θ峰完全消失。
圖6清楚地顯示X型向I型的去溶劑化和相變的良好動(dòng)力學(xué)。該數(shù)據(jù)也證明通過X型制備I型的時(shí)間之短是非常顯著的。
示差掃描量熱法分析(DSC)示差掃描量熱法圖形是從Mettler-Toledo 822e示差掃描量熱計(jì)獲得的。在25與150℃之間，按照10℃/min加熱梯度收集數(shù)據(jù)。使用40μL密封鋁盤，蓋子上有一針孔。
X型的示差掃描量熱法圖形(圖4)顯示主要的吸熱事件集中在53℃左右，繼之以微小的和廣泛的吸熱事件，集中在74℃左右。前者相當(dāng)于X型與甲苯的共熔，而后者可能與通過汽化逐漸丟失甲苯有關(guān)。出于本發(fā)明的目的，共熔被定義為含有溶劑的固體轉(zhuǎn)化為均勻的液體溶液，沒有任何顯著的與固體締合的溶劑的丟失。
V型的示差掃描量熱法圖形(圖5)顯示單一的吸熱事件集中在66℃左右。該熱學(xué)事件相當(dāng)于V型在甲苯中的共熔。
對(duì)比圖4和圖5也顯示了X型和V型的特性。
用于生產(chǎn)結(jié)晶性卡麥角林I型的本發(fā)明方法是以從甲苯/庚烷中結(jié)晶為特征的。也可以使用己烷代替庚烷。不過由于它的毒理學(xué)性質(zhì)，庚烷是優(yōu)選的，更適合于藥物應(yīng)用。
該方法包含在室溫下將卡麥角林溶于適量甲苯，優(yōu)選為2.5至4.0g甲苯每克卡麥角林，更優(yōu)選為約3.5g甲苯每克卡麥角林。
用作原料的卡麥角林可以是通過Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)所述合成所得到的油，或者可以是卡麥角林的任意晶型或其混合物，包括I型晶體，從上述參考文獻(xiàn)所述工藝獲得。
將所得溶液冷卻至-10℃以下，攪拌過夜，優(yōu)選最少18小時(shí)。
在過夜期間，卡麥角林在甲苯中的溶液變?yōu)槟z，出于本發(fā)明的目的它被定義為濃的雙折射固體的非牛頓懸液，與在該懸液中的飽和溶液處于平衡中。然后向該凝膠加入冷的庚烷或己烷，優(yōu)選10至20g左右每克凝膠相中的卡麥角林。冷庚烷或己烷的加入被稱為凝膠相的“猝滅”。它表示庚烷或己烷對(duì)卡麥角林甲苯溶液有非常強(qiáng)的抗溶劑性質(zhì)。這些性質(zhì)在本質(zhì)上有助于凍結(jié)固體懸液，象上述凝膠，通過消除隨后固相向可能比X型更穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)力，形成既定的固體狀態(tài)。
一旦加入庚烷或己烷，凝膠變?yōu)榭蓱腋〉臐{液，在亞環(huán)境溫度下攪拌之。在這些條件下，得到甲苯溶劑化物X型，可以借助普通工藝回收之，例如在減壓下過濾或者離心過濾，繼之以用純庚烷或己烷洗滌固體，以除去殘余母液和游離甲苯。所得X型晶體在從它們的母液中除去后是非常不穩(wěn)定的，在環(huán)境條件下貯存24小時(shí)內(nèi)基本上轉(zhuǎn)化為I型，無需加熱。
不過，以這種特定方式得到的I型晶體可能含有藥物應(yīng)用所不可接受水平的殘余甲苯，因此優(yōu)選地在真空烘箱中加熱固體，以降低甲苯含量至可接受的范圍。這種干燥過程可以借助任意適合的手段來完成，例如但不限于加熱固體、減少固體周圍的環(huán)境壓力或其組合。干燥壓力和干燥的時(shí)間并不關(guān)鍵。干燥壓力優(yōu)選地是約101kPa或以下。不過，隨著干燥壓力減小，能夠進(jìn)行干燥的溫度和/或干燥的時(shí)間同樣減小。
特別是就用高熔點(diǎn)溶劑、象甲苯濕潤的固體而言，在真空下干燥將允許采用較低的干燥溫度。壓力與溫度的最佳組合通常是根據(jù)甲苯的蒸汽壓-溫度圖和與干燥器設(shè)計(jì)有關(guān)的操作因素加以確定的。干燥的時(shí)間僅需足以允許甲苯水平減小至藥學(xué)上可接受的水平即可。在加熱固體除去溶劑時(shí)，例如在烘箱中，選擇優(yōu)選不超過約150℃的溫度。
作為替代選擇，I型卡麥角林可以通過聯(lián)合的去溶劑化和干燥步驟直接從過濾之后立即得到的溶劑化晶型X制備。由于X型向I型的去溶劑化和相變的動(dòng)力學(xué)非常之快，可以進(jìn)行這種聯(lián)合操作，無需對(duì)前段所述干燥過程流程進(jìn)行任何修飾。
按照本發(fā)明方法制備的卡麥角林I型晶體優(yōu)選地多晶型純度＞95％，更優(yōu)選＞98％，收率超過90％w/w，相比之下WO 01/70740所述途徑為約60％。甲苯溶劑化物X型也是本發(fā)明的客體。X型的X-射線粉末衍射圖案(圖1)顯示了結(jié)晶結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)表明卡麥角林溶劑化物X型是容易由XRD和DSC加以區(qū)別的。本發(fā)明的溶劑化物X是真正的溶劑化物，具有約0.5摩爾甲苯每摩爾卡麥角林的固定組成。參見各自的XRD和DSC光譜，能夠容易地認(rèn)識(shí)到與WO 01/70740所述已知半溶劑化物形式的顯著性差異。
下列實(shí)施例含有本文所述卡麥角林固態(tài)形式制備方法的詳細(xì)說明。這些詳細(xì)說明落入本發(fā)明的范圍，闡述發(fā)明而決不限制其范圍。所有百分比均按重量計(jì)，另有指定除外。
實(shí)施例1卡麥角林溶劑化晶型X的制備在裝有架空攪拌系統(tǒng)的125mL夾套式反應(yīng)器中，將3g卡麥角林溶于10.5g甲苯。按照每分鐘142轉(zhuǎn)攪拌，一旦形成澄清溶液，將反應(yīng)器冷卻至設(shè)定值-18℃，目的是使反應(yīng)器內(nèi)的溫度達(dá)到-15℃。將溶液攪拌過夜(最少18小時(shí))。在此期間變?yōu)闈獾哪z。在另一反應(yīng)器中，將45g庚烷冷卻至-15℃，然后歷經(jīng)15分鐘轉(zhuǎn)移至含有凝膠的反應(yīng)器。將所得漿液在-15℃攪拌三個(gè)半小時(shí)，然后排放至過濾燒瓶，在減壓下操作。將濾餅用6mL庚烷洗滌，以除去母液和從固體上洗去過量甲苯。這些固體留在濾器中達(dá)30分鐘。
XRD鑒別它們是X型，數(shù)據(jù)如圖1和表I所示。在最初的純“無甲苯”卡麥角林含量的基礎(chǔ)上，收率為約102％(w/w)。
實(shí)施例2卡麥角林晶型I的制備將實(shí)施例1所得晶體溶劑化物X型在環(huán)境溫度置于94.8kPa真空的真空烘箱中達(dá)2小時(shí)。然后增加溫度至43℃，將固體進(jìn)一步干燥24小時(shí)。在60℃下干燥另外24小時(shí)。在每一干燥階段之后采集固體樣本，XRD和溶劑含量分析表明固體在第一干燥階段(環(huán)境溫度，高真空)之后即已轉(zhuǎn)化為I型，不過甲苯含量不在產(chǎn)品規(guī)格內(nèi)。固體在第二干燥階段(43℃高真空下24小時(shí))之后滿足全部產(chǎn)品規(guī)格。干燥后，用XRD鑒別所得晶型I，數(shù)據(jù)如圖2所示。在純卡麥角林最初含量的基礎(chǔ)上，總收率為約93％。所測定的多晶型純度為＞98％。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)卡麥角林晶型I的方法，該方法包含卡麥角林甲苯溶劑化物X型的制備和其向卡麥角林晶型I的轉(zhuǎn)化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該甲苯溶劑化物X型的制備包含將卡麥角林溶于適量甲苯，冷卻和攪拌所得溶液，將所得凝膠用冷庚烷或己烷猝滅，收集所得卡麥角林溶劑化物X型，具有圖1的XRD粉末圖案，再通過貯存在室溫下和/或干燥將溶劑化物X型轉(zhuǎn)化為卡麥角林I型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中適量甲苯是2.5至4.0g甲苯每克卡麥角林。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中適量甲苯是約3.5g甲苯每克卡麥角林。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用作原料的卡麥角林是油、晶型或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中將卡麥角林在甲苯中的溶液冷卻至-10℃以下的溫度，攪拌過夜。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6的方法，其中將所得凝膠用冷庚烷猝滅。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中向凝膠加入冷庚烷，加入量為10至20g庚烷每克卡麥角林。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中最終的干燥是這樣進(jìn)行的，加熱溶劑化物X型的固體，減小固體周圍的環(huán)境壓力，或者它們的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于聯(lián)合去溶劑化和干燥步驟。
11.卡麥角林的溶劑化物X型，具有圖1的XRD粉末圖案。
12.卡麥角林的溶劑化物X型，在粉末X-射線衍射中具有如下表I所示的特征峰
13.生產(chǎn)如權(quán)利要求11或12所定義的卡麥角林溶劑化物X型的方法，該方法包含將卡麥角林溶于適量甲苯，冷卻所得溶液，攪拌之，將所得凝膠用冷庚烷或己烷猝滅，再收集所得卡麥角林溶劑化物X型。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中將所得凝膠用冷庚烷猝滅。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中為猝滅凝膠所加入的冷庚烷量為10至20g每克卡麥角林。
全文摘要
提供了生產(chǎn)卡麥角林晶型I的方法，該方法包含開始于粗卡麥角林從甲苯/庚烷或甲苯/己烷混合物中結(jié)晶出所需形式，繼之以從所得甲苯溶劑化形式X中回收和除去溶劑。還提供了卡麥角林的新的溶劑化物X型、有用的中間體及其制備。
文檔編號(hào)C07D261/08GK1642953SQ03806130
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者A·Y·施誒克 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司